Введение к работе
Актуальность темы исследования
Листовидные опухоли встречаются в онкологической практике сравнительно редко и не превышают 2% от всех новообразований молочных желез (Григорук О.Г., с соавт., 2005).
Редкостью данных новообразований, своеобразием клинического течения и полиморфизмом морфологического строения объясняются ограниченная осведомленность о них врачей и разнородность их взглядов, как на природу указанных процессов, так и на принципы лечебных подходов.
Способность к рецидивированию, малигнизации с развитием саркомы молочной железы и отдаленному метастазированию являются основными особенностями листовидных опухолей, в связи с чем остается много вопросов, касающихся этиологии и патогенеза данной нозологической группы.
Молекулярный патогенез онкологических заболеваний, включает каскад генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии, лежащих в основе злокачественной трансформации. Ген TP53 (17р13.1 OMIM 19170) является одним из ключевых генов-супрессоров опухолевого роста, функция которого направлена на ограничение вероятности возникновения генетически нестабильных клеток, путем регуляции большого спектра клеточных процессов, включая клеточную дифференцировку, пролиферацию и апоптоз (Чумаков П.М., 2007; Vousden K.H. et. al., 2007; Копнин Б.П. 2008).
Активность белка TP53 и функциональные нарушения гена ТР53 в значительной степени модифицированы как соматическими мутациями, так и генетическим полиморфизмом, наиболее значимым и информативным из которого являются точечная замена гуанина на цитозин в 72-м кодоне 4-го экзона (Ex4+119G>C, Arg72Pro, rs1042522) (Whibley et al. 2009; Denisov E. et al., 2011) а так же локус с вариабельным числом тандемных повторов (variable number of tandem repeats – VNTR) в 1-м интроне гена ТР53 – VNTR1. Определение потери гетерозиготности (Loss of heterozigosity - LOH) высоко информативных внутригенных локусов является определяющей информацией в отношении изучения клинико-генетических корреляций при доброкачественных и злокачественных новообразованиях (Ridenpa M. et al., 1995; Friedrich M. et al., 2000; Labe R. et al. 2007)
Все вышесказанное указывает на актуальность исследований, учитывающих генотипические варианты в гене TP53, которые могут определять потенциальные механизмы его участия в развитии и прогрессии листовидных опухолей.
Полученные данные послужат основой для определения дополнительных критериев прогноза клинического течения заболевания.
Цель исследования
Оптимизация и улучшение диагностики и результатов лечения листовидных опухолей с учетом структурно-функциональных перестроек гена TP53.
Задачи исследования
1 Определить частоту соматических мутаций и потерю гетерозиготности гена TP53 в различных компонентах листовидных опухолей.
2. Сопоставить клинические и генетические картины листовидных опухолей.
3. Провести анализ клинического течения в зависимости от генотипических характеристик.
4. На основании клинико-генетического анализа изучить прогностическую значимость структурно-функциональных перестроек гена TP53 в листовидных опухолях.
5. На основании клинико-генетического анализа оценить выбор адекватного хирургического лечения листовидных опухолей.
Научная новизна
Впервые на уникальном материале, собранном в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1994 по 2009г. установлена взаимосвязь между изменениями на генетическом уровне с клиническим течением листовидных опухолей, что открывает совершенно новые возможности в диагностике и прогнозе данного заболевания.
Впервые на значительном клиническом материале листовидных опухолей выполнен молекулярно-генетический анализ по генотипированию соматических мутаций и анализ потери гетерозиготности высокоинформативных внутригенных локусов гена TP53.
На основании проведенного исследования показано, что потеря гетерозиготности гена TP53 в локусах VNTR1 и R72P характерна для злокачественных листовидных опухолях и не выявлена в доброкачественном и пограничном вариантах листовидных опухолей.
Впервые в российской популяции определена частота соматических мутаций гена TP53 и потери гетерозиготности в специфических внутригенных локусах гена ТР53 - VNTR1 и R72P при листовидных опухолях.
Определена прогностическая роль соматических мутаций и потери гетерозиготности участков VNTR1 и R72P гена TP53 в развитии рецидива, малигнизации рецидива и отдаленного метастазирования листовидных опухолей. На основании результатов исследования определены рациональные объемы хирургического лечения.
Практическая значимость
Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов – маммологов при обследовании женщин с подозрением на листовидную опухоль.
Молекулярно–генетическая диагностика с целью определения соматических мутаций и потери гетерозиготности специфических внутригенных локусов гена ТР53 может являться дополнительным диагностическим методом с целью прогнозирования течения данного заболевания.
Полученные результаты планируется использовать в практической деятельности врачей - маммологов, онкологов, генетиков, а так же для разработки методических рекомендаций.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 17 января 2012 года на совместной научной конференции с участием хирургических отделений: диагностики опухолей, опухолей молочных желез, опухолей женской репродуктивной системы, реконструктивной и сосудистой хирургии, радиохирургии, патологоанатомического отделения, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” РАМН, кафедр онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Московского государственного медико-стоматологического университета, Российской медицинской академии последипломного образования.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах рекомендованных ВАК РФ, 2 тезиса и 2 статьи в журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 107 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 30 источников отечественной и 120 источников зарубежной литературы. Иллюстрирована 39 таблицами и 26 рисунками.
Похожие диссертации на Клинико-генетические особенности листовидных опухолей молочных желез
