Введение к работе
Актуальность вопроса: Метастазирование злокачественных опухолей является основной причиной смерти онкологических больных и одной из важных проблем клинической онкологии. Наиболее часто отдалённые метастазы злокачественных опухолей локализуются в легких – от 6 до 30%. Для некоторых локализаций (саркомы мягких тканей, рак почки, хорионэпителиома матки) легкие являются наиболее частой мишенью и в 60-70% случаев остаются единственным местом отдаленных метастазов (Чиссов В.И. и соавт., 2009). Лёгкие играют роль первичного фильтра для тех органов и тканей, из которых венозная кровь поступает непосредственно в систему верхней и нижней полой вены (Матвеев В.Б. и соавт., 2003).
Метастатическое поражение легочной ткани происходит в результате распространения болезни из места её локального проявления путём гематогенного (саркомы, меланома, опухоли области головы и шеи, рак надпочечников, почек, матки, яичек, яичников), лимфогенного (опухоли легких, молочной железы, желудка, прямой кишки, поджелудочной железы) и бронхогенного метастазирования.
Злокачественные опухоли различных органов метастазируют в легкие с неодинаковой частотой. Выявляются метастатические опухоли легких либо в процессе обследования по поводу предполагаемого опухолевого заболевания, либо на разных этапах лечения злокачественного новообразования (Чиссов В.И. и соавт., 2009). Раннее выявление и прогнозирование метастатических опухолей возможно лишь при глубоком знании патогенеза развития опухолевого заболевания.
Основные функции организма регулируются гипоталамо-гипофизарно-органными осями. Злокачественная опухоль является мощным дезорганизатором гомеостаза организма, а опухолевый процесс сопровождается совокупностью паранеопластических нарушений, связанных, в том числе и с изменением метаболических процессов мозга (Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987). В настоящее время не установлено что первично – возникновение опухолевого процесса или нарушение иерархических функций в регуляции гомеостаза организма.
Проблема взаимосвязи нервной системы и злокачественного роста, интенсивно разрабатываемая в 50-е годы прошлого столетия, уже к концу 20-го века и началу следующего века осталась в центре внимания только нескольких научных школ (Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1983; Балицкий и соавт., 1991; Протасова Т.П., 2007). При этом изучение вопросов изменения функциональной и метаболической активности мозга при метастазировании злокачественных опухолей занимало далеко не ведущее место.
Известно, что для нормального функционирования мозга наиболее важным моментом является передача нервного импульса, в осуществлении которого непосредственное участие принимает гормональная и моноаминергическая системы мозга и, в частности, биогенные амины, ферменты их дезаминирующие и гормоны гипоталамо-гипофизарной системы. В результате превращения биогенных аминов в центральной нервной системе и периферических тканях выделяются вещества, способные оказывать влияние на активность ферментов и запускать процессы перекисного окисления (Медведев А. Е., Горкин В. З., 1991). Образование активированных кислородных метаболитов является неотъемлемым атрибутом функционирования нервных клеток в организмах человека и животных (Меньщикова Е.Б. исоавт., 2006). Активные формы кислорода опосредуют трансдукцию разнообразных сигналов, реализуя как феномены нейропластичности, так и связанную с окислительным стрессом смерть нейронов (Finkel T., 2000; Forman H.J.et.al., 2002; Knapp L.T., Klann E., 2002).
В этом аспекте интерес представляет изучение взаимодействия между антиокислительными и медиаторными системами мозга на разных этапах канцерогенеза, опухолевого роста и противоопухолевого воздействия.
Известно, что генез многих патологических процессов сопровождается активацией окислительного стресса и нарушением метаболических процессов на разных функциональных уровнях организма (Ашмарин И.П., 2001). Имеются исследования, показавшие, что неспецифическим механизмом, отвечающим за развитие нарушений в деятельности мозга при некоторых патологических процессах, в частности, инфаркте миокарда, является интенсификация свободнорадикальных процессов (Зенков Н.К. и соавт., 2001; Ланкин В.З. и соавт., 2004; Иванченко Д.Н., 2006; Кошелева О.Н., 2009).
Очевидно, в ответ на системное дезинтегрирующее влияние опухоли необходимо формировать интегральный ответ организма, включающий не только использование современных высокоэффективных технологий ликвидации опухолевого очага, но и поиск средств его физиологической реабилитации. В настоящее время нет полного, экспериментально подтвержденного обоснования применения физических факторов в онкологии, особенно в плане их воздействия на неспецифическую и противоопухолевую резистентность организма (Беркутова А.М. и соавт., 2000). Разработка информационно-волновых технологий, основанных на использовании в онкологии физических факторов электромагнитной природы (от низкочастотных слабоинтенсивных полей до КВЧ-оптического, инфракрасного и ультрафиолетового диапазонов), влияющих как на опухоль, так и на организм в целом, относится к перспективным направлениям биологической медицины (Шихлярова А.И., 2000; Сидоренко Ю.С., 2002; Чилингарянц С.Г., 2005).
Целью настоящей работы явилось изучение некоторых параметров гомеостаза мозга и нижнего мозгового придатка при развитии и росте перевивных и индуцированных экспериментальных опухолей в легком и противоопухолевом воздействии.
Для достижения поставленной цели сформулирован ряд задач:
Изучить динамику свободнорадикальных процессов в ткани органа-мишени, структур мозга и гипофиза крыс обоего пола на этапах моделирования метастатического процесса в легком.
Исследовать состояние аминергической системы структур мозга и гипофиза крыс обоего пола в динамике роста перевитой в легкое злокачественной опухоли.
Изучить гормональный гомеостаз ткани легкого и гипофиза крыс обоего пола на этапах роста перевитой в легкое злокачественной опухоли.
Исследовать состояние метаболических процессов мозга крыс на этапах роста индуцированного канцерогенеза в легком.
Изучить сочетанное воздействие сверхнизкочастотных магнитных полей (СНЧМП) и СКЭНАР-терапии на состояние перевитой в легкое злокачественной опухоли и метаболические процессы в гипофизе для доказательства патогенетической значимости изучаемых параметров.
Новизна исследований
Впервые изучены основные метаболические процессы – нейромедиаторные и свободнорадикальные в структурах мозга экспериментальных животных на ранних этапах роста перевитых в легкое и индуцированных в легком злокачественных опухолей. Было показано, что на стадии срочной адаптации к трансплантационному стрессу усиление антирадикальной защиты обеспечивалось в основном за счет низкомолекулярных соединений – витаминами А и Е, а при долгосрочной – антиокислительными ферментами. Срыв адаптации характеризовался накоплением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижением активности обоих звеньев антирадикальной защиты, что имело место у самцов через 5 недель от момента начала моделирования метастатического процесса.
Впервые в динамике роста экспериментальных «метастатических» опухолей в легком изучено состояние нейрогормонального статуса и активность процессов ПОЛ в нижнем мозговом придатке – гипофизе. Впервые показано, что комплексный ответ гипофиза при моделировании метастатического процесса в легком имел выраженные гендерные различия, отражающие степень стрессустойчивости организма крыс.
Впервые дан сравнительный анализ изменений исследуемых процессов, обусловленных противоопухолевым сочетанным воздействием магнитных полей сверхнизкочастотного диапазона и СКЭНАРа, доказавший патогенетическую значимость нарушения в системах ПОЛ-антиоксиданты и про-антистрессорные нейромедиаторы в структурах мозга экспериментальных животных с перевитыми в легкое злокачественными опухолями.
Доказано, что основным механизмом центрального действия магнитных полей сверхнизкочастотного диапазона в сочетании с локальным воздействием на опухолевый очаг СКЭНАРа является смещение адаптивных механизмов организма-опухоленосителя в сторону преобладания стресс-лимитирующих метаболических реакций над стресс-реализующими.
Практическая значимость
Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием возможности разработки новых методов профилактики стрессорного поражения ЦНС при злокачественном росте.
Необходимость дополнения традиционных противоопухолевых методов лечения воздействием на ЦНС факторами электромагнитной природы низкой интенсивности. Использование материала в курсах лекций по онкологии.
Положения, выносимые на защиту
Моделирование метастатического поражения легких сопровождается закономерными изменениями активности нейромедиаторых и свободнорадикальных процессов в гипофизе и структурах мозга, носящими выраженный гендерный характер, коррелирующими с основными параметрами развития неоплазмы и характеризующими уровень стрессустойчивости организма животных.
Одним из факторов антиметастатического влияния примененного сочетанного электромагнитного воздействия является модификация свободно-радикальных и аминэргических процессов мозга экспериментальных животных, способствующая стимуляции стресс-лимитирующих процессов.
Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 июня 2012 года. Материалы диссертации были доложены: на V съезде онкологов и радиологов (14-16 мая 2008 года), Ташкент; Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН 10-11 сентября 2009 года, Томск; научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии», Москва,2009 ; VII съезде онкологов России 29-31 октября 2009 года, Москва; конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» V региональная конференция молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева 23 апреля 2010 года, Томск; 7 региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 2012 год, Томск.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 23 научные работы, из них 14 – в журналах, рецензируемых ВАК, имеется 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 115 отечественных и 24 зарубежных источников, иллюстрирована 32 таблицами и 7 рисунками.
