Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Лекарственное лечение рака носоглотки 12
1.1.1 Неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного рака носоглотки 24
1.2 Таксаны в лечении рака носоглотки 33
1.2.1. Самостоятельная и комбинированная химиотерапия рн 35
Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования. Методика лечения 44
2.1. Характеристика больных и методов исследования 44
2.2. Режим лечения 51
Глава 3. Результаты исследования 56
3.1. Результаты лечения 56
3.2. Токсичность лечебной комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина у больных с местно-распространенным рН 91
Заключение 96
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
- Неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного рака носоглотки
- Характеристика больных и методов исследования
- Результаты лечения
- Токсичность лечебной комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина у больных с местно-распространенным рН
Введение к работе
Актуальность проблемы. Для большинства регионов мира рак носоглотки (РН) представляет собой относительно редкую патологию, имеющую четкие особенности эпидемиологии и географического распространения. Так, в 2006 году на долю РН в мире пришлось 80 тыс. впервые выявленных случаев заболевания, что составило 0,7% среди всех злокачественных опухолей. При этом смертность от данной патологии превысила 50 тыс. случаев в год [Parkin D. М. 2007]. В таких эндемичных регионах, как Южный Китай, Сингапур, Северная Африка, этническое население Аляски РН занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости [Chang Ellen Т. 2006], которая колеблется в пределах 30-80 человек на 100 тыс. населения. В РФ этот показатель на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне, составляя порядка 0,41 на 100 тысяч населения, а удельный вес данной нозологии в общей структуре онкологической заболеваемости не превышает 0,1-0,2% [Чиссов В.И., Старинский В.В. 2008]. Мужчины болеют чаще, чем женщины (2,3:1). Отмечается два пика заболеваемости, которые приходятся на социально активный возраст: 15-25 и 40-60 лет, при этом на долю местно-распространенных форм РН приходится не менее 80% впервые выявленных новообразований этой локализации, даже в эндемичных регионах.
«Золотым стандартом» лечения РН является одновременное проведение химиотерапии (XT) препаратами цисплатин и 5-фторурацил и лучевой терапии (ЛТ). Подобная тактика, считается оправданным лечебным подходом, начиная со II стадии заболевания, когда первичная опухоль ограничена не только полостью носоглотки, но и отмечается ее парафарингеальное распространение. Такая комбинация методов позволяет снизить риск смерти больных от данной патологии на 18% и увеличить общую 5-летнюю выживаемость на 4-6%. Вместе с тем, при значительной местной распространенности опухолевого процесса (Т4) и вовлечении в опухолевый процесс таких структур, как хиазма, головной мозг возможности
ЛТ весьма ограничены, а в ряде случаев данная категория больных признается инкурабельной. Высокая склонность РН к лимфогенному и гематогенному метастазированию приводит к тому, что генерализация опухолевого процесса в течение первого года после завершения лечения диагностируется у трети больных, даже на ранних стадиях болезни.
Вышеизложенное диктует необходимость проведения
высокоэффективной XT как важного компонента противоопухолевого лечения. Это позволяет снизить вероятность развития отдаленных метастазов и риск возобновления роста опухоли в области первичного очага, особенно в тех зонах, которые не включаются в поля облучения.
По данным анализа литературы на роль наиболее активных цитостатиков для лечения РН претендуют таксаны, что связано с их способностью подавлять экспрессию ингибиторов апоптоза - Вс1-2 и активировать индукторы апоптоза (Вах), увеличивая чувствительность клеток новообразования к цитостатикам, используемым в комбинации с ними. Поскольку для большинства опухолей головы и шеи, в том числе и для РН, характерен высокий уровень экспрессии Вс1-2 проведение монохимиотерапии таксанами сопровождалось увеличением эффективности лечения на 21%-42%, что сопоставимо с таковой при применении комбинации цисплатин\5-фторурацил [Mel J. 1999; Schoffski P. 1999]. Эффективность комбинаций на основе таксанов и цисплатина достигла 42%-77% [Forastiere А. 1998; Manzione L. 1999]. Дальнейшие исследования продемонстрировали синергизм противоопухолевого действия и различный профиль токсичности доцетаксела и цисплатина, что позволило считать данную комбинацию предпочтительной.
В научной литературе представлены результаты нескольких исследований посвященных оценке эффективности комбинаций на основе таксанов и препаратов платины при лечении генерализованного и местно-распространенного РН. В то же время ни в одном из исследований не оценивалась возможность проведения индукционной химиотерапии с
включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, как самостоятельного компонента комбинированного лечения у пациентов, у которых массивный интракраниальныи рост опухоли привел к отказу в проведении ЛТ на первом этапе лечения.
Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения местно-распространенного РН благодаря использованию на I этапе комбинированного лечения схемы полихимиотерапии, с включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина. Задачи исследования:
-
Изучить непосредственную эффективность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных с местно-распространенным РН на основании клинико-инструментальных данных.
-
Оценить токсичность предложенной схемы химиотерапии.
-
Определить оптимальное количество курсов химиотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственного лечения.
-
Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения местно-распространенного РН с использованием неоадъювантной химиотерапии препаратами доцетаксел, цисплатин и доксорубицин.
Положения выносимые на защиту.
-
Проведение индукционной химиотерапии при местно-распространенном РН должно рассматриваться как обязательный компонент, позволяющий реализовать план комбинированного лечения.
-
Комбинация доцетаксел, цисплатин и доксорубицин может рассматриваться, как новый стандарт химиотерапии местно-распространенного РН.
-
Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи соответствующее N2- N3 распространенности опухолевого процесса после проведения ЛТ в СОД 40 Гр требует выполнения лимфаденэктомии в 3 этапе лечения.
Научная новизна исследования.
Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые будет оценена эффективность новой комбинации цитостатиков: доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, применяемой в I этапе комбинированного лечения, определено оптимальное количество курсов химиотерапии у больных местно-распространенным РН. Будет оценен профиль токсичности данной схемы лекарственного лечения и разработан оптимальный алгоритм лечения, основанный на последовательном применении лекарственной, лучевой терапии и хирургического вмешательства. Практическая значимость.
Разработанная комбинация химиопрепаратов (доцетаксел, цисплатин и доксорубицин) продемонстрировала высокую активность при лечении местно-распространенного РН и может быть рекомендована для использования в практической работе онкологических учреждений.
Предложенная схема лекарственного лечения обладает умеренным, прогнозируемым и контролируемым спектром токсичности, хорошо переносится больными, что позволяет сохранить лечебную дозу химиопрепаратов на протяжении всех курсов лекарственного лечения и реализовать в последующем лучевую терапию.
Использование в I этапе комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин позволяет реализовать план комбинированного лечения и увеличить продолжительность жизни пациентов с распространенным РН, в том числе у больных ранее считавшихся инкурабельными. Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанная схема химиотерапии и методический подход к лечению пациентов с местно-распространенными формами РН применяются в отделении химиотерапии ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития Российской Федерации.
Апробация диссертации.
Апробация проведена на совместной научной конференции клинических и диагностических отделений МНИОИ им. П.А. Герцена 20 января 2011 г. Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 1 статья в центральной (рекомендованной ВАК) печати. В указанных публикациях полностью отражены фактические материалы и выводы диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на Медицинском форуме - Аптека - 2008, г. Москва и на Международном онкологическом научно-образовательном форуме Онкохирургия 2010, г. Москва. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текстовая часть содержит 22 рисунка, 10 таблиц и 4 графика, которые иллюстрируют полученные результаты. Библиографический указатель содержит 108 источников (3 отечественных и 105 зарубежных).
Неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного рака носоглотки
Одной из первых работ по изучению индукционной XT стало исследование Geara et al [48], в которое включен 61 пациент с местно-распространенным РН. Всем на I этапе проведено 3 курса XT (цисплатин 100 мг/м" 1 день, 5-фторурацил 1000 мг/м" в виде инфузии с 1 по 5 дни) с последующей ЛТ (66-72 Гр в течение 6,5-7 недель). Эффективность лечения сравнивалась с сопоставимой группой больных (61 человек), получивших только ЛТ. Следует отметить, что IV стадия болезни диагностирована у 59 пациентов (97%) в каждой из групп, а у 15 (25%) наблюдалось поражение нижней группы лимфатических узлов шеи. Все пациенты прослежены в течение 5 лет. Количество случаев отдаленного метастазирования составило 19% в группе комбинированной терапии против 34% в группе самостоятельной ЛТ, что привело к улучшению безрецидивной (64% и 42%) и общей выживаемости (69% и 48%). Частота локорегионарного рецидивирования была несколько ниже у пациентов, получавших в дополнение к ЛТ лекарственное лечение, однако статистически достоверной разницы получено не было. Стоит отметить, что общая токсичность 3 и 4 степени была сопоставима в обеих группах и составила 5% и 8%, соответственно.
Схожие результаты были получены Clark J.R. и соавторами [35] в исследовании, объединившем опыт лечения 24 больных с T1-4N2-3M0 распространенностью РН, которым проведено 2-3 курса индукционной XT по аналогичной схеме (5-фторурацил 1000 мг/м" 1-5 дни и цисплатин 100 мг/м" в 1 день) с последующей ЛТ. Непосредственный ответ на XT составил 75% (полный в 29% и частичный 46%). Медиана была равна 42 месяцам, а 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 57%. В заключении, авторы отметили высокую эффективность индукционной химиотерапии при РН и признали необходимость дальнейшего изучения токсичности и влияния на общую и безрецидивную выживаемость данного лечебного подхода.
Таким образом, первые работы, посвященные данной проблеме, продемонстрировали высокую эффективность НАХТ, что послужило решающим стимулом для инициации крупных исследований 3 фазы.
Так, в 1996 году International Nasopharynx Cancer Study Group опубликовала результаты лечения пациентов с IV стадией недифференцированного РН в рамках исследования VUMCA I trial [58]. Основной задачей работы стала оценка эффективности 3-компонентной схемы XT с включением цисплатина, эпирубицина и блеомицина, которая назначалась на I этапе комбинированного лечения в 1 группе больных, с последующей ЛТ. Вторая группа больных получала самостоятельную ЛТ. В группу комбинированного лечения рандомизирован 171 пациент, которым проведено 3 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме блеомицин 15 мг в 1-й день + постоянная инфузия в течение 5 дней в дозе 12 мг /м", эпирубицин 70 мг/м в 1-й день, цисплатин 100 мг/м" в 1-й день. Далее больные получали ЛТ. В группу самостоятельной ЛТ включено 168 больных. Дозы ЛТ в обеих группах составили от 65 до 70 Гр в течение 6,5-7,5 недель (65 Гр на первичный очаг и метастатические л/у шеи и 60 Гр на клинически не вовлеченные области шеи и надключичные области). Спустя 3 месяца после завершения ЛТ, полный ответ составил 55% в группе комбинированного лечения и 34% в группе ЛТ. Отмечено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости до 41% против 30%, соответственно, при сроке наблюдения более 74 месяцев. Однако статистически достоверных различий в общей выживаемости выявлено не было. Как предположили авторы, это, возможно, связано с выбором цитостатиков и высокой частотой осложнений, обусловленных проведением XT в группе комбинированного лечения. Чаще всего отмечалось развитие мукозитов 3 степени тяжести, которые зарегистрированы на 80% и 20% курсов лечения. В группе последовательной XT и ЛТ зарегистрировано 14 смертельных случаев, обусловленных лечением, в сравнении с 2 летальными исходами в группе самостоятельной ЛТ. Причинами смерти у 4 пациентов стала острая почечная недостаточность; у 4 больных - пневмониты, обусловленные блеомицином; у 2 - постлучевые осложнения; у 1 -анафилактический шок и у 3 больных причина смерти не была установлена. Причинами смерти в группе самостоятельной ЛТ стала острая почечная недостаточность и массивное кровотечение из опухоли в конце курса ЛТ.
Другим примером изучения роли индукционной XT стало исследование Quia D.T. et al. [33], в рамках которого с 1989 по 1993 г авторы провели лечение 334 больным с МРРН (T3-N2-3M0), которые были рандомизированы на 2 равнозначные группы по 167 человек в каждой. В первой группе больные получали 2-3 курса индукционной химиотерапии с включением цисплатина (60 мг\м" в 1 день) и эпирубицина (ПО мг\м" в 1 день). ЛТ проводилась по стандартной программе в обеих группах до СОД на первичную опухоль 66-74 Гр и 60-76 Гр на зоны регионарного лимфооттока.
Общий ответ на химиотерапию составил 84% (частичная резорбция 66% и полная резорбция 18%). Анализ результатов лечения продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий в 3-хлетней безрецидивной и общей выживаемости в группах комбинированного лечения и самостоятельной ЛТ: 48% vs 42% и 78% vs 71%. Эффективность лечения была оценена только у 286 больных и также не выявила существенных различий. Однако, в подгруппе пациентов (49 человек), у которых размеры метастатичеких лимфатических узлов на шее превышали 6 см, безрецидивная выживаемость при проведении индукционной XT составила 63% vs 28%, а общая 73% vs 37%. Основными проявлениями токсичности у больных, получавших лекарственное лечение, стали тошнота\рвота 1-2 степени (28%) и алопеция 3-4 степени. Развитие лейкопении 3 и 4 степени отмечено только в 2% и 1% случаев, соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что не было отмечено увеличения числа осложнений, связанных с проведением ЛТ в группе комбинированного лечения и самостоятельной ЛТ (мукозиты 2-3 ст. 29% vs 26%, кожные реакции 2-3 ст. 6% vs 11%). Авторы не рекомендовали рутинное назначение индукционной химиотерапии, но сочли необходимым продолжить дальнейшее исследование эффективности данной методики.
В другом клиническом исследовании, проведенном Ма и соавторами [75] 224 ранее нелеченным пациентам, страдающим МРРН (111-1V ст.) проведено 2-3 курса индукционной XT по схеме: цисплатин 100 мг\м" 1 день, блеомицин 10 мг\м с 1 по 5-й дни и 5-фторурацил 800 мг\м"\день инфузия с 1 по 5-й дни с последующей ЛТ. Самостоятельную ЛТ получили 225 больных. Общий ответ на химиотерапию составил 82,6%о (полный ответ 13,7% и частичный ответ 68,9%). Общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость в группах составила 63% vs 56% и 59% vs 49% . Медиана времени до прогрессирования после самостоятельной ЛТ была равна 50 месяцам и не достигнута в группе комбинированного лечения, что стало косвенным подтверждением эффективности данного лечебного подхода. Частота отдаленного метастазирования была равнозначна в обеих группах (НАХТ\ЛТ - 79%; ЛТ - 75%). Профиль токсичности был представлен тошнотой\рвотой 1-2 степени и гематологической токсичностью 1 степени тяжести. Токсичность 3-4 степени включала тошноту\рвоту (12,8%), лейкопению (3,7%), анемию (2,8%). Частота развития мукозитов в процессе проведения ЛТ была сопоставима (НАХТ\ЛТ - 18%; ЛТ - 15%). Один пациент в группе самостоятельной ЛТ умер от цереброваскулярной недостаточности, по мнению авторов возможно, связанной с токсичностью, возникшей в процессе проведения лечения. Исследователи признали, что им не удалось доказать увеличения выживаемости после проведения НАХТ у пациентов с местно-распространенным РН, в связи с чем назначение последней вне клинических исследований нецелесообразно.
Основываясь на обновленных и обобщенных для анализа данных двух предыдущих исследований, была произведена оценка долгосрочной выживаемости пациентов с МРРН [30]. В анализ включено 784 пациента с распределением на группу комбинированного лечения и самостоятельной ЛТ в пропорции 50/50. Индукционная XT состояла из 2-3 курсов цисплатина, блеомицина и 5-фторурацила или цисплатина и эпирубицина. ЛТ проводилась на носоглотку и лимфатические узлы шеи (средняя доза 70 Гр). Медиана наблюдения для выживших пациентов составила 67 месяцев. Анализ показал, что проведение НАХТ сопровождалось снижением частоты рецидивирования РН до 14,3% и снижением смертности до 12,9% в течение 5 лет наблюдения. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 50,9% в группе ХЛТ и 42,7% в группе ЛТ, а выживаемость, без учета числа пациентов, умерших от причин, не связанных с онкологией (опухоль-специфическая выживаемость), 63,5% и 58,1%, соответственно. Общая пятилетняя выживаемость составила 61,9% и 58,1%.
Характеристика больных и методов исследования
В исследование по изучению непосредственной эффективности и токсичности комбинации химиопрепаратов доцетаксел, цисплатин и доксорубицин в качестве индукционной химиотерапии у больных местно-распространенным РН был включен 51 пациент.
Из них мужчин было 34 человека (67%), женщин - 17 человек (33%) в возрасте от 20 до 77 лет (средний возраст составил 42 года) - график 1. Соотношение мужчины\женщины - 2:1.
На представленном графике наглядно видно, что основные возрастные категории были представлены пациентами 20-30 лет (13 больных - 25,5%) и 41-50 лет (15 больных - 29,4%). Токсичность химиотерапии оценена у всех больных. В связи с плохой переносимостью лечения один пациент (77 лет) исключен из дальнейшего исследования после 1-го курса НАХТ. Непосредственная эффективность лекарственного лечения оценена у 50 человек.
Морфологическая структура опухоли в соответствии с классификацией ВОЗ была представлена следующими гистологическими вариантами: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак (I тип) - 2 человека, низкодифференцированный плоскоклеточный рак (II тип) и недифференцированный рак носоглоточного типа (III тип) - 20 и 29 больных, соответственно.
Распространенность процесса согласно классификации TNM (Union Against Cancer (UICC) and American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system 2009) и морфологический вариант опухоли указаны в таблице №2.
Таким образом, у всех больных диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс.
Анализируя таблицу можно отметить, что основную группу (42 человека, 82,4%о) составили больные со значительным интракраниальным ростом новообразования (Т4): с инвазией и разрушением костных структур основания черепа, вовлечением черепно-мозговых нервов, подвисочной ямки, гортаноглотки, орбит. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов различной степени выявлено у 18 человек (35,5%), из них массивное (более 6 сантиметров в диаметре) двустороннее поражение лимфоузлов шеи и распространение на надключичную область (N2-3 классификация UICC/AJCC staging system for NPC) имело место у 12 пациентов, у 6 больных отмечено одностороннее до 6 сантиметров в диаметре поражение лимфатических узлов (N1).
Распространенность первичной опухоли в пределах полости носа, мягких тканей ротоглотки с, или без, инвазии костных структур и околоносовых синусов (Т2-3) выявлен у 9 человек (17,6%). У всех больных в этой группе диагностировано метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, соответствующее N2-3 распространенности процесса.
Распределение пациентов в зависимости от гистологического строения новообразования и объема опухолевого поражения в большинстве подгрупп было равнозначным. Отмечено преобладание недифференцированного рака носоглоточного типа в группе с T2N3M0 (все 5 пациентов) распространенностью процесса.
Противоопухолевое лечение никто из пациентов ранее не получал.
Клиническая картина заболевания на основе жалоб и объективного осмотра больных до начала лечения представлена в таблице №3.
Необходимо отметить, что подавляющего числа больных наблюдалось сочетание 3 и более симптомов заболевания.
Стадия процесса, гистологическая структура новообразования, оценка противоопухолевого эффекта лечения определялись с помощью эпифарингоскопии с биопсией опухоли носоглотки, ультразвукового исследования (шеи, передневерхнего средостения, брюшной полости) с пункцией лимфатических узлов шеи, рентгенологического исследования органов грудной клетки, компьютерной и\или магнитно-резонансной томографии лицевого скелета, радиоизотопного исследования костей скелета.
Всем больным до начала химиотерапии проводилась эпифарингоскопия (ЭФС) с биопсией опухоли носоглотки с последующим гистологическим или иммуногистохимическим исследованием.
Размеры и распространенность первичной опухоли, инвазия или разрушение костей основания черепа, вовлечение в процесс оболочек и вещества головного мозга, кавернозных синусов оценивались с помощью компьютерной томографии (КТ) и\или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Размеры и состояние лимфатических узлов шеи, надключичных областей и передневерхнего средостения изучались с помощью ультразвукового метода (УЗИ) с пуикционной биопсией или трепан-биопсией пораженных лимфоузлов и цитологической или гистологической верификацией выявленных изменений. В случае, если пункция была неинформативна (клетки крови), она выполнялась повторно.
Для исключения отдаленных метастазов всем пациентам до начала лечения выполнялись рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, скеннирование костей скелета.
В случае выявления изменений в легких или печени для уточняющей диагностики использовалась компьютерная томография, а так же проводилась пункционная биопсия под контролем УЗИ с морфологическим исследованием полученного материала. Больные с отдаленными метастазами из исследования исключались.
При наличии очагов гиперфиксации радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии костей скелета выполнялось дополнительное рентгенологическое исследование пораженных зон для уточнения их характера. Обследование проводилось после каждого третьего курса XT. После завершения всего объема химиотерапии у больных с частичной или полной резорбцией первичного очага проводилась повторная биопсия слизистой носоглотки для контроля морфологического ответа опухоли.
Результаты лечения
Химиотерапия по схеме доцетаксел, цисплатин, доксорубицин проведена 51 пациенту с местно-распространенным РН. Эффективность лекарственного лечения оценена у 50 больных.
Непосредственные результаты индукционной химиотерапии представлены в таблице №6.
Из таблицы видно, что в результате объективной оценки динамики опухолевого процесса полная регрессия всех опухолевых очагов зарегистрирована у 24 больных, что составило 48% клинических наблюдений. Частичная регрессия опухоли выявлена у 20 больных (40%), стабилизация процесса и прогрессирование болезни отмечено у 3 человек (6%) в той и в другой группе.
Таким образом, общий ответ на лечение составил 88%. Полная регрессия клинических симптомов наблюдалась в 90% случаев: 43 человека с частичной и полной резорбцией опухоли, и 2 человека со стабилизацией заболевания. У 1 больного с ПР и у 1 пациента со СП отмечено частичное восстановление слуха и кожной чувствительности на стороне поражения при полном регрессе остальных симптомов. Отсутствие клинического ответа и сохранение всех проявлений болезни (болевой синдром, снижение слуха и кожной чувствительности, глазные симптомы, отсутствие носового дыхания и кровотечения из полости носа) отмечено у 2 больных с прогрессированием опухолевого процесса. Динамика симптомов отражена в таблице №7.
Как видно из представленной таблицы, наибольшему регрессу в течение первых 3 курсов индукционной химиотерапии подверглись: болевой синдром, глазные симптомы и симптомы, обусловленные поражением ветвей IX, X и XI черепно-мозговых нервов, а также проявления, вызванные локализацией опухоли в полости носоглотки и ее изъязвлением (затруднение или отсутствие носового дыхания, носовые кровотечения). Симптоматика, связанная с поражением ветвей тройничного нерва, в большинстве случаев разрешалась в процессе проведения 3-6 курсов лекарственного лечения.
Непосредственный эффект индукционной XT, зарегистрированный на основании инструментальных методов обследования у больных с различной распространенностью опухолевого процесса, представлен в таблице №8.
Анализируя зависимость эффекта от степени распространенности опухолевого процесса, нами не отмечено взаимосвязи между этими показателями. Из таблицы видно, что размеры первичной опухоли и степень вовлечения регионарных лимфатических узлов в группе больных с полной регрессией были сопоставимы с аналогичными показателями у пациентов с частичной резорбцией. В то же время, объем поражения при стабилизации и прогрессировании заболевания не превышал таковой у больных с объективным ответом опухоли. При проведении корреляционного анализа по методу Пирсона достоверной корреляции между эффективностью лечения и степенью распространенности опухолевого процесса установлено не было (р 0,03).
Интерес вызывает тот факт, что степень вовлечения регионарных лимфатических узлов, по всей видимости, не повлияла на выраженность лечебного эффекта. Так из 24 больных, у которых достигнута полная регрессия поражение лимфоузлов шеи (N1-3) диагностировано у 14 человек. У пациентов с частичным ответом опухоли метастазы (N1-3) в регионарных лимфатических узлах выявлены в 12 из 20 клинических наблюдений. В то же время, стабилизация опухолевого процесса отмечена у 3 больных с интракраниальным ростом новообразования и без вовлечения лимфатических узлов шеи.
Прогрессирование болезни в процессе проведения химиотерапии возникло у 3 человек. У 2 больных с местно-распространенным процессом (1VA ст., T4N0M0), что проявилось в виде продолженного роста опухоли после 2 курсов XT; у 1 пациента с массивным вовлечением лимфатических узлов шеи (IVB ст., T2N3M0) отмечено множественное метастатическое поражение печени после проведения б курсов XT.
Нами предпринята попытка оценить связь между результатами лечения пациентов с различной гистологической структурой и распространенностью опухоли. Результаты представлены в таблице №9.
Анализ зависимости результатов лечения от гистотипа новообразования и стадии процесса показал, что частота полных ремиссий у больных с II и III типом РН была сопоставима - 12 и 11 человек, соответственно. У всех пациентов с малодифференцированным плоскоклеточным РН имелся интракраниальный рост опухоли (Т4), а поражение лимфатических узлов шеи отмечено только у 6 больных, из них у 1 распространенность соответствовала N3. Аналогичные показатели при недифференцированном раке носоглотки составили: размеры первичной опухоли равные Т4 - 6 человек; метастатическое поражение лимфоузлов - 9 человек, у 4 из них оно определялось как N3.
Частичный ответ, достигнут у 5 пациентов с малодифференцированным плоскоклеточным РН и у 14 с недифференцированным носоглоточным раком. Соотношение числа больных в данных подгруппах по параметрам - объем опухоли носоглотки Т4, общее количество пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов и число пациентов с поражением, соответствующим N3 распространенности процесса составили: 4 vs 13; 3 vs 8; 1 vs З, соответственно.
У больных с умеренно дифференцированным плоскоклеточным РН (2 человека) распространенность опухоли и достигнутый лечебный эффект были сопоставимы. Сравнить полученные результаты с итогами лечения при других гистологическим типах опухоли не представляется возможным в силу малого числа наблюдений.
Взаимосвязи между морфологической структурой новообразования и стадией процесса у пациентов со стабилизацией заболевания выявить не удалось.
Прогрессирование болезни отмечено только при недифференцированном носоглоточном РН.
Показатели, по которым проводился анализ для больных с малодифференцированным и носоглоточным раком, представлены в таблице № 10.
Токсичность лечебной комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина у больных с местно-распространенным рН
Применение современных противоопухолевых препаратов позволило значительно улучшить результаты лечения онкологических больных. Однако наряду с увеличением эффективности введение химиопрепаратов сопровождается развитием токсических проявлений со стороны различных систем.
Введение адекватных доз цитостатиков, соблюдение интервалов и количества запланированных курсов лекарственного лечения во многом обуславливают достижение требуемого результата при его проведении. В то же время развитие токсических реакций требует их своевременной и полноценной коррекции, что не только позволяет улучшить субъективную переносимость XT и мотивировать больного на дальнейшую терапию, но и разрешить те проявления, которые напрямую могут привести к серьезным осложнениям и прекращению любого вида лечения. Таким образом, очень важно, чтобы спектр ожидаемой токсичности был прогнозируемым и управляемым.
Основные проявления токсичности химиотерапии связаны с воздействием цитостатиков на быстро делящиеся клетки. Именно поэтому чаще всего «под удар» попадают система кроветворения и желудочно-кишечный тракт, что весьма характерно для доцетаксела. Для цисплатина и доксорубицина наиболее грозными являются их нефротоксическое и кардиотоксическое воздействие.
Токсические реакции, наблюдаемые нами в процессе проведения химиотерапии по схеме доцетаксел, цисплатин и доксорубицин, представлены в таблице №11.
Из представленной таблицы видно, что подавляющее число курсов химиотерапии сопровождалось развитием гематологической токсичности различной степени выраженности преимущественно со стороны белого ростка, что потребовало применения колониестимулирующих факторов, а в ряде случаев (фебрильная нейтропения) антибактериальной и инфузионной терапии.
Изменения со стороны красного ростка костного мозга (анемия и тромбоцитопения) зарегистрированы менее чем на 22% курсов, при этом значимый уровень токсичности 3-й степени, потребовавший введения эритропоэтинов, отмечен только в 1,2% случаев.
Другим наиболее частым проявлением токсичности стала тошнота, которая отмечена при проведении 133 (39,1%) курсов лекарственного лечения. Так тошнота\рвота 1-2-й степени отмечены при проведении 29,1% курсов и только в процессе 9,4% курсов достигла 3-й степени, что потребовало дополнительного назначения антиэметиков и инфузионной терапии. Незначительный уровень эметогенности можно объяснить тем, что каждое введение цитостатиков сопровождалось введением антиэметиков.
Мукозиты, были зарегистрированы при проведении 17% курсов XT и не превышали 1-2 степени тяжести, разрешались в течение 2-3 дней после начала симптоматической терапии.
Такое проявление гастроинтестинальной токсичности как гастрит (8,5%), с большей долей вероятности, было связано с необходимостью введения кортикостероидов и полностью купировалось на фоне применения антацидов. Следует отметить, что, несмотря на значимые дозы цисплатина (средняя доза 120-140 мг) и длительное его применение (6-8 курсов), только у 3 пациентов после проведения 4-6 курсов XT, потребовалась его замена на карбоплатин, в связи с развитием нефротоксичности. Именно в этом случае было отмечено развитие анемии и тромбоцитопении 3-й степени, что в свою очередь обусловило необходимость введения эритропоэтинов и проведения другой симптоматической терапии.
Только 10% курсов химиотерапии сопровождалось развитием периферической полинейропатии. При этом неврологическая токсичность 3 степени отмечена только в 1,1% случаев, что потребовало назначения витаминов группы В.
Алопеция носила обратимый характер и с одинаковой частотой развивалась у мужчин и женщин.
Частота печеночной токсичности не превышала 7% и разрешалась самостоятельно к началу очередного курса химиотерапии.
Нарушение сердечного ритма отмечено у 1 больной, имеющей кардиальную патологию, что потребовало коррекции кардиальной терапии.
Большинство токсических реакций 3 степени зарегистрированы после проведения 4-5 курсов лекарственного лечения. Лишь у 3 больных лечение было прервано в связи с развитием токсичности, из них у 1 пациента (77 лет) в связи с усугублением сопутствующей патологии после 1 курса, у 2 после завершения 5 курса XT. Таким образом, спектр токсичности исследуемого режима представляется прогнозируемым и управляемым. В нашем исследовании развитие токсических реакций не потребовало прекращения лечения или редукции доз цитостатиков.
Результаты нашей работы позволяют констатировать высокую активность предложенной схемы химиотерапии при местно-распространенном РН. Так, объективного эффекта удалось добиться у 88% больных, что позволило в дальнейшем провести им лучевую терапию. Стабилизация опухолевого процесса отмечена у 6% пациентов. Прогрессирование заболевания имело место только в 6% случаев. Выраженный клинический эффект в виде исчезновения болевого синдрома, восстановления носового дыхания и уменьшения экзофтальма в процессе первых 3 курсов химиотерапии зарегистрирован у 90% больных, что значительно улучшило качество их жизни. Полученные в нашем исследовании данные согласуются с результатами представленными другими авторами. Так, по данным Hui [55] и соавторов изучивших эффективность комбинации доцетаксел и цисплатин у 34 больных с местно-распространенным РН, общий ответ на лечение после проведения 3 курсов НАХТ составил 82,3%. В исследовании Вае [9] из 33 пациентов лечебный эффект после проведения 3 курсов индукционной XT с включением доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила был достигнут у 97% (ПР - 15,2% и ЧР 81,8%). В связи с тем, что результаты 3-летней общей и безрецидивной выживаемости оценивались нами, как период с момента окончания всех этапов лечения до момента прогрессирования болезни или смерти больного, а у зарубежных исследователей эти показатели рассчитывались с момента рандомизации пациентов провести их корректное сравнение, по всей видимости, не представляется возможным. Представляется, что при равных критериях оценки, в том числе и одинаковом количестве пациентов, данные показатели будут сопоставимы.
Частота и степень выраженности токсических реакций, основным проявлением которых являлась гематологическая токсичность - до 97%, были сопоставимы со спектром токсичности в нашей работе. Между тем необходимо отметить, что среднее количество курсов XT (6-8), которое получили больные в нашем исследовании, было значительно выше, чем у других авторов.
