Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Заболевания слезной железы и их влияние на слезопродукцию (обзор литературы) 10
1.1. Роль слезной железы в системе слезопродукции 10
1.2. Современные аспекты клиники и диагностики синдрома сухого глаза 12
1.3. Заболевания слезной железы, их распространенность и особенности клинического течения .16
1.4. Заболевания слезной железы и их влияние на слезопродукцию .22
1.5. Синдром сухого глаза – осложнение после удаления слезной железы? 25
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования .30
2.1. Общая характеристика собственных наблюдений 30
2.2. Характеристика методов исследования .31
2.2.1. Описание прибора TearLab, принцип его действия .34
2.2.2. Методика определения осмолярности слезной жидкости .36
2.2.3. Методика определения слезопродукции и стабильности слезной пленки .37
2.3. Методика анализа результатов исследования 38
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 39
3.1. Слезопродукция при заболеваниях слезной железы 39
3.1.1. Общая характеристика наблюдений 39
3.1.2. Характер изменения слезопродукции при воспалении слезной железы 40
3.1.3. Характер изменения слезопродукции при новообразованиях слезной железы 49
3.2. Характер изменений слезопродукции после удаления патологически измененной слезной железы 60
3.2.1. Характеристика слезопродукции после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита 62
3.2.2. Характер слезопродукции у больных с ретенционными кистами слезной железы 69
3.2.3. Характеристика слезопродукции у больных после удаления слезной железы по поводу новообразований 71
3.3. Влияние комбинированного лечения злокачественных опухолей слезной железы на слезопродукцию .80
Заключение 83
Выводы 102
Практические рекомендации 103 список литературы
- Заболевания слезной железы, их распространенность и особенности клинического течения
- Синдром сухого глаза – осложнение после удаления слезной железы?
- Методика определения слезопродукции и стабильности слезной пленки
- Характеристика слезопродукции после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита
Заболевания слезной железы, их распространенность и особенности клинического течения
Главная и добавочные слезные железы, роговица, конъюнктива, мейбомиевы железы, веки, афферентные и эфферентные нервные волокна -составляют единую систему слезопродукции, в которой тесно взаимосвязано функционирование всех ее элементов [127]. Продуктом данного взаимодействия является прекорнеальная слезная пленка, состоящая из трех слоев – липидного, водянистого и муцинового.
Основная функция липидного слоя, являющегося продуктом секреции мейбомиевых желез, заключается в предотвращении избыточного испарения влаги с поверхности глаза. Липидный слой продуцируется, в основном, мейбомиевыми железами [62].
Водянистый слой составляет 90% толщины слезной пленки. В его формировании участвуют главная и добавочные слезные железы. Традиционно выделяют две разновидности секреции водного компонента слезной пленки: базальную (основную) и рефлекторную (стимулированную). На настоящий момент нет единого мнения относительно вклада главной и добавочных слезных желез в нестимулированную и рефлекторную секрецию слезы. Наиболее распространена точка зрения, что добавочные слезные железы являются источником базальной секреции, в то время как за рефлекторную секрецию отвечают орбитальная и пальпебральная доли главной слезной железы [28, 88, 112, 120].
Важность рефлекторной слезопродукции подчеркивает K. Tsubota, связывая ее недостаток вследствие лимфоцитарной инфильтрации слезной железы с бльшим повреждением эпителия роговицы и конъюнктивы при синдроме Съегрена [148, 149]. По мнению автора, именно в секрете главной слезной железы, содержатся вещества, способствующие нормальной пролиферации и дифференцировке эпителия роговицы и конъюнктивы. Речь идет об эпидермальном факторе роста (EGF), трансформирующем ростовом факторе (TGF-) и витамине А [149]. Между тем, по данным Т.Е. Gillette и соавторов, главная и добавочные слезные железы имеют идентичное морфологическое строение, состав продуцируемого секрета и иннервацию [61]. Подтверждением этому служат исследования, в ходе которых в секрете добавочных слезных желез обнаружены такие компоненты, как EGF и факторы бактериологической и иммунологической защиты (секреторный IgA, лизоцим, лактоферрин) [30, 70, 103].
Опровергают и само наличие нестимулированной слезопродукции [73, 127]. Согласно данной теории, весь водный компонент слезной жидкости является результатом раздражения чувствительных нервных окончаний, расположенных в роговице и слизистой оболочке носа. Стимуляция секреции слезы происходит в фоновом режиме при появлении «разрывов» в слезной пленке, дегидратации роговицы, ее охлаждении или механическом воздействии [73]. Аналогично возникает стимул и к миганию для равномерного распределения слезной пленки по поверхности глаза [146]. В состав водянистого слоя входят: вода, электролиты, белки антибактериальной защиты (лизоцим, лактоферрин, церулоплазмин и др.), иммуноглобулины, витамины и факторы роста [17, 80, 106, 150]. Такой многокомпонентный состав водянистого слоя позволяет осуществлять функции питания, антибактериальной защиты, репарации тканей роговицы и конъюнктивы и способствовать пролиферации и дифференциации эпителия поверхности глаза [24, 60, 80].
Муциновый слой является результатом продукции эпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы. Слой муцинов удерживает всю структуру слезной пленки на гидрофобной поверхности эпителия роговицы [24, 43, 60].
Патология в любом из звеньев системы слезопродукции приводит к дисбалансу взаимодействия ее компонентов и потенциально опасна развитием синдрома сухого глаза (ССГ) [127, 136]. Учитывая противоречия относительно роли главной слезной железы в системе слезопродукции и в патогенезе ССГ в частности, представляет интерес изучение слезопродукции в условиях ее патологии и после ее удаления.
Определение болезни «сухого глаза», также называемой сухим кератоконъюнктивитом, роговично-конъюнктивальным ксерозом или, реже, синдромом дисфункции слезы – менялось по мере накопления знаний о причинах и патогенезе этого состояния.
В 1995г. Национальный глазной институт США определил болезнь «сухого глаза» как патологию слезной пленки вследствие недостатка слезы или ее избыточного испарения, приводящее к повреждению межпальпебральной поверхности глазного яблока и связанное с проявлениями дискомфорта [85].
В 2007г. на заседании Международного семинара по «сухому глазу» (International Dry Eye WorkShop) пересмотрено ранее принятое в 1995г. определение болезни сухого глаза в свете новых знаний о роли гиперосмолярности слезы и воспаления тканей глазной поверхности в патогенезе ССГ. Согласно итоговому определению, болезнь «сухого глаза» представляет собой «многофакторное заболевание слезной жидкости и тканей глазной поверхности, которое проявляется симптомами дискомфорта, зрительными нарушениями и нестабильностью слезной пленки. Болезнь сопровождается повышением осмолярности слезной жидкости, воспалением и повреждением тканей глазной поверхности» [136].
Синдром сухого глаза – осложнение после удаления слезной железы?
Основным методом лечения объемных поражений слезной железы является хирургический. В литературе имеются данные о том, что ССГ может быть основным осложнением примерно у половины пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству с удалением слезной железы, даже в тех случаях, когда до операции не выявлялось никаких признаков ССГ [119]. Во всех этих случаях возникновение ССГ обычно трактуют как следствие дефицита слезы при дисфункции либо после удаления главной слезной железы. Состояние добавочных слезных желез у таких пациентов, как правило, неизвестно [93].
На то, что удаление главной слезной железы или ее пальпебральной доли в большинстве случаев не вызывает осложнений и обычно имеется достаточно слезы из добавочных слезных желез указывал Elliot A.J. еще в 1958г. При этом автор отмечал, что некоторые из пациентов действительно жалуются на неприятное чувство в глазу в результате недостатка слезы [49].
В 1975 г. W. Scherz с соавторами описали случай развития одностороннего сухого кератоконъюнктивита непосредственно после дакриоаденэктомии у здоровой 43-летней женщины с нормальной слезопродукцией до операции [119]. Состояние слезопродукции на неоперированной контралатеральной стороне оставалось стабильным в течение 10 лет после операции. Ссылаясь на данные литературы, авторы заключили, что главная слезная железа является необходимым элементом слезопродуцирующей системы, а добавочные слезные железы неспособны в должной мере предотвратить недостаток слезы, в связи с этим, любая хирургическая процедура, в ходе которой полностью удаляется слезная железа, является потенциально опасной в плане возникновения ССГ. Кроме того, количественные исследования показали, что в главной слезной железе в 50 раз больше ацинусов, чем во всех добавочных слезных железах вместе взятых [119].
Спустя 3 года I. Economidis с соавторами описали случай развития одностороннего тяжелого сухого кератоконъюнктивита у двадцатилетней женщины после удаления слезной железы по поводу новообразования [48].
ССГ, как основное осложнение после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита, описали I. Mombaerts и соавторы. По их мнению, риск развития ССГ увеличивается при удалении пальпебральной доли слезной железы и применении лучевой терапии [98].
На возможность развития ССГ у пациентов после удаления слезной железы по поводу опухоли указывает также А.И. Еременко с соавторами, приходя к заключению, что вероятность данного осложнения возрастает при наличии снижения базальной слезопродукции [14].
Сохранение редуцированной рефлекторной слезопродукции выявили Y.Q. Zhang и соавторы при обследовании больных после удаления орбитальной доли слезной железы по поводу плеоморфной аденомы. [159].
В литературе имеются и другие сообщения, указывающие на несостоятельность главной слезной железы как на одну из причин развития синдрома «сухого» глаза [161].
Для изучения влияния удаления слезной железы на систему слезопродукции вцелом и состояние роговицы и конъюнктивы в частности предложены модели с участием лабораторных животных.
Удаление главной слезной железы у крыс в исследовании A. Nemet с соавторами влекло за собой стабильное снижение общей слезопродукции. Авторы сделали вывод, что в случаях сниженной слезопродукции, связанных как с синдромом Съегрена, так и с не съегреновской патологией, патогенез развития ССГ включает снижение функции слезной железы [99].
J. Gilbard и соавторы исследовали состояние тканей глазной поверхности и слезопродукцию у кроликов после катетеризации протока слезной железы и удаления мигательной мембраны и гардеровой железы. Повышение осмолярности слезной жидкости на стороне операции приводило к снижению уровня эпителиального гликогена роговицы и бокаловидных клеток конъюнктивы, что позволило авторам сделать вывод о том, что уменьшение секреции главной слезной железы приводит к развитию сухого кератоконъюнктивита и повреждению тканей глазной поверхности [58].
В эксперименте на обезьянах вида саймири удаление главной слезной железы приводило к резкому снижению как основной (на 80%), так и рефлекторной (на 90%) слезопродукции при обследовании в первую неделю после операции. С увеличением длительности послеоперационного периода исследуемые показатели имели тенденцию к нормализации. К 20 неделе их снижение составило уже 32,2% и 33,3% соответственно по сравнению с контралатеральной стороной. Морфологических изменений в тканях роговицы и конъюнктивы выявлено не было [93]. Авторы заключают, что базальная слезопродукция наиболее вероятно является комбинацией секреции главной и добавочных слезных желез, тогда как рефлекторная состоит в основном из секрета главной слезной железы с меньшим вкладом из других источников. Хотя удаление главной слезной железы значительно снизило базальную слезопродукцию у этих обезьян, вырабатывалось достаточно слезы для предотвращения развития ССГ. Увеличение базальной и рефлекторной слезопродукции наблюдаемое в течение послеоперационного периода, могло быль связано с увеличением секреторной активности, пролиферацией добавочных слезных желез или обоими факторами [93].
Методика определения слезопродукции и стабильности слезной пленки
Значительное уменьшение рефлекторной слезопродукции можно объяснить морфологическими находками: в обоих наблюдениях опухоль характеризовалась инфильтративным ростом с картиной низкодифференцированного строения с потерей ими секреторной способности и достаточно большими зонами фиброза (рис. 16). Наличие в гистопрепаратах сохранных фрагментов слезной железы и признаков секреторной активности в части опухолевых клеток дает основание предположить повышенную слезопродукцию, обосновать и объяснить симптом периодического, «порционного», избыточного слезоотделения на стороне поражения [39].
Микрофото гистопрепарата слезной железы (диагноз – аденокарцинома). Окраска гематоксилином и эозином. а - сохранившаяся часть слезной железы отделена прослойкой соединительной ткани от опухоли имеющей строение умеренно-дифференцированной аденокарциномы, 50. б - участок высокодифференцированной аденокарциномы слезной железы с формированием кистовидных структур, содержащих секрет, 100 Клиническая картина у двух больных лимфомой слезной железы позволяла подозревать доброкачественную опухоль. В третьем наблюдении заболевание манифестировало отеком и гиперемией верхнего века. Частичное и непродолжительное улучшение было достигнуто на фоне нестероидной противовоспалительной терапии. Патоморфологическое исследование выявило лимфому MALT-типа. В препаратах с трудом дифференцировались атрофичные протоки и ацинусы.
Инфильтрация слезной железы лимфоидными клетками, согласно сообщению DEWS, может быть причиной ССГ [136]. В наших наблюдениях, каких-либо изменений слезопродукции больные субъективно не отмечали. При этом рефлекторная слезопродукция у трех пациентов оказалась снижена. И только у одной больной, 36 лет, аналогично пациентам со злокачественными опухолями эпителиального генеза, при проведении пробы Ширмера было зафиксировано увеличение рефлекторной слезопродукции, которого она субъективно не замечала, и которое носило характер «порционного», спонтанного выделения слезы на стороне поражения.
В морфологической картине злокачественных новообразований обращала на себя внимание потеря слезной железой ее структуры за счет инфильтрации опухолевыми клетками; нарушения питания и кровоснабжения и, как следствие, атрофии ацинусов, расположенных среди фиброзной ткани и гиалинизированной стромы.
Графическое изображение слезопродукции с целью сопоставления представлено на рис. 17 и 18, которые демонстрируют значительное снижение рефлекторной слезопродукции у больных со злокачественными опухолями слезной железы. Рис. 17. Слезопродукция на фоне плеоморфной аденомы, мм/5мин. (а – контралатеральная сторона; б – больная сторона)
Слезопродукция на фоне злокачественных опухолей слезной железы, мм/5мин. (а – контралатеральная сторона; б – больная сторона)
Выявленное увеличение рефлекторной слезопродукции на стороне опухоли у больных плеоморфной аденомой нельзя считать патогномоничным симптомом. Развивающаяся со временем клиническая картина в виде выраженного экзофтальма, приводящего к увеличению площади открытой глазной поверхности, создавала условия к усиленному испарению слезной жидкости при сохранении морфологических и функциональных возможностей к компенсации данного состояния, что приводило к усилению рефлекторной слезопродукции.
По тем же причинам, отсутствие гиперсекреции и снижение рефлекторной слезопродукции у больных со злокачественными опухолями слезной железы также следует рассматривать в совокупности с клинической картиной, объемом поражения и локализацией очага замещения слезной железы опухолевой тканью.
В то же время, снижение рефлекторной секреции на стороне новообразования может настораживать в отношении возможного диффузного поражения слезной железы, которое характерно для злокачественных опухолей и хронического дакриоаденита.
Состояние слезопродукции в различные сроки после удаления слезной железы изучено у 48 пациентов (51 орбита). Распределение больных с учетом морфологического диагноза, гендерного признака и возраста представлено в табл. 8.
Мужчин – 16, женщин – 32. В 23 случаях (25 орбит) орбитальная доля слезной железы была удалена по причине хронического дакриоаденита; в 4 (5 орбит) – ретенционной кисты; в 19 (19 орбит) - новообразований слезной железы. В двух наблюдениях была удалена пальпебральная доля слезной железы в связи с локализованным в ней воспалением (1) и ретенционной кистой (1).
Характеристика слезопродукции после удаления слезной железы по поводу хронического дакриоаденита
Сбор анамнеза был направлен на выявление возможных факторов риска развития синдрома «сухого» глаза: профессиональной вредности, работы за компьютером, приема лекарственных препаратов, наличия общесоматической патологии и перенесенных воспалительных заболеваний роговицы и конъюнктивы, аллергии.
Перед исследованием проводили стандартное офтальмологическое обследование, которое дополняли экзофтальмометрией по Гертелю, измерением ширины глазной щели, фоторегистрацией положения глаз и век.
С целью визуализации патологического очага проводили ультразвуковое сканирование с помощью которого определяли наличие или отсутствие капсулы новообразования. Обследование проводили в отделении ультразвуковой диагностики филиала №1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы. С помощью компьютерной томографии уточняли локализацию и размеры, плотность и структуру образования, наличие капсулы, целостность костных стенок.
Осмолярность слезной жидкости изучали in vivo, с помощью прибора TearLab Osmolarity System (TearLab Corp., СанДиего, США). Ранее измерение осмолярности слезной жидкости было трудоемким процессом, что мешало внедрению этого исследования в клиническую практику. Наиболее распространенным был метод наблюдения изменений в точке замерзания образцов слезы. Исследование было длительным и сопряжено с потенциальными ошибками вседствие испарения образцов слезы в процессе исследования. Косвенный метод определения осмолярности слезной жидкости посредством измерения электрической проводимости образцов слезы требовал большого количества исследуемого материала [141]. Анализатор осмолярности TearLab предназначен для количественной оценки осмолярности слезной жидкости методом биоимпедансометрии на базе наножидкостной технологии с целью диагностики синдрома «сухого глаза». Данная технология не имеет противопоказаний и не требует специальной подготовки пациента. Для проведения исследования требуется менее 50 нл слезы. Забор слезной жидкости осуществляют с помощью одноразовой стерильной системы между мигательными движениями и абсолютно нечувствителен для больного. Тест-карта является одноразовой и состоит из системы фильтров-канальцев и электролитного чипа с платой, содержащей элементы золота. Количественное значение осмолярности определяется с учетом кривой, применяемой для различных партий тест-карт, а затем выводится на экран в виде цифрового показателя.
До проведения исследования пациентам исключали инстилляции капель и процедуры, связанные с воздействием на ткани поверхности глаза. Проверку пробоотборников с помощью контрольных карт проводили перед проведением исследования для подтверждения того, что система отвечает техническим характеристикам калибровки, заданной производителем. Тест карту присоединяли к специальной ручке и осуществляли забор слезной жидкости в области наружной трети нижнего слезного мениска в перерыве между мигательными движениями. Непосредственно после забора материала, ручку с тест-картой помещали в основной блок прибора. Продолжительность процедуры анализа в основном блоке прибора составляла 40 секунд. Полученный результат интерпретировали согласно инструкции, по которой диапазон значений осмолярности слезной жидкости у здоровых людей находится в пределах 288 - 331 (в среднем 309,9 ± 11) мОсм/л, пациентов с ССГ – 291 – 382 (в среднем 324,3 ± 20,1) мОсм/л. В связи с частичным перекрыванием данных диапазонов, в нашей работе мы
приводили средние числовые данные в сочетании с количественными характеристиками слезопродукции и стабильности слезной пленки.
Для реализации поставленных задач обследовано 60 больных с заболеваниями слезной железы (65 орбит), среди них мужчин 18 человек (30%), женщин – 42 (70%). Возраст больных колебался от 26 до 82 лет (в среднем 55,65 ± 15,69 лет).
До лечения обследовано 32 больных (33 орбиты) с различными объемными патологическими процессами в слезной железе. Среди них больных острым дакриоаденитом – 7 человек (21,87%), хроническим дакриоаденитом – 14 (43,75%). Группу больных с новообразованиями слезной железы составили 11 человек. Патогистологическое исследование позволило выявить у 3 больных плеоморфную аденому (9,37%), в 6 случаях – первичные злокачественные опухоли слезной железы (18,75%), в двух наблюдениях – ретенционную кисту.
Состояние слезопродукции после удаления патологически измененной слезной железы исследовано у 48 больных (51 орбита). Мужчин – 16 (33,33%), женщин – 32 (66,67%). В 23 случаях (25 орбит) орбитальная доля слезной железы была удалена по причине хронического дакриоаденита; в 4 (5 орбит) – ретенционной кисты; в 19 (19 орбит) - новообразований слезной железы. В двух наблюдениях была удалена пальпебральная доля слезной железы в связи с локализованным в ней воспалением (1) и ретенционной кистой (1). Минимальный срок обследования после операции составил 0,5 месяца, максимальный – 25 лет. Столь большой разброс длительности послеоперационного периода дал возможность сопоставить характер изменения слезопродукции в различные сроки после операции.
