Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. ЦСХ и особенности ее распространенности в настоящее время 13
1.2. Этиология и патофизиология заболевания 14
1.3. Классификация и клиническая картина ЦСХ 20
1.4. Современные диагностические методы исследования ЦСХ 24
1.5. Возможные методы лечения ЦСХ 32
Глава 2. Материалы и методы исследований 41
2.1. Общая характеристика клинического материала 41
2.2. Методы офтальмологических исследований 43
2.2.1. Стандартные методы офтальмологических исследований 43
2.2.2. Специальные методы офтальмологических исследований 44
2.3. Статистические методы обработки полученных результатов 49
Глава 3. Ретроспективный анализ клинико-функциональных результатов фокальной лкс у пациентов с ЦСХ 51
3.1. Результаты первичного осмотра пациентов группы сравнения 51
3.2. Методика проведения фокальной ЛКС в группе сравнения 52
3.3. Комплексная оценка безопасности и эффективности фокальной ЛКС в лечении ЦСХ 52
3.3.1. Клинико-функциональные результаты фокальной ЛКС при ЦСХ 53
3.3.2. Изучение структуры хориоретинального комплекса глаз с ЦСХ в области проведения фокальной ЛКС 57
Глава 4. Разработка протокола смлв длиной волны 577 нм в лечении цсх на основе алгоритма лазерной дозиметрии энергетических параметров 61
4.1. Разработка протокола СМЛВ длиной волны 577 нм в лечении ЦСХ 61
4.2. Общая характеристика разработанного протокола СМЛВ длиной волны 577 нм при лечении ЦСХ 66
Глава 5. Клинико-функциональные результаты смлв длиной волны 577 нм и исхода заболевания при естественном течении у пациентов с ЦСХ 67
5.1. Результаты первичного осмотра пациентов 67
5.1.1. Результаты первичного осмотра пациентов с острой формой ЦСХ (I А и II А клинические подгруппы) 68
5.1.2. Результаты первичного осмотра пациентов с хронической формой ЦСХ (I В и II В клинические подгруппы) 71
5.1.3. Структурно-функциональные изменения ХРК глаз пациентов с острой и хронической ЦСХ при активной стадии процесса 74
5.2. Сравнительный анализ клинико-функциональных результатов СМЛВ и наблюдения за естественным течением при острой форме ЦСХ 78
5.3. Сравнительный анализ клинико-функциональных результатов СМЛВ и наблюдения за естественным течением при хронической форме ЦСХ 83
5.4. Сравнительный анализ клинико-функциональных результатов СМЛВ при острой и хронической формах ЦСХ 89
Глава 6. Структурно-функциональные изменения хрк глаз с острой и хронической цсх при разрешении процесса 95
Заключение 108
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы
- Классификация и клиническая картина ЦСХ
- Специальные методы офтальмологических исследований
- Клинико-функциональные результаты фокальной ЛКС при ЦСХ
- Результаты первичного осмотра пациентов с хронической формой ЦСХ (I В и II В клинические подгруппы)
Классификация и клиническая картина ЦСХ
Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) является одной из десяти наиболее распространенных патологий заднего отрезка глаза (Wang M., 2008). Среди других ретинопатий в структуре заболеваемости она занимает четвертое место после возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии и окклюзии ретинальной вены. В качестве предполагаемой причины развития субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) ЦСХ отводят второе место после ВМД (Wang M., 2008).
Данная патология поражает преимущественно молодое, работоспособное население, осложняя выполнение ими повседневных и профессиональных навыков, существенно снижая качество зрительных функций и нарушая образ жизни пациентов в целом (Spaide R.F., 1996).
Широкую распространенность, а, следовательно, и особую актуальность заболевание приобрело в настоящее время, в связи с характерной склонностью современной жизни к интенсивным нервным стрессам, которые являются одним из главных факторов риска развития данной патологии (Haimovichi R., 2004; Spahn C., 2003).
Несмотря на то, что острая форма ЦСХ в 60-75% случаев регрессирует спонтанно (Koss M., 2013) или в результате лечения и имеет благоприятный долгосрочный прогноз в отношении зрительных функций (Gupta V., 2010), заболевание склонно к рецидивированию и переходу в хроническую форму. Рецидивы патологического процесса развиваются в 33-50% случаев после первого острого эпизода ЦСХ и около 10% имеют три и более рецидивов (Gass J.D.M., 1967). Около 50% больных испытывают рецидив в течение года после первой атаки заболевания (Ficker L., 1988; Gass J.D.M., 1967; Wang M., 2008).
На глазах с хроническим и рецидивирующим течением процесса высок риск развития таких осложнений, как формирование кистовидного макулярного отека, атрофии и апоптоза ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и фоторецепторов (Nicholson B., 2013; Odrobina D., 2013; Piccolino F.C., 2008), в тяжелых случаях - развитие СНМ (Gomolin J.E., 1989). Эти изменения сопровождаются значительной необратимой потерей остроты зрения, снижением бинокулярного, цветного и центрального зрения, нарушением контрастной чувствительности, появлением и сохранением относительной центральной скотомы и метаморфопсий (Wang M.S., 2002), что существенно ухудшает качество жизни, снижает профессиональную квалификацию и создает значительные экономические затраты при лечении. В связи с этим, значимость рассматриваемой проблемы не вызывает сомнений.
Анализ зарубежной и отечественной литературы позволил заключить, что, несмотря на обширные исследования этого заболевания в течение нескольких десятилетий (более полутора веков), этиопатогенез, клиническое течение, тактика ведения пациентов и прогноз в отношении зрения при ЦСХ до настоящего времени остаются спорными и весьма актуальными.
На данный момент в научной литературе не определены характерные микроструктурные и функциональные изменения хориоретинального комплекса (ХРК) глаз с ЦСХ, следовательно, нет возможности судить о длительности патологического процесса и прогнозировать функциональный зрительный результат после разрешения заболевания.
Также среди специалистов отсутствует и единая тактика ведения больных с острой и хронической формами ЦСХ. Ряд исследователей предпочитают наблюдение за естественным течением заболевания, ожидая самопроизвольного разрешения серозной ретинальной отслойки (Bujarborua D., 2001; Gupta V., 2010), в то время как другие ученые выбирают активное лазерное лечение (Gupta G., 2009; Klatt C., 2011; Maia A., 2010).
До настоящего времени «золотым стандартом» терапии ЦСХ остается пороговая фокальная лазеркоагуляция сетчатки (ЛКС) в точке просачивания жидкости, расположенной за пределами фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) (Gass J.D.M., 1977; Kanagawa M., 1970; Leaver P., 1979; Robertson D.M., 1986). Однако, несмотря на доказанную клиническую эффективность, работа в непрерывном режиме лазерного излучения имеет ряд ограничений, так как предполагает формирование атрофического хориоретинального рубца в месте облучения. В связи с этим фокальная ЛКС противопоказана при субфовеальной точке фильтрации жидкости. Кроме того, в случае хронического течения процесса с частым рецидивированием, когда требуются неоднократные повторные лазерные вмешательства, проведение нескольких сеансов ЛКС в непрерывном режиме приводит к рубцеванию и прогрессивному развитию атрофии РПЭ и фоторецепторов, формированию относительных центральных и парацентральных скотом, повышает вероятность образования СНМ. Таким образом, подобрать энергию в единичном импульсе без развития лазериндуцированных хориоретинальных повреждений очень сложно.
Появление в клинической практике методики субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия (СМЛВ) предоставляет новые возможности в лечении патологии сетчатки, способствуя решению данной проблемы. Работа в таком энергетическом режиме исключает температурный перегрев и тепловую денатурацию окружающих тканей (коагуляционный некроз), что дает возможность проводить лечение без лазериндуцированных хориоретинальных повреждений (Dorin G., 2004; Dorin G., 2003; Lanzetta P., 2001; Lanzetta P., 2008).
Однако отсутствие единого алгоритма подбора энергетических лазерных параметров, четких обоснованных показаний и сроков проведения СМЛВ при ЦСХ значительно затрудняют и осложняют применение такого лечения.
Актуальность и нерешенность этих вопросов показало необходимость дальнейшего, более глубокого и всестороннего изучения данной проблемы, что определило цель и задачи нашей работы.
Специальные методы офтальмологических исследований
В связи с отсутствием единых взглядов на этиопатогенетические механизмы развития ЦСХ, до настоящего времени не существует единого мнения относительно тактики ведения и лечения данных больных.
В течение нескольких десятилетий предпринимались безуспешные попытки разрешить заболевание путем использования различных по механизму действия препаратов: противовоспалительных, противосифилитических и противотуберкулезных, применялся адренокортикотропный гормон, свободный экстракт инсулина поджелудочной железы и экстракт щитовидной железы; проводились ретробульбарные инъекции талазолина, субконъюнктивальные инъекции альбумина и солевых растворов [56].
В настоящее время общепринятой и распространенной является выжидательная тактика ведения больных ЦСХ [24], консультирование их относительно спокойного образа жизни [115], исключающего по возможности стрессовые факторы [145, 150], а также прием ГКС, провоцирующих развитие и рецидивирование заболевания [28, 75, 76]. Многими исследователями такой подход объясняется склонностью острой ЦСХ к доброкачественному, самоограниченному течению с разрешением серозной отслойки в течение нескольких месяцев и восстановлением остроты зрения [88, 156]. Однако хронизация процесса при длительном течении и персистировании субретинальной жидкости (около 10-20%), а также частое рецидивирование (33-50% случаев) [53] приводят к значительным структурно-функциональным изменениям ХРК, а, значит, к необратимому снижению зрительных функций, ухудшению качества жизни пациентов [86]. Такие особенности течения заболевания, а также случаи, когда ранее нелеченый эпизод ЦСХ привел к низким зрительным результатам в парном глазу, когда быстрое восстановление зрения необходимо по профессиональным навыкам, требуют безотлагательного, эффективного лечения ЦСХ [115].
В настоящее время продолжают существовать консервативные методы лечения. Их многообразие отражает различные гипотезы развития патологического процесса. Предположение о тромботической хориокапиллярной окклюзии, вызванной повышенной вязкостью крови при ЦСХ, привели к попыткам лечения аспирином [26, 56]. Однако в связи с отсутствием доказанной эффективности такой терапии, а также с возможным развитием парадоксального эффекта вазоконстрикции и геморрагических осложнений, использование препарата затруднено [25, 26, 56].
Связь между возникновением ЦСХ и высокими сывороточными уровнями ГКС [28, 76] привели к активному использованию антиглюкокортикостероидных препаратов таких как, мифепристон [117], кетоконазол [57, 109], финастерид [46] и рифампицин [148]. Их эффекты связывают с ингибированием синтеза ГКС, с действием как антагонистов на рецепторном уровне, с подавлением кортизол-индуцированной периферической вазоконстрикции. Однако использование препаратов ограничено коротким периодом наблюдения, небольшим количеством набранных пациентов, наличием побочных эффектов.
Выявление у больных ЦСХ взаимосвязи со стрессом и высокими уровнями сывороточных катехоламинов привело к попыткам использования -и -блокаторов адренергических рецепторов (тримепранола, метопролола, пропроналола) [33, 65]. Однако препараты не показали своей эффективности.
В качестве метода лечения ЦСХ исследовано применение ацетазоламида и дорзоламида. Их терапевтический эффект определен ингибированием карбоангидразы IV в РПЭ, что стимулирует резорбцию субретинальной жидкости и ретинальную адгезию [36]. Но в связи с природой заболевания эффективность препаратов стирается с течением времени, что, в конечном счете, определяет этот путь лечения эквивалентным наблюдению [26, 115, 156].
Недавний подход к лечению ЦСХ связан с интравитреальным введением анти-VEGF препаратов [95, 97, 116]. Предполагается, что механизм действия такого лечения обусловлен снижением хориоидальной гиперпроницаемости [139]. Но биохимические исследования образцов водянистой влаги глаз с ЦСХ показали нормальные, неповышенные уровни сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [96, 143]. Такие результаты ученые объясняют тем, что гипоксические состояния в хориоидеи или в РПЭ приводят к разобщенной экспрессии VEGF, не определяемой в водянистой влаге, а анти-VEGF препараты действуют на хориоидальный тип сосудистого эндотелиального фактора роста [115]. Однако данная гипотеза является спорной. Эффективность лечения существенно варьирует: резорбция субретинальной жидкости по данным ряда авторов встречается от 40% до 80% случаев, характеризуясь быстрым положительным эффектом сразу после инъекции препарата с дальнейшим рецидивированием процесса, что требует в 50% случаев проведение повторных, многократных, дорогостоящих инъекций [88]. Особую клиническую значимость составляют ятрогенные осложнения интравитреального введения ингибиторов VEGF: атрофия РПЭ, истончение наружного ядерного слоя и наружных слоев сетчатки в целом, нарушение целостности линии сочленения внутренних и наружных сегментов фоторецепторов, что приводит к выраженному снижению зрительных функций на фоне разрешения ретинальной отслойки [88, 123]. Такие побочные эффекты исключают возможность постоянного применения анти-VEGF в качестве поддерживающей терапии при рецидивировании и персистировании процесса.
До настоящего времени главное место в терапии острой и хронической форм ЦСХ занимают лазерные методы. «Золотым стандартом» лечения данной патологии остается фокальная пороговая ЛКС, используемая в терапии ЦСХ с 1970-х годов [77]. Стратегия данного фотокоагуляционного лечения заключается в применении непрерывной лазерной энергии таким образом, чтобы получить сливную коагуляцию умеренной интенсивности, покрывающей область просачивания на уровне РПЭ, вызывающей серозную ОНЭ [44, 93, 130, 131]. К другим эффектам фокальной ЛКС относят способность непосредственно стимулировать насосную функцию РПЭ, расположенного рядом с местом просачивания, вызывая лечебный заживляющий ответ [45, 64, 115].
Клинико-функциональные результаты фокальной ЛКС при ЦСХ
Клиническое исследование основывается на анализе структурно-функционального состояния ХРК 121 глаза 121 пациента с унилатеральным течением ЦСХ. Среди исследуемых насчитывалось 23 (19%) женщины и 98 (81%) мужчин. Возраст участников составил 40,8 ± 6,4 лет.
В зависимости от планируемой тактики ведения все пациенты изначально были разделены на две клинические группы: основную (I) и контрольную (II).
Пациенты, которым проводилось СМЛВ длиной волны 577 нм, составили основную группу (I) - 52 человека (52 глаза) в возрасте 39,9 ± 6,9 лет (табл.1). В контрольную группу (II) включены пациенты для наблюдения за естественным течением заболевания без проведения какого-либо лечения - 44 человека (44 глаза), средний возраст которых равен 41,9 ± 5,4 лет (табл.1).
Отбор пациентов в обе группы проводился методом рандомизации, то есть путем случайного отнесения к той или иной исследуемой группе.
Дополнительно была сформирована группа сравнения (III), которую составили пациенты с фокальной ЛКС - 25 человек (25 глаз) в возрасте 40,6 ± 7,1 лет (табл. 1). Для этого был проведен ретроспективный анализ архивных данных 25-ти амбулаторных карт и протоколов операций пациентов, обратившихся в МНТК «Микрохирургия глаза» и прооперированных методом фокальной ЛКС в период с 2011 по 2013 года. Группа набрана для сравнения процессов, происходящих на уровне ХРК при ЦСХ, после фокальной ЛКС и СМЛВ. Это определено тем, что, несмотря на доказанную эффективность и широкую распространенность лазеркоагуляции при ЦСХ, проведение ее в ФАЗ небезопасно и нерекомендовано в связи с формированием локальных скотом в поле зрения после такого лечения. Поэтому главный критерий отбора в группу сравнения - локализация точки просачивания жидкости за пределами ФАЗ.
Между группами наблюдалось отсутствие значимых различий по половому (р 0,05) и возрастному составу (р 0,05).
В зависимости от длительности симптомов на момент обращения пациенты основной и контрольной групп дополнительно были разделены на две подгруппы: c острой формой ЦСХ (A подгруппа) – случаи, когда продолжительность жалоб не превышала 3-х месяцев; с хронической формой ЦСХ (В подгруппа) – при длительности симптомов более 3-х месяцев (табл.2).
Сравниваемые подгруппы сопоставимы по половому составу (р 0,05), но отличаются по возрасту (р 0,05). Выявлено значительное преобладание более молодого контингента среди пациентов с острой формой ЦСХ в сравнении с хроническим течением. Такая зависимость прослеживалась при сравнении подгрупп I А и I В, I А и II В (р 0,05).
В исследование не включались пациенты с сопутствующими психосоматическими и другими глазными заболеваниями, влияющими на остроту и качество зрения. В данную работу не вошли пациенты с предшествующим лечением анти-VEGF препаратами, ЛКС, ФДТ и ТТТ.
Все исследуемые были осведомлены об альтернативных методах лечения. Сроки наблюдения клинических подгрупп: 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после лазерного лечения и при наблюдении за естественным течением заболевания.
Всем пациентам проводилось комплексное офтальмологическое обследование, включающее стандартные и специальные методы исследований, позволяющие выявить характерные изменения ХРК глаз с ЦСХ. Стандартное обследование включало: визометрию, тонометрию, периметрию, ультразвуковую эхобиометрию, биомикроскопию переднего отрезка глаза и стекловидного тела, а также офтальмоскопию глазного дна.
Визометрия – определение остроты зрения без коррекции и максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) проводилось по стандартной методике на рефракционном комбайне Combiline фирмы Rodenstock (Германия) c использованием проектора оптотипов Hoel Zeiss (SZP 350) и стандартного набора очковых линз с пробной оправой.
Тонометрия – измерение внутриглазного давления осуществлялось с помощью бесконтактного автоматического пневмотонометра фирмы Reichert (США) или при использовании тонометра Маклакова (в случае необходимости) весом 10 г с линейкой Поляка для определения диаметра отпечатка.
Результаты первичного осмотра пациентов с хронической формой ЦСХ (I В и II В клинические подгруппы)
Оценка степени резорбции субретинальной жидкости у пациентов с острой и хронической ЦСХ после СМЛВ показала более быстрое и эффективное разрешение патологического процесса при лечении острой формы, составляя уже к 1-му месяцу 91,7% (22 глаза). В то же время при хроническом течении через 1 месяц полное прилегание ОНЭ наблюдается лишь в 35,7% (10 глаз). Выраженная динамика процесса в этой подгруппе определена к сроку 3 месяца, составляя 82,1% (23 глаза). Кроме того, при острой ЦСХ после СМЛВ отмечена меньшая распространенность рецидивного течения и отсутствие выраженного персистирования субретинальной жидкости (рис. 34).
Таким образом, на основании результатов неинвазивных методов исследования (спектральная ОКТ, КВ-АФ и ИК-АФ) выявлены структурно-функциональные изменения ХРК глаз с острой и хронической формами ЦСХ в активной стадии процесса, в связи с чем появилась возможность точного определения характера и длительности течения заболевания. Так, для пациентов с острой ЦСХ характерно удлинение наружных сегментов фоторецепторов на задней поверхности отслоенной сетчатки и/или РПЭ, а также появление фоновой сниженной КВ-АФ и ИК-АФ. Хроническое течение ЦСХ сопровождалось длительной разобщенностью структур ХРК: значительным удлинением наружных сегментов фоторецепторов, дополнительным отложением субретинальных депозитов и/или преципитатов. При этом наблюдалось появление фоновой диффузной гипер-КВ-АФ. Фоновая сниженная ИК-АФ сменялась фоновой диффузной гипер-ИК-АФ, затем фокальной смешанной ИК-АФ.
Сравнительный анализ клинико-функциональных результатов лечения ЦСХ с применением СМЛВ длиной волны 577 нм и результатов исхода заболевания при естественном течении показал большую эффективность СМЛВ как при острой, так и при хронической формах (большая скорость резорбции ОНЭ, меньшая степень персистирования и рецидивирования процесса, более полное восстановлением МКОЗ и центральной СЧ).
Выраженное разрешение процесса у большинства пациентов с острой формой ЦСХ к 1 месяцу после СМЛВ в сравнении с хроническим течением, при котором резорбция преобладает на 3-ем месяце, свидетельствует о большей эффективности СМЛВ при острой форме и необходимости безотлагательного лечения пациентов с ЦСХ на ранних сроках, не допуская хронизации процесса.
О безопасности проведения СМЛВ в отношении функциональной активности нейросенсорной сетчатки говорит тот факт, что на всех сроках наблюдения ни у одного пациента основной группы (I А и I В подгруппы) не наблюдалось офтальмоскопически видимых лазериндуцированных хориоретинальных повреждений, несмотря на проведение повторных сеансов СМЛВ при рецидивировании и персистировании процесса. Исключение составляли участки с тестированием энергетических параметров (область сосудистых аркад), где определялась едва заметная тканевая реакция. Данные офтальмоскопии подтверждались результатами ОКТ, ФАГ, КВ-АФ и ИК-АФ, микропериметрией. В процессе проведения СМЛВ и на всех сроках наблюдения в дальнейшем пациенты не предъявляли жалоб, связанных с ухудшением качества зрения после лечения.
Отсутствие лазериндуцированных хориоретинальных повреждений после СМЛВ определяет возможность его использования при острой форме ЦСХ на ранних сроках, при локализации области просачивания в ФАЗ, при диффузной гиперфлюоресценции без явной точки фильтрации жидкости, проводить повторные сеансы при рецидивировании и персистировании заболевания, что особенно актуально для хронической формы ЦСХ. Глава 6
В настоящей работе изучены характерные особенности ХРК глаз пациентов с острой и хронической ЦСХ при разрешении патологического процесса, проведена оценка их влияния на функциональный зрительный результат, в следствие чего выявлена наиболее предпочтительная тактика ведения таких пациентов.
Контрольный осмотр через 12 месяцев после начала исследования показал, что большинство пациентов с хронической формой ЦСХ (81,6% - 40 глаз) независимо от тактики ведения отмечали неудовлетворенность качеством зрения даже при полном прилегании ретинальной отслойки. Напротив, среди пациентов с острым эпизодом ЦСХ, лишь в 17 % случаев (8 глаз) определялся зрительный дискомфорт. Это послужило поводом к прицельному изучению патогенетических особенностей течения и разрешения острой и хронической форм заболевания на протяжении всего периода наблюдения.
Огромный интерес представлял сочетанный анализ неинвазивных методов исследования: ОКТ сканов, снимков КВ-АФ и ИК-АФ в сопоставлении с результатами офтальмоскопии и микропериметрии, проводимых на всех сроках наблюдения.
Так, сравнение ОКТ сканограмм острой и хронической ЦСХ, выявило преобладание удлинения наружных сегментов фоторецепторов при хроническом течении процесса. Такая разница статистически значима на сроках наблюдения 1 мес., 3 мес. и 12 месяцев (p 0,05), что объясняется большей резорбцией процесса при острой форме ЦСХ, чем при хроническом течении в данные периоды
