Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Основные механизмы этиопатогенеза диабетической ретинопатии 12
1.2. Роль оксида азота в патогенезе диабетической ретинопатии 23
1.3. Основные принципы консервативного и хирургического лечения диабетической ретинопатии 28
1.4. Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом и ее роль в организме человека 44
Глава II. Материалы и методы исследования 48
2.1. Объем исследований и общая характеристика пациентов 48
2.2. Методы офтальмологического исследования 49
2.3. Биохимические методы исследования 52
2.4. Статистическая обработка данных 57
Глава III. Собственные исследования 58
3.1. Исследование метаболитов оксида азота в слезной жидкости 68
3.2. Показатели углеводного обмена 72
3.3. Показателей липидного обмена 73
3.4. Динамика остроты зрения на фоне лечения 74
3.5. Картина глазного дна 77
3.6. Результаты оптической когерентной томографии 81
3.7. Переносимость препарата 98
Глава IV. Обсуждение результатов собственных исследований 100
Заключение 115
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список литературы 120
- Основные механизмы этиопатогенеза диабетической ретинопатии
- Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом и ее роль в организме человека
- Исследование метаболитов оксида азота в слезной жидкости
- Результаты оптической когерентной томографии
Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Слепота при СД встречается в двадцать пять раз чаще, чем в общей популяции. Скрининг и ранняя диагностика диабетической ретинопатии (ДР) позволяют сохранить зрение по данным ВОЗ в 70% случаев. Многие исследования направлены на новые подходы к ранней диагностике и лечению этой тяжелой патологии.
Исследования последних лет показали, что ведущее значение в этих процессах играют нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия, которые в значительной мере определяются способностью эндотелия продуцировать оксид азота (N0).
Оксид азота играет роль универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма: ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к клеточной стенке, регулирует сосудистый тонус, функционирует как неиромедиатор в центральной и вегетативной нервной системе, оказывает цитотоксическое действие, участвуя в иммунных процессах [А.Ф.Ванин, 1998]. Поскольку дисфункция эндотелия является наиболее ранним нарушением, задолго предшествующим клиническим проявлениям ДР, разработка подходов к ее оценке с помощью адекватных биохимических маркеров представляется особенно важной с точки зрения ранней диагностики и прогноза заболевания.
В последнее время появился новый препарат тиоктовой кислоты
быстрого высвобождения - Тиоктацид БВ, который является эндогенным
антиоксидантом, связывающим свободные радикалы, гепатопротектором,
способствует утилизации глюкозы тканями, преодолевает
инсулинорезистентность, регулирует обмен веществ и энергетический баланс клеток [А.С. Аметов, 2006].
Поскольку ишемия сетчатки считается ведущим патогенетическим механизмом в развитии ДР, то ее своевременная диагностика необходима для решения вопроса о дальнейшей терапевтической тактике.
4 Использование лабораторного метода исследования уровня конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости (СЖ) можно применить для оценки степени выраженности метаболических изменений в сетчатке на ранних стадиях ДР, что поможет своевременно назначить терапию. Данные литературы по исследованию роли метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа на ранних стадиях ДР и прогнозированию прогрессирования ДР по уровню метаболитов оксида азота неоднозначны, в связи с этим было проведено данное исследование.
Цель исследования: ранняя диагностика и лечение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
Задачи исследования:
1. Определить клиническое состояние сетчатки при СД 2 типа на
доклинической и непролиферативной стадиях ДР и выявить корреляционную
зависимость с содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота;
Сравнить клинико-биохимические результаты у больных СД 2 типа до лечения и на фоне терапии препаратом тиоктацид БВ с учетом данных оптической когерентной томографии;
Провести сравнительный анализ клинико-биохимических результатов терапии препаратом тиоктацид БВ у больных СД 2 типа с пациентами, получающими традиционную терапию;
4. Разработать тактику лечения диабетической ретинопатии на
доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики
биохимических маркеров метаболических нарушений.
Научная новизна работы: 1. Впервые применен экспресс-метод определения конечных стабильных суммарных метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа в качестве метода ранней диагностики ДР;
Впервые установлена корреляционная зависимость между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР;
В ходе исследования установлено, что пероральный прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг оказывает стабилизирующее влияние на течение ранних стадий ДР у больных СД 2 типа, подтвержденное данными визометрии, офтальмоскопии, оптической когерентной томографии и данными биохимических исследований (снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, общего холестерина крови и конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости);
Разработана тактика лечения диабетической ретинопатии на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом ^динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
Практическая значимость:
Предложен новый неинвазивный способ доклинической диагностики сосудистых осложнений СД 2 типа (определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слезной жидкости) с целью своевременного проведения поддерживающей консервативной терапии;
Установлено общее благоприятное влияние перорального препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг на состояние сетчатки у пациентов с непролиферативной ДР по различным клинико-биохимическим показателям (достоверное повышение остроты зрения, данные оптической когерентной томографии, уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости, показатели углеводного и липидного обменов).
Положения выносимые на защиту: 1. Увеличение содержания метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа является ранним прогностическим маркером прогрессирования ДР (эндотелиальная дисфункция).
2. Пероральная терапия препаратом Тиоктацид БВ в дозе 600 мг в течение 6 месяцев является эффективным и безопасным методом профилактики прогрессирования ДР на ее ранних стадиях.
Внедрение в практику.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику Офтальмологической клинической больницы Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы исследования применяются в учебном процессе при чтении лекций на циклах повышения квалификации, проведении семинаров на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии и курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».
Апробация работы.
Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии и курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии РМАПО и сотрудников Офтальмологической клинической больницы 13 октября 2009 года. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на конференции «VIII Всероссийская школа офтальмолога» 12.03.2009 г.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них одна в центральной печати. Издано одно учебно-методическое пособие и одно учебное пособие для врачей.
Основные механизмы этиопатогенеза диабетической ретинопатии
Патогенез ДР, как и самого СД, сложен и до конца неясен. Доказано, что в основе патогенеза ДР лежит микроангиопатия, являющаяся одним из характерных проявлений СД и носящая генерализованный характер [83]. Среди различных причин её формирования имеют место иммунные, метаболические, гемодинамические (ускорение кровотока, внутрикапиллярная гипертензия, нарушение ауторегуляции тонуса сосудов), гормональные, гемореологические, генетические и другие факторы, приводящие последовательно или одновременно к повреждению стенок капилляров сетчатки, нарушению сосудистой проницаемости, появлению плазморрагий, что запускает патологический процесс [11, 33, 115, 160, 181].
Ключевую роль в развитии ДР играет гипергликемия. Наиболее ранним признаком поражения при ДР является утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки. Впоследствии происходит уменьшение количества перицитов - опорных клеток капилляров сетчатки [62]. В результате этих патологических изменений происходит расширение капилляров и формирование микроаневризм, которые располагаются на границе неперфузируемых зон, поэтому их можно рассматривать как самоотграничивающийся пролиферативный ответ на локальную ишемию. «Ретинальная гипоксия» является движущим фактором, приводящим к развитию всех симптомов ретинопатии [72, 82, 93].
В основе этих изменений лежат различные биохимические механизмы: внутриклеточный избыток сорбитола (полиоловый путь), неферментное гликозилирование белков, гипоксия. Эти патологические процессы, а также усиление кровотока у пациентов с некомпенсированным СД, приводят к повреждению эндотелиальных клеток. Повреждение эндотелия, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции способствуют окклюзии капилляров [111, 115].
В основе метаболической теории лежит:
активация полиолового (сорбитолового) пути обмена глюкозы;
неферментное гликозилирование белков;
свободнорадикальные процессы;
активация протеинкиназы С;
глюкозотоксичность;
Многими авторами отмечается, что полиоловый путь влияет на развитие ДР. Глюкоза внутри клеток превращается в сорбитол при помощи фермента алъдозоредуктазы. Избыток сорбитола накапливается внутри клетки, поскольку он не может проходить через клеточную мембрану, имея большую осмотическую силу, он нарушает водный баланс внутри клетки, происходит накопление воды и ионов натрия с одновременной потерей ионов калия, что приводит к отеку сосудистой стенки с гипоксией тканей. Полиоловый путь обмена глюкозы происходит в основном в тканях, которые не требуют присутствия инсулина для проникновения глюкозы в клетки (нервные волокна и эндотелий сосудов). В норме только 1-2% глюкозы превращается в сорбитол, а в условиях гипергликемии этот переход увеличивается в 7-Ю раз, в результате чего в крови накапливается высокоосмотичное вещество сорбитол, что приводит к гидратации клеток сосудистой стенки и последующему их разрушению [8]. Данные литературы свидетельствуют, что активизация полиолового пути также влияет на внутриклеточное образование NO, что приводит к снижению кровотока и цепи патологических реакций [6].
Основная роль при микроциркуляторных нарушениях отводится увеличению образования конечных продуктов гликозилирования.
Доказана роль неферментного гликозилирования белков в развитии ДР. Гликозилирование - это связывание молекулы глюкозы с белком без участия фермента, приводящее к образованию конечных продуктов ускоренного гликозилирования, которые, накапливаясь в тканях, вызывают нарушение обновления белков, увеличение ригидности тканей из-за возникновения перекрестных связей между белками.
Процесс гликозилирования приводит к утолщению базальной мембраны капилляров, уплотнению стекловидного тела, увеличению агрегации лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию. Утолщение базальной мембраны ретинальных капилляров нарушает контакт между эндотелиальными клетками и перицитами, происходит потеря перицитов, что приводит к нарушению контроля над эндотелиальной пролиферацией [27]. Продукты гликозилирования, также взаимодействуя с атерогенными фракциями липидов, повышают атерогенность сыворотки крови и активируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [52, 62]. Под влиянием ПОЛ образуются свободные радикалы, которые приводят к деструкции эндотелия и уменьшают синтез простациклина, обладающего сосудорасширяющими свойствами и являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов [163].
Свободные радикалы — это активные окислители, являющиеся продуктами нормального метаболизма, их образование при диабете резко повышено. Они денатурируют белки, вызывая их агрегацию, и окисляют липиды с формированием липидных пероксидов. Липидные пероксиды вмешиваются в разнообразные процессы, в том числе, в метаболизм арахидоновой кислоты, приводя к усилению агрегации тромбоцитов [71, 92]. Локальная активация ПОЛ по содержанию малонового диальдегида в слезной жидкости обнаружена у больных на всех стадиях ДР и коррелирует с изменениями функциональной активности сетчатки [124]. Установлена четкая корреляция между гипергликемией и степенью выраженности окислительного стресса, наличие которого приводит к активации ПОЛ, ингибированию синтеза эндотелиального оксида азота, увеличению синтеза провоспалительных адгезивных молекул - ICAM-1, VCAM-1 и гиперактивности гладкомышечных клеток сосудов к сосудосуживающим стимулам, способствуя развитию изменений сосудистой стенки. В условиях окислительного стресса и повышенного уровня свободных радикалов полиморфно-ядерные лейкоциты посредством фактора, активизирующего тромбоциты (platelet-activating factor, PAF) накапливают окисленные фосфолипиды, являющиеся производными свободно-радикального повреждения мембранных фосфолипидов. В случае неадекватной адгезии соответствующей активации клеток не происходит, и клетки-участники высвобождаются обратно в кровяное русло [11].
При анализе протеолитической активности сыворотки и лимфоцитов крови у больных СД без видимых изменений на глазном дне В.Ю. Евграфовым [44] обнаружен выраженный дисбаланс в системе протеазы-ингибиторы. При ДР у больных отмечено дальнейшее возрастание средних показателей удельной протеолитической активности, что указывает на активацию протеолиза по мере прогрессирования диабетических поражений сетчатки. Сниженная активность антиоксидантных ферментов определяется генетическими факторами, что объясняет различную чувствительность к гипергликемии и ее повреждающему воздействую у разных больных [6].
Установлено, что у больных с геморрагической формой ретинопатии, особенно при 1 типе СД, при электро-микроскопическом исследовании вокруг сосудов обнаружено большое количество тучных клеток в состоянии дегрануляции, высвобожденные биологическиактивные вещества: гистамин, гепарин и серотонин [36]. Повышенное выделение гепарина рассматривается как форма защиты против внутрисосудистой гиперкоагуляции. Гистамин и серотонин, обладающие спазмогенным эффектом и участвующие в повышении сосудистой проницаемости, способствуют ишемии и отеку тканей. Таким образом, доказана роль гистамина и аутоаллергических реакций в появлении плазморрагий и микрогеморрагий при ДР.
Наличие локального синдрома внутрисосудистого свертывания при пролиферативной ДР, увеличение активности плазминогена в слезной жидкости и ассоциация с повышением концентрации продуктов деградации фибрина, снижение активности антитромбина-3 может быть связано с неферментным гликозилированием его при СД. Гликозилированный антитромбин-3 способен связать в два раза меньшее количество гепарина и обладает в три меньшей активностью, что способствует сдвигу гемостаза в сторону гиперкоагуляции. Изменение показателей гемостаза при ДР на системном уровне характеризуется повышением активности прокоагуляционной системы: увеличение концентрации фибрина и растворимых фибрин-мономерных комплексов, снижение антитромбина-3, что можно трактовать как признаки хронического ДВС-синдрома [44]. Наличие хронического ДВС-синдрома при ДР отмечается также в исследованиях Н.Б. Смирновой [112]. Этому способствует включение дополнительного механизма гемокоагуляции - моноцитарно-макрофагального, активизирующегося при наличии иммунных комплексов, компонентов системы комплемента, фактора некроза опухоли, продуктов тканевого распада. Кроме того, эндотелий сосудистых стенок способен синтезировать простациклин, участвующий в агрегации и адгезии тромбоцитов [16, 101].
Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом и ее роль в организме человека
Альфа-липоевая кислота (АЛК, тиоктовая кислота) — естественный коэнзим митохондриального комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование а-кетокислот, является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования. АЛК классифицируется как витаминоид, представлена пятичленным гетероциклическим кольцом (1,2 дтиолан-3-валериановая кислота) и может существовать в двух формах — как липоевая и дигидролипоевая кислота, которая обладает более высокой биологической активностью [108]. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+) - изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве ловушки основного свободного радикала, формирующего поздние осложнения СД, - супероксида [167]. Более того, АЛК, являясь комплексоном, выводит из тканей ртуть, медь и мышьяк, препятствует образованию кристаллов оксалата кальция в почках. Многочисленные клинические исследования у больных СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает микроциркуляцию, снижает содержание фактора агрегации тромбоцитов, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями и значительно снижает резистентность к инсулину, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек, нормализует содержание эндогенного оксида азота и стресс-белков, оказывает антигипертензивный эффект и нормализует энергетический обмен в клетках [68, 117, 148, 151, 175, 179, 188, 192, 198, 211]. Также было показано, что АЛК препятствует размножению вирусов, стабилизируя транскрипционный фактор NF В, препятствует гибели тимоцитов и стимулирует образование Т-хелперов. Кроме того, АЛК уменьшает токсическое действие химиопрепаратов, применяемых при лечении рака, и защищает костный мозг от свободнорадикального повреждения при облучении.
АЛК является коферментом дегидрогеназ альфа-кетокислот и систем расщепления глицина. Липоевая кислота является универсальным антиоксидантом, участвует в восстановлении аскорбата в аскорбиновую кислоту и убихинона (коэнзим Qio), тем самым, поддерживая уровень естественных антиоксидантов в тканях и предупреждая развитие симптомов недостаточности витаминов С и Е. Дигидролипоевая кислота служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витаминов С, Е, глутатиона). Работа M.Podda доказывает участие липоевой кислоты в регенерации витамина Е: мыши, получавшие пищу, лишенную витамина Е, погибали, при добавлении в пищу липоевой кислоты животные сохраняли нормальную активность. АЛК способствует трансформации молочной кислоты в пировиноградную, что препятствует развитию метаболического ацидоза и жировой дистрофии печени [13].
АЛК и дигидролипоевая кислота обладают высокой гидрофобностью, что позволяет им с высокой скоростью проникать через биологические мембраны. Липоевая кислота представлена во всех трех средах: внеклеточной жидкости, мембране и цитоплазме клетки. Поэтому тиоктовая кислота - это универсальный инактиватор свободных радикалов, как в клеточной мембране, так и в цитозоле. Кроме того, липоевая кислота приводит к повышению синтеза глутатиона, который является важным эндогенным антиоксидантом. АЛК занимает важное место в обеспечении энергетического обмена в организме. Она функционирует как коэнзим мультиферментных комплексов митохондрий, участвует в преобразовании пировиноградной кислоты в ацетилкоэнзима А с образованием НАДН. Благодаря липофильным свойствам АЛК может легко проникать через гематоэнцефалический барьер и нейтрализовать продукты ПОЛ в центральной нервной системе, предотвращая гибель нейронов.
У человека не описано заболеваний, обусловленных недостатком липоевой кислоты. Однако снижение уровня АЛК в сыворотке крови наблюдается при некоторых заболеваниях: нейродермит, цирроз печени, псориаз, атеросклероз, полинейропатия и сахарный диабет.
АЛК растворима в воде и жирах, но лучше абсорбируется при приеме ее внутрь в виде водных растворов. Прием пищи уменьшает биодоступность липоевой кислоты, поэтому принимать препараты АЛК необходимо за 30 минут до еды. АЛК метаболизируется в печени, легко абсорбируется из кишечника даже при ухудшении перистальтики ЖКТ, отсутствует взаимодействие с пероральными сахароснижающими препаратами, транспортируется в клетки и восстанавливается до дигидролипоевой кислоты.
АЛК в течение многих лет используется для лечения диабетической полинейропатии. В ряде нескольких крупномасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (ALADIN-I,II,III, SYDNEY-ІДІ, NATHAN-II, DEKAN, ORPIL) была доказана высокая клиническая эффективность тиоктовой кислоты на невропатические симптомы, что обусловлено улучшением энергетического обмена веществ в нейронах и снижением интенсивности окислительного стресса [69, 108, 144, 200, 221]. При исследовании с радиоактивным маркером АЛК очень быстро и почти полностью всасывается на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, и более того, адекватное всасывание субстанции происходит даже у пациентов с автономной желудочно-кишечной невропатией. В исследовании ALADIN-II, продолжавшемся в течение 2 лет, при применении тиоктовой кислоты в дозе 600 или 1200 мг выявлено существенное улучшение проведения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам по сравнению с плацебо, а также отмечена хорошая переносимость препарата при долговременной пероральной терапии [28].
В России в настоящее время зарегистрировано 4 препарата АЛК: Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид и Эспалипон. Применение липоевой кислоты внутривенно раньше приводило к осложнениям, в том числе тромбофлебитам и аллергическим реакциям. Имеются ограничения для внутривенного введения АЛК: возраст не старше 75 лет, наличие свежих геморрагии на глазном дне и нарушения сердечного ритма. Исследование Dekan подтвердило, что терапевтический эффект Тиоктацида БВ может быть достигнут исключительно при пероральном приеме АЛК - без предшествующих инфузий.
На сегодняшний день разработана новая форма тиоктовой кислоты -Тиоктацид БВ, позволяющий преодолеть повышенную вариабельность абсорбции, обладающий предсказуемой фармакокинетикой, обеспечивая необходимую терапевтическую концентрацию действующего вещества в тканях, имеет высокую биодоступность и при пероральном применении в суточной дозе 1800 мг показывает такой же эффект, как и препараты тиоктовой кислоты, вводимые внутривенно в течение трех недель с последующим приемом per os Тиоктацида БВ по 600 мг в день [5].
Применение а-липоевой кислоты можно расценивать как патогенетическую терапию, учитывая, что окислительный стресс является центральным звеном патогенеза диабета и его поздних осложнений. В связи с этим проведение исследования влияния препарата Тиоктацид БВ является перспективным при лечении ДР у больных СД 2 типа.
Исследование метаболитов оксида азота в слезной жидкости
Определение содержания конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости проведено у 19 человек контрольной группы без нарушений углеводного и липидного обменов, 20 пациентов 1 группы, 15 пациентов 2 группы, а также у 30 больных СД 2 типа (группа 3) без клинических признаков ДР (ДР 0).
Также было проведено исследование метаболитов оксида азота у четырех пациентов с пролиферативной ДР для оценки наглядности показателей. Данную группу составили пациенты в возрасте от 48 до 61 года, с длительностью СД 2 типа от 2 до 20 лет, получающих инсулинотерапию, только один пациент находился на пероральной сахароснижающей терапии, уровень глюкозы составил от 5,6 до 12,1 ммоль/л, на глазном дне выявлялись новообразованные сосуды на диске зрительного нерва и хориоретинальные тяжи.
Пациенты 1 и 2 группы подразделялись также в соответствии с Международной шкалой тяжести ДР по трем степеням тяжести НПДР: легкая, умеренная и тяжелая.
Распределение пациентов 1 и 2 групп по степени тяжести ДР представлено в таблице 7.
В группе контроля (4 группа) метаболиты N0 не обнаруживались (уровень в СЖ был ниже порога чувствительности метода). Так же низкие значения были получены и в 3 группе больных СД 2 типа без клинических признаков ДР — 3,17±0,17. У одного пациента с СД 2 типа без клинических признаков ДР уровень составил 8,18 мкмоль, что можно объяснить длительным стажем диабета (18 лет).
В то время как при анализе результатов больных с ДР было выявлено, что содержание метаболитов NO в СЖ было существенно выше, чем в контрольной группе и составило 52,1± 19,2 мкМ (р 0,01).
У пациентов 1 группы исходный уровень метаболитов оксида азота колебался в довольно широких пределах. Средние значения составило 88,9±31,44. Судя по довольно высоким значениям, у данной группы больных определяются метаболиты оксида азота, продуцируемые индуцибельной NO-синтазой.
Вторую группу (традиционная терапия) составили пациенты с более легким течением ДР, чем 1 группу. Уровень метаболитов в этой группе оказался на границе чувствительности метода.
У больных с пролиферативной ДР уровень метаболитов NO в СЖ оказался ниже, чем у пациентов с непролиферативной стадией ДР, но выше, чем у пациентов без клинических признаков ретинопатии - 4,27±1,27.
Как видно из рисунка 10 средний уровень метаболитов NO в слезной жидкости больных составил: с легкой НПДР 15,68±12,68 мкМ; с умеренной НПДР - 36,0±23,85 мкМ; с тяжелой - 107,2±51,09 мкМ; в группе без ДР -3,17±0,17 мкМ. Таким образом, средний уровень метаболитов NO в слезной жидкости больных с ДР значительно выше по сравнению с группой без ДР (р 0,01). В ходе исследования выявлена зависимость содержания метаболитов NO в СЖ от тяжести ДР.
Наиболее высокие значения метаболитов NO наблюдались в случаях тяжелого течения СД, при субкомпенсированном инсулинозависимом СД, осложненном диабетической нефропатией, полинейропатией и при большом стаже СД.
В ходе исследования была установлена корреляционная зависимость (г=0,39; р 0,05 ) между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР, оцененной в баллах (рис. 11). В ходе исследования картина глазного дна оценивалась как сумма выраженности клинических признаков, каждый из которых выражался в баллах: 0 — отсутствует, 1 — единичный, 2 - умеренный, 3 - множество. Определялось среднее значение, по его величине можно было судить о тяжести ДР и динамике процесса. Также цифровые значения, отражающие клиническую картину глазного дна, удобны при статистической обработке данных и проведении корреляционного анализа.
Была проведена сравнительное исследование по влиянию препарата Тиоктацид БВ на содержание метаболитов оксида азота в слезной жидкости. В группе 1 исходно уровень метаболитов был высоким 88,9±31,44, на фоне приема Тиоктацида БВ уровень метаболитов NO в слезной жидкости снизился (р 0,05) и составил 9,58±9,57 мкМ. В то время как во 2 группе уровень метаболитов NO в слезной жидкости не изменился на фоне лечения.
Таким образом, прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг приводил к достоверному снижению уровня конечных метаболитов NO в слезной жидкости.
Результаты оптической когерентной томографии
Оптический когерентный томограф позволяет проводить измерение толщины и объема сетчатки в радиусе 5 мм от центра макулы. В норме толщина сетчатки в этой зоне неравномерна: минимальна в области фовеолы, максимальна в 1,5 см от центра и вновь уменьшается в сторону периферии. Для удобства измерения толщины и объема сетчатки на разном расстоянии от центра, изучаемая область разделена на 3 зоны: 1мм, Змм и 5мм в диаметре. В результате исследования получают карту ретинальной толщины (рис. 16, 17), на котором отчетливо видны в цвете зоны физиологического истончения или утолщения отдельных частей макулы, а на цифровой карте показаны величины высоты сетчатки в диаметре 1,0, 3,0, 5,0 мм от центра макулы.
Для оценки состояния гематоретинального барьера важны данные флюоресцентной ангиографии. Стереоскопическое фотографирование или биомикроскопия с контактной линзой служат для выявления изменений ретинальной толщины и их оценки при исследовании больных с диабетической ретинопатией. Биомикроскопия в диагностике утолщения сетчатки важна и позволяет определить понятие «клинически значимого макулярного отека».
Оптическая когерентная томография позволила увеличить возможности врача не только в качественном, но и в количественном определении утолщения сетчатки. Эта уникальная технология исследования дала возможность выявить тонкие морфологические изменения, как в самой сетчатке, так и в преретинальном стекловидном теле.
С помощью ОКТ оценивались основные характеристики макулы: толщины, объема, распространенность изменений, морфологические особенности как в самой сетчатке, так и в области витреомакулярного контакта и сопоставление их с данными биомикроофтальмоскопии при диабетическом макулярном отеке и без него.
Проведено сопоставление данных полученных при биомикроскопии и оптической когерентной томографии. Обследованы пациенты с впервые выявленными изменениями макулярной области на фоне диабетической ретинопатии и 28 глаз без видимых изменений в макуле на фоне ДР.
Результаты исследований показали, что при отсутствии биомикроскопических признаков патологии в макуле на фоне ДР толщина сетчатки и ее объем не отличались от нормальных значений (таб. 15).
Как видно из таблицы 15 при отсутствии клинических признаков ДР у больных СД показатели толщины макулярной зоны сетчатки в фовеа, парафовеа и перифовеа были в переделах нормы, а в группе с признаками ДР наблюдалось увеличение толщины макулы в зависимости от степени тяжести ДР: от 242±3,8 цм в фовеа при легкой степени до 335,6±23 цм при тяжелой стадии ДР, в парафовеа - 294±3,19 цм и 355,4±15,4 цм соответственно, также утолщение макулы выявлялось в перифовеа - 264,5±1,19 им при легкой ДР и 311,2±20,4 цм при тяжелой степени ДР.
В нашем исследовании была проведена оптическая когерентная томография пациентам 1 группы (31 человек — 62 глаза) и 2 группы (29 человек — 58 глаз) до и после проведенного лечения. Оценивались изменения толщины и объема макулярной зоны по четырем квадранта сетчатки в fovea, parafovea, perifovea в динамике (таб. 16, 17).
Проведенное нами исследование показало, что ОКТ является высокоинформативным и точным методом по сравнению с офтальмоскопией и дает возможность определить истинные размеры утолщения макулярной зоны сетчатки.
Пациентам 1 группы было проведено лечение Тиоктацидом БВ, ниже представлены два клинических случая.
Клинический пример: Пациентка К.Р.И., 59 лет, а/к № 39231/08, признаки сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа впервые выявлены 2 года назад на приеме у офтальмолога при осмотре глазного дна. Диагноз: OU-Диабетическая ретинопатия, препролиферативная форма, отек макулярной зоны. Проконсультирована эндокринологом, назначена пероральная сахароснижающая терапия. Проведена панретиналъная лазеркоагуляция сетчатки за 1,5 года до начала данного исследования.
На момент начала исследования: глюкоза крови = 7,2 ммоль/л, метаболиты оксида азота в слезной жидкости — 12,73 мкМ; острота зрения: OD= 0,4 sph + 1,0 = 0,6 OS= 0,2 - 0,3н/к
Глазное дно: ДЗН - бледно-розовый, границы четкие, вены неравномерного калибра, извиты, ИРМА, артерии сужены, склерозированы, по ходу сосудов и парамакулярно геморрагии, отложение липидов, микроаневризмы, отек макулярной зоны (рис. 21, 22).
Клинический пример: Пациентка Л.Л.С., 67 лет, а/к № 34160/ 09, в марте 2008 года обратилась к офтальмологу с жалобами на резкое снижение зрения обоих глаз. Поставлен диагноз: OU-Диабетическая ретинопатия, препролиферативная форма, макулопатия. Эндокринологом подтвержден диагноз сахарный диабет 2 типа, диабетическая полинейропатия. Назначены пероральные сахароснижающие препараты (глюкофаж+глимас). На момент начала данного исследования: сахар крови = 8,0 ммоль/л, HbAlc = 8,6%; острота зрения: OD= 0,07 sph - 3,0 = 0,2 OS= 0,02н/к Глазное дно: ДЗН - бледно-розовый, границы четкие, штрихообразные кровоизлияния по всему глазному дну, множественные твердые экссудаты, микроаневризмы, Salus 1,11, на OS - в центральной зоне очаг старого кровоизлияния (рис. 26, 27).
Проведена панретинальная и фокальная лазеркоагуляция сетчатки за 9 месяцев до начала лечения Тиоктацидом БВ.
