Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема нарушений слезообразования и сухого глаза за последние годы приобрела высокую актуальность в связи с урбанизацией, загрязнением окружающей среды, увеличением количества системных заболеваний и хирургических вмешательств на глазах, повышением роли компьютерной техники в жизни людей, ростом уровня жизни и многими другими факторами Внимание к проблеме обусловлено широкой распространенностью данных нарушений, от ощущений дискомфорта в глазах до слепоты (Е. Knap, 2003). Показатели выявления синдрома сухого глаза (ССГ) значительно выросли за последние годы. Так, G.D. Novak в 1995 г. указывает пораженность всего населения в 2%, а в 2004 г. F. Schirra и K.W Ruprecht приводят цифры распространенности от 5,2% до 63% (в зависимости от критериев оценки). Все исследователи подчеркивают, что больные с ССГ составляют значительный удельный вес среди обращающихся на амбулаторный прием. В разных странах многие годы называлась цифра 25-30% В 2003 г. В.В. Бржеский и Е.Е. Сомов уточняют эту цифру: 12% среди больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% среди пациентов в возрасте старше 50 лет. Доказана необходимость специальной слезозаместительной терапии в глазной хирургии (А.А. Каспаров, 2002, Х.П Тахчиди и соавт, 2004), после кератопластики (Ю.Б. Слонимский, 2003, З.И. Мороз и соавт., 2004), после тяжелых ожогов (Р.А. Гундорова и соавт., 2004), а также при лечении глаукомы и других глазных болезней (R.J. Noecker, 2004). Отрицательное влияние синдрома сухого глаза на качество жизни не вызывает сомнения (Е.С. Либман и соавт., 2002, J. Tauber, 2004).
В настоящее время все чаше приходится сталкиваться с состояниями, когда "сухой глаз" возникает не в силу особенностей организма пациента или естественных причин (возраста, гормональных изменений, системных заболеваний), а является спровоцированным или индуцированным. Различные факторы - рефракционная хирургия, катарактальная хирургия, пересадки роговицы, инфекционные, аллергические, метаболические заболевания глаз, ношение контактных линз и др в каждом седьмом случае (Е. Brewitt, F. Sistani, 2001) приводят к развитию нарушений слезообразования. Общая картина подобных нарушений слезообразования не укладывается в определение синдрома сухого глаза На сегодняшний день отсутствует патогенетический анализ и терминологическое разделение различных состояний вторичных нарушений слезообразования.
Придавая значение поисковым исследованиям в области патогенеза ССГ, H.Kaufman организовал на базе глазного института
университета Луизианы международную научную группу: R.W.Beuerman, R.J.Varnell, J.Y.Freeman, R.I.Fox, V.Yaylali, T.Otha, M.Stem, J.Laird, J.E.Carlton, A.Haag, в которую в 1995 - 2000 гг. входил и автор этой работы. Группой была предложена концепция слезного функционального комплекса, включающая глазную поверхность (конъюнктива, роговица, добавочные слезные железы, меибомиевы железы), главную слезную железу и их нервно-рефлекторную взаимосвязь. Согласно концепции, нарушение любого из компонентов этой системы приводит к повреждению рефлекторного взаимодействия. Однако оставалось не исследованным взаимодействие компонентов слезной функциональной системы при этиологически различных формах вторичного сухого глаза.
Наиболее важным итогом исследований научной группы явилась гипотеза о ведущей роли воспаления в патогенезе развития сухого глаза.
Отсутствие причинно-патогенетического описания различных вторичных нарушений слезообразования обуславливает и отсутствие алгоритмов диагностики, терапии и профилактики ВСГ.
Современная терапия сухого глаза носит скорее паллиативный характер (P.Abel, 2004) и не направлена на лечение патогенетической причины, различной при каждой форме заболевания. Естественным продолжением гипотезы о ведущей роли воспаления в патогенезе поражения слезного функционального комплекса является поиск противовоспалительных средств для лечения сухого глаза.
Остается не освещенной в литературе и возможность применения иммуномодуляторов при затяжных формах вторичного сухого глаза и применение антиоксидантной терапии при тяжелых поражениях роговицы.
Кроме того, в современной офтальмологии практически не рассматриваются методы снижения риска формирования ВСГ после инфекционных поражений век, конъюнктивы и роговицы, ожогов глаза, кератопластики, хирургических вмешательствах на роговице, при аллергических поражениях глаз и ношении контактных линз.
Все вышеизложенное делает остро необходимым создание терминологического определения вторичного сухого глаза, изучение патогенеза его различных клинических форм, обоснование диагностики и разработку методов патогенетически ориентированной комплексной терапии вторичных (индуцированных) нарушений слезообразования.
Цель работы - создать патогенетически ориентированную систему профилактики и терапии вторичного сухого глаза при различных клинических формах индуцированных нарушений слезообразования.
Для достижения поставленной цели научной работы были сформулированы следующие
Задачи исследования:
-
На основании экспериментальных и клинических исследований различных патологических состояний дать современное определение понятия «вторичный сухой глаз».
-
Изучить и систематизировать основные клинические формы вторичного сухого глаза и определить стадии заболевания.
-
Доказать ведущую роль воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза с использованием экспериментального моделирования и современных методов исследования
-
Изучить функциональное взаимодействие слезного аппарата и элементов глазной поверхности при экспериментальном моделировании.
-
Исследовать патогенетические факторы различных клинических форм вторичного сухого глаза методами экспериментального моделирования каждой формы заболевания.
-
Разработать средства противовоспалительной, метаболической и антибактериальной терапии для профилактики и комплексного лечения вторичного сухого глаза.
-
Обосновать возможность, разработать показания и принципы применения бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов при различных формах вторичного сухого глаза.
-
Разработать патогенетически ориентированные комплексные алгоритмы диагностики, терапии и профилактики различных форм вторичного сухого глаза.
Научная новизна.
-
Впервые в мировой практике определено понятие вторичного сухого глаза и систематизированы клинические формы данной патологии.
-
Впервые для исследования патогенеза нарушений слезообразования совместно с экспериментальным моделированием применены методики конфокальной микроскопии, массоспектрометрии и капиллярного электрофореза слезной жидкости.
-
Выдвинута и обоснована гипотеза ведущей роли воспалительного процесса в патогенезе вторичного сухого глаза.
-
Впервые применены экспериментальные модели на обезьянах и кроликах, и на их основе изучена роль компонентов слезообразования и патогенетические факторы формирования каждого вида вторичного сухого глаза.
-
Предложено использование и разработаны алгоритмы патогенетически обоснованной противовоспалительной терапии в комплексном лечении различных форм вторичного сухого глаза.
-
Впервые для терапии индуцированных нарушений
слезообразования разработаны методики и алгоритмы применения препаратов офтальмоферона, циклоспорина в различных лекарственных формах, карнозина в каплях и в сочетании с аутосывороткой, ликопида, а также бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов.
-
Разработаны способы профилактики формирования вторичного сухого глаза при кератопластике, фоторефракционных операциях, воспалительных заболеваниях глаз, глазной аллергии и ношении контактных линз. В основе профилактики лежат алгоритмы выявления первичных нарушений слезообразования на доклиническом этапе и метаболические и противовоспалительные лекарственные меры подготовки к хирургическим вмешательствам или пользованию контактными линзами При воспалительных и аллергических заболеваниях профилактика основывается на расширении мер, защищающих слезный аппарат и восстанавливающих слезную пленку.
-
Впервые разработаны этапные схемы диагностики вторичного сухого глаза при различных индуцирующих состояниях.
-
Впервые проведены клинические исследования течения различных форм вторичного сухого глаза. Разработана и исследована эффективность терапии при каждой форме заболевания. Выработаны алгоритмы лечения вторичного сухого глаза, вызванного проведением кератопластики, ожогом, конъюнктивитами, кератоконъюнктивитами и блефаритами различной этиологии, ношением контактных линз, глазной аллергией, рефракционными хирургическими вмешательствами.
Практическая значимость работы.
-
Определение вторичного сухого глаза как отдельного заболевания и выделение его клинических форм обосновало разработку эффективных патогенетических методов диагностики, терапии и профилактики для каждого случая индуцированного нарушения слезообразования.
-
Разработанные методы применения препаратов, обладающих противовоспалительным действием (офтальмоферон в стабильных глазных каплях, циклоспорин в липосомальных каплях, иммуномодулятор ликопид в таблетках), оказывают выраженный эффект в терапии вторичного сухого глаза.
-
Разработаны методы применения карнозина как антиоксидантного средства в виде глазных капель нативного препарата и в составе цитокинотерапии, повышающие эффективность лечения вторичного сухого глаза тяжелых и средней тяжести клинических форм.
-
Комплексная этиотропная и противовоспалительная терапия острых инфекционных заболеваний роговицы и конъюнктивы, предоперационная подготовка перед кератопластикой и других объемных хирургических вмешательствах на глазной поверхности,
профилактические мероприятия при ношении контактных линз позволяют более чем в 2 раза уменьшить риск развития вторичного сухого глаза.
-
Разработаны методы применения антибиотиков в лечении вторичной бактериальной инфекции при сухом кератоконъюнктивите (выбор антибиотика, пролонгирующей лекарственной формы, схемы применения), что позволяет повысить эффективность терапии и улучшить исход заболевания.
-
Выделение группы риска возникновения вторичного сухого глаза и выявление периодов манифестации нарушений слезообразования при проведении фоторефракционных операций позволили снизить частоту развития симптоматического сухого глаза примерно в 3 раза и значительно снизить тяжесть его клинических проявлений.
-
Обоснование схем применения и определение оптимальных бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов позволяет добиться повышения скорости репарации тканей глазной поверхности примерно на 30% - 50%.
-
Разработанные принципы диагностики клинических форм вторичного сухого глаза и алгоритмы комплексной терапии повышают эффективность лечения и, сокращая объем дискомфорта и число инстилляций слезозаместительных средств, улучшают качество жизни пациентов.
9 Проведена разработка и оформлены нормативно-технические документы для Фармакологического Комитета на новые лекарственные препараты: липосомальная суспензия циклоспорина (Циклолип), глазные лекарственные пленки с циклоспорином (ГЛП-Ц), капли Карнозина на полимерной основе, комплексные глазные капли тобрамицина, глазные капли искусственной слезы (Дефислез).
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Вторичный (индуцированный) сухой глаз следует рассматривать как отдельное заболевание с вариацией различных клинических форм и, соответственно, с четко определенными алгоритмами диагностики, терапии и профилактики.
-
Основным патогенетическим фактором развития вторичного сухого глаза является воспаление. Доказательством этого служит экспериментальное моделирование и клинические исследования, проведенные с использованием прижизненной конфокальной микроскопии тканей и нейропептидного анализа состава слезной жидкости совместно с общепринятыми клиническими наблюдениями
-
Каждая клиническая форма вторичного сухого глаза имеет свои особенности формирования, обусловленные характером и локализацией тканевого поражения слезообразующего аппарата, степенью нарушения
рефлекторной взаимосвязи и компонентным нарушением структуры слезной пленки.
4. Включение в комплексные алгоритмы терапии вторичного сухого глаза препаратов противовоспалительного действия, метаболического действия, использование бандажных контактных линз и обтураторов слезных канальцев оказывает выраженный лечебный эффект.
5 Профилактические мероприятия (раннее выявление нарушений слезообразования, формирование групп риска при фоторефракционных операциях, слезозаместительная и слезопрезервирующая терапия при кератопластике, правильный подбор контактных линз и соблюдение терапевтических периодов при пользовании контактными линзами, раннее начало репаративной и слезозаместительной терапии острого процесса при воспалительных и аллергических заболеваниях глаз, при ожоговых поражениях) значительно снижают процент формирования и тяжесть вторичного сухого глаза.
Апробация работы.
Основные положения и материалы работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции Ассоциации исследователей глаза (ARVO, Форт Лотардейл, 1998 г.), научно-практическом семинаре «Новые лекарственные препараты» (Алма-Ата, 1998 г.), 13-м Международном конгрессе исследований глаза (ICER, Париж, 1998 г.) 6-м, 8-м, 9-м, 10-м и 11-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.), 4-м ежегодном симпозиуме Ассоциации глазной фармакологии и терапии (АОРТ, Ирвин, 1999 г.), научно-практических семинарах «Новые лекарственные препараты» (Днепропетровск, Киев, 1999 г.), 12-м конгрессе Европейского общества офтальмологов (SOE, Стокгольм, 1999 г.), 7-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва, 2000 г), 3-м Международном симпозиуме по глазной фармакологии и фармацевтике (ISOPP, Лиссабон, 2000 г.), научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 2001 г.), 6-м, 7-м и 8-м Международных симпозиумах рефракционной и катарактальной хирургии (Москва, 2001, 2002, 2003 гг.), ежегодной конференции Европейской ассоциации исследований глаза и зрения (EVER, Аликанте, 2001 г.), 20-м конгрессе Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS, Ницца, 2002 г.), ежегодной научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2002 г.), 15-м Международном конгрессе исследований глаза (ICER, Женева, 2002 г.), Международном съезде офтальмологов по рефракционной и
катарактальной хирургии (Москва, 2002), юбилейном симпозиуме ГУ НИИГБ РАМН «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2003. г.), научно-практических конференциях ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова совместно с кафедрой глазных болезней МГМСУ (Москва, 2003 - 2005 гг.), I Конференции офтальмологов Русского Севера (Вологда, 2004 г), симпозиуме молодых ученых «Синдром сухого глаза» (Москва, 2004 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004 г.), Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2005 г.).
Внедрение в практику.
Разработанные принципы диагностики, алгоритмы терапии и схемы профилактики вторичного сухого глаза применены в практике ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца и МНИОЦ «Новый взгляд».
Премии.
Грант за исследования в разработке лекарственных средств (Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», 1997 г.), грант за лучшую работу в области сухого глаза и слезной продукции (ARVO, 1999 г.), диплом и грант за лучшую работу в области изучения синдрома сухого глаза («Федоровские чтения», симпозиум «Синдром сухого глаза», 2004 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 116 работ, из них 19 - в центральной печати и 60 - в зарубежной печати. В соавторстве опубликовано пособие для врачей. Получено патентов РФ - 3, принято заявок на патенты - 2.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав собственных исследований и обзора литературы, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 188 рисунками и 50 таблицами. Список литературы состоит из 365 источников, в том числе 81 отечественного и 284 зарубежных.
