Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обоснование системных подходов по изучению структурно-функциональньгх повреждений зрительного анализатора у больньгх глаукомой в новых экономических условиях (обзор литературы) 21
1.1. Основные клинико-социальные особенности первичной открытоугольной глаукомы 21
1.2. Методики объективизации в исследовании ДЗН и СНВС 23
1.2.1. Структурные характеристики Д3№ и СНВС в норме и у больных первичной открытоугольной глаукомой 26
1.3. Корреляционные взаимоотношения между структурными и функциональными изменениями зрительного анализатора у больных первичной открытоугольной глаукомой 30
1.3.1. Структурно-функциональные взаимоотношения при глаукоме 30
1.3.2. Феномен обратимости структурно-функциональных изменений при лечении глаукомы 34
1.3.3. Характеристики прогрессирования глаукомной оптической нейропатии у пациентов с различной толщиной центральной оптической зоны роговицы 35
1.3.4. Морфо-функциональные характеристики зрительного анализатора на фоне проводимого лечения 3 7
1.4. Прогностическое значение качественных характеристик уровня внутриглазного давления в диагностике и лечении глаукомы 42
1.4.1. Показатели суточных колебаний уровня внутриглазного давления в норме и больных первичной открытоугольной глаукомой 44
1.4.2. Суточные колебания уровня внутриглазного давления на фоне назначения местных антиглаукомных препаратов 48
1.4.3. Суточные колебания уровня внутриглазного давления после хирургического лечения глаукомы 52
1.5. Рациональная антиглаукомная терапия 53
1.5.1. Общие принципы и положения рациональной фармакотерапии с учетом характеристик «давления цели» 53
1.5.2. Роль комбинированной антиглаукомной терапии на современном этапе 55"
1.6. Клинико-экономические подходы в лечении больных глаукомой 59
1.6.1. Предпосылки применения стратегии «экономической целесообразности» 59
1.6.2. Элементы клинико-экономического анализа в системной модели «глаукома» 62
Глава 2. Материал и методы исследования 72
2.1. Общие положения 72
2.2. Характеристики обследованных групп 72
2.3. Эпидемиологические, клинические, инструментальные методы, применяемые в исследовании 92
2.4. Методики терапевтического лечения и виды оперативных пособий, использованные в работе 96
2.5. Клинико-экономические методики лечения и прогнозирования течения болезни, примененные в исследованиях 98
2.6. Методы статистической обработки материала 106
Глава 3. Предпосылки формирования новой научно-обоснованной классификации поуг на основании топографических характеристик диска зрительного нерва 107
3.1. Цели и основные положения построения новой научно-клинической классификации 107
3.2. Прогностическое. значение эффективности используемых диагностических методов 112
3.3. Чувствительность и специфичность современных методов диагностики и мониторинга морфо-функциональных характеристик зрительного анализатора у больных первичной- открытоугольной глаукомой. 119"
Глава 4; Методология принятия: решений в постановке диагноза глаукома с учетом базовых знаний, новых методові диагностики и медико-экономических подходов 121'
4.1. Общие положения методологии медико-экономических исследований применительно к модели«глаукома» 121
4.2. Методология принятия^ решений при установлении диагноза «глаукома» 124
4.3. Медико-экономическое обоснование выбора оптимального метода экономической оценки^ для наблюдения', и лечения больных глаукомой 127
Глава 5. Результаты исследования и их Обсуждение 138
5.1. Закономерности изменений морфометрических параметров ДЗН в. норме и у больных глаукомой разных возрастных групп 138
2. Значение индикаторов информативности сложных стереометрических и объемных показателей «индекс нервных волокон», «показатель вероятности глаукомы» и Мурфильдский регрессионный анализ для прогноза патологических изменений в топографической структуре ДЗН 142
5.2.1. Построение математической модели головки зрительного нерва в зависимости от стадии глаукомы 150
5.2.2. Инерционная реакция «каркаса» ДЗН в ответ на послеоперационную гипотонию 151
3 Прогностическое значение исходного уровня ВГД и суточных флюктуации для. изменения морфометрической структуры ДЗН у пациентов с подозрением на глаукому 153
4. Взаимосвязь суточных- колебаний биомеханических свойств корнео-склеральной оболочки глаза с уровнем ВГД при развитии ГОН 157
5. Последовательность прогрессирующих трансформаций в ДЗН и сетчатке и их патогенетические взаимоотношения с функциональными изменениями у пациентов с ГНД: 161
6. Взаимосвязь состояния толщины оптической зоны роговицы, уровня ВГД и отдельных морфо-функциональных параметров у пациентов ПОУГ, получавших разные типы лечения 167
7. Значение исходного уровня ВГД в прогнозировании результатов офтальмотонуса раннего послеоперационного периода в зависимости от стадии глаукомы и примененного типа оперативного вмешательства 171
8. Характеристики структурно-функциональных показателей зрительного анализатора больных ПОУГ на фоне продолжительной гипотензивной терапии и в отдаленные сроки после проведения анти-глаукомных операций фистулизирующего типа 175
5.9. Анализ информативности методик измерения уровня ВГД у больных с разными стадиями ПОУГ на фоне инстилляционной терапии и в послеоперационном периоде 178
5.10. Медико-экономический анализ, как инструмент формирования математической модели изучения эффективности/стоимости лечения пациентов с ПОУГ и подозрением на глаукому при длительном мониторировании топографической структуры ДЗН 181
Заключение 199
Выводы 210
Практические рекомендации 213
Список литературы 220
Приложения 267
- Корреляционные взаимоотношения между структурными и функциональными изменениями зрительного анализатора у больных первичной открытоугольной глаукомой
- Эпидемиологические, клинические, инструментальные методы, применяемые в исследовании
- Прогностическое. значение эффективности используемых диагностических методов
- Построение математической модели головки зрительного нерва в зависимости от стадии глаукомы
Введение к работе
Актуальность проблемы. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - медленное, прогредиентно текущее нейродегенеративное заболевание. Общепризнанные положения «триады Грефе», характеризующие глаукому в силу недостаточной изученности и клинического полиморфизма патофизиологических механизмов заболевания, остаются целью поиска для новых поколений исследователей (Нестеров А.П., 1968; Нестеров А.П., Бунин А.Я., Кацнельсон Л.А., 1974; Волков В.В., 2001; Нестеров А.П., 2008). Изучение состояния диска зрительного нерва (ДЗН) у больных ПОУГ в динамике является зачастую единственной методикой, позволяющей в микроскопических масштабах напрямую наблюдать результаты прогрессирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН) и оценивать сопутствующие характеристики (Курышева Н.И., 2001). Вместе с тем, патогенез ГОН - сложный и специфический каскад механизмов, приводящих к гибели аксонов и астроглии ганглионарных клеток сетчатки (ГКС). Возможность обнаружения изменений на таком уровне, связанных с индукцией апоптоза ГКС обсуждается достаточно широко, но не нашла широкого распространения в повседневной деятельности (Курышева Н.И., 2001, 2005, 2006; Anton A. et al., 1998) Дискутабельным остается вопрос и о временной продолжительности такой фазы болезни, когда общепринятые методики еще не позволяют диагностировать заболевание (Егоров Е.А., 1977; Волков В.В., 2004). Взаимоотношение структурной (морфометрической) целостности топографии ДЗН и функционального статуса пациентов с глаукомой стало активно изучаться с момента изобретения прямого офтальмоскопа (Jonas J.B. et al., 1995, 1996, 1998). При этом способность комплексно оценивать такие изменения развивалась, становясь клинически все более осуществимой и эффективной с увеличением чувствительности и специфичности методик к выявлению заболевания. По мере того, как методики исследования и документирования поля зрения становились все более чувствительными и точными (статическая автоматическая периметрия (САП), коротковолновая автоматическая периметрия (САКП), периметрия с удвоенной пространственной частотой (FDT), исследователи все чаще использовали функциональные тесты для диагностики и мониторинга ГОН. Объединение комплекса диагностических методик в единое целое, позволяет повысить эффективность применения последних, смещая акцент исследований на более ранние сроки обнаружения глаукомы (Нестеров А.П., Егоров Е.А., 1978; Волков В.В., Журавлев А.И., 1982; Нестеров А.П., 1999; Листопадова Н.А., 2000; Goldmann H. et al., 1977; Hart W.M. et al., 1978; Bathija R. et al., 1998; Johnson C.A. et al., 2000). Принимая во внимание такие базовые положения, как патогенез болезни, ее клинический полиморфизм и учитывая общепринятые алгоритмы, следует осознать, что современная глаукоматология уже давно перешагнула истинно медицинские рамки, и находится на естественном стыке медицинских, социальных, политических и экономических направлений, позиционируясь как одно из направлений в офтальмологии с привнесением в ее базу таких позиций, как: клиническая медицина, конкретная экономика, социология, социальная медицина, организация здравоохранения и политическая экономия. Другой видимой необходимостью внедрения комплексного подхода является созда-ние унифицированных диагностических схем, учитывающих вариабельность единых критериев при постановке диагноза (Гельцер Б.И., 2002; Волков В.В., 2004, 2005, 2008; Воробьев П.А., 2008; Еричев В.П., 2000, 2008; Jonsson B. et al., 1998; Кobelt G., 1996, 2000). Зачастую, новые подходы существенно отличаются от традиционных представлений о течении глаукомного процесса, и, подчеркивая фундаментальную значимость установленных данных, формируют вектор развития научных исследо-ваний. Обнаружение базовых взаимоотношений между новыми и распространенными методиками исследования, определение вектора развития болезни, вместе со своевременной коррекцией лечебно-диагностических мероприятий при помощи доступных средств и технологий, остаются главными задачами современной глаукоматологии в научно-практическом плане. Актуальность вышеуказанных фундаментальных вопросов определила цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Создание системы рациональных клинико-экономических алгоритмов диагностики, мониторинга и лечения больных первичной открытоугольной глаукомой на основании установления закономерностей морфо-функциональных взаимоотношений в зрительном анализаторе.
Задачи исследования:
-
исследовать морфо-функциональные показатели зрительного анализатора в норме, у лиц с подозрением на глаукому и у пациентов с разными стадиями первичной открытоугольной глаукомы;
-
определить закономерности изменений, происходящих в зрительном анализаторе здоровых лиц, пациентов с подозрением на глаукому и больных глаукомой на основании продолжительного мониторирования морфо-функциональных показателей зрительного анализатора;
-
определить вектор развития заболевания и продолжительности стадий болезни в зависимости от примененных типов лечения;
-
определить корреляционные взаимоотношения между примененными методами диагностики и лечения, типами прогрессирования глаукомы и ее исходами;
-
определить целесообразность применения медико-экономического анализа «затраты-эффективность» для определения эффективности затрат у пациентов с подозрением на глаукому и больных глаукомой
Научная новизна
-
Определены нормативные значения морфо-функциональных показателей зрительного анализатора при переходе пациента от нормы к болезни с учетом факторов риска и использованных современных типов мониторирования (ретинотомография, поляриметрия, автоматическая периметрия).
-
Установлены закономерности изменений, происходящих в диске зрительного нерва, слое нервных волокон и парамакулярной сетчатке больных глаукомой, определены их взаимоотношения с периметрическими изменениями.
-
Определены типы прогрессирования заболевания, построен векторный прогноз продолжительности стадий болезни с учетом примененных вариантов лечения.
-
Подготовлены предложения по построению оригинальной морфо-функциональной классификации первичной открытоугольной глаукомы.
-
Впервые применен клинико-экономический анализ «затраты-эффективность», для которого предложены новые критерии, определен алгоритм эффективных затрат, необходимых для лечения и прогнозирования течения болезни
Практическая значимость
-
Предложен алгоритм высокоэффективных методов диагностики при переходе пациента от нормы к болезни с учетом факторов риска и использованных типов мониторирования.
-
Определены усредненные нормативные значения по стадиям болезни у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой по данным современной диагностической техники, с учетом значимости, вариабельности и взаимосвязи между морфо-функциональными показателями, характеризующими стадии заболевания.
-
Проведено прогнозирование продолжительности течения стадии болезни в зависимости от эффективности применяемых методик лечения.
-
Разработаны практические рекомендации для построения оригинальной морфо-функциональной классификации первичной открытоугольной глаукомы на основании полученных данных.
-
Определена клиническая эффективность использованных методик с учетом современных клинико-экономических подходов.
Положения, выносимые на защиту
-
Структурная трансформация ДЗН в норме и при глаукоме претерпевает последовательные изменения: инволюционные изменения ДЗН происходят с уменьшением параметров площади ДЗН и экскавации, а преобразования при глаукоме сопровождаются обратным асимметричным процессом.
-
Динамическое наблюдение с применением высокотехнологичных методик позволяет осуществлять дифференцированный подход с определением анатомо-функциональных индикаторов скорости прогрессирования глаукомы и устанав-ливать индивидуальную тактику ведения таких групп пациентов.
-
Математические характеристики, отражающие интегральные показатели состояния ДЗН являются более информативными при обнаружении прогрессирования заболевания в силу объединения ряда параметров;
-
Определение порога лабильности физико-геометрических параметров оболочек глаза и ДЗН напрямую зависит от показателей офтальмотонуса (порог 30%, объем суточных флюктуаций уровня внутриглазного давления (ВГД), корнеального гистерезиса, фактора резистентности роговицы, центральной толщины роговицы).
-
Для скрининговых целей предлагается использование упрощенной классификации глаукомы по данным ретинотомографии, поляриметрии и стандартной автоматической периметрии.
-
Применение результатов ретинотомографии в медико-экономическом анализе «затраты-эффективность» позволяет прогнозировать объем экономических затрат при лечении больных глаукомой и их экономическую целесообразность
Внедрение результатов исследования
Разработанные методики используются в практической работе: ФГУ «2-й Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка» Министерства обороны Российской Федерации» (г. Москва); ОГУЗ «Курская областная клиническая больница микрохирургии глаза» (г. Курск); центр «Микрохирургии глаза» Краевой клинической больницы №2 (г. Владивосток); клиническая офтальмологическая больница имени В.П. Выходцева (г. Омск) и в учебном процессе: на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии Владивостокского государственного медицинского университета (г. Владивосток); кафедре офтальмологии лечебного факультета ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава (г. Москва); кафедре офтальмологии Курского государственного медицинского университета (г. Курск); кафедре офтальмологии Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Омск).
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на: 6-й, 7-й, 8-й, 9-й, 10-й научно-практических конференциях Федерального медико-биологического агентства России (Москва, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007); III, IV, V, VII Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2004, 2005, 2006, 2008); I, II, III Российской школе глаукоматолога (Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2010); X, XI, XII, XIII, XIV Международных офтальмологических конгрессах «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009); I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII заседаниях Российского глаукомного общества (Москва, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009); I, II, III Конгрессах всемирной глаукомной ассоциации (Вена, 2005; Сингапур, 2007; Бостон, 2009); III Международном конгрессе по хирургии глаукомы (Торонто, 2006); VII, VIII заседаниях Европейского глаукомного общества (Флоренция, 2004; Берлин, 2008); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 185-летию основания кафедры офтальмологии ВмедА им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2003); IX Международной конференции исследователей в области фармакоэкономики и результатов лечения (Вашингтон, 2004); 5-й ежегодной фармакоэкономической конференции по проблемам глаукомы (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Глаукома: проблемы и решения» (Москва, 2004); XII международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); конференции «Актуальные вопросы в офтальмологии (Владивосток, 2005); научно-практической конференции «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патологии органа зрения» (Москва, 2006); юбилейной конференции, посвященной 85-летию клинической офтальмологической больницы им. В.П. Выходцева (Омск, 2007); конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2008); XXXI Всемирном офтальмологическом конгрессе (Гонконг, 2008); сборах главных специалистов Вооруженных Сил РФ (Санкт-Петербург, 2008); конференции с международным участием, посвященной 75-летию Казахстанского научно-исследовательского института глазных болезней (Алматы, 2008); X экспертном совете по глаукоме Российского глаукомного общества (Анталья, 2009); II Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2009); Международной конференции «Current сoncepts in glaucoma managements» (Стамбул, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии реабилитации больных глаукомой» (Алматы, 2010)
Публикации
По теме диссертации опубликована 141 работа в виде статей и тезисов докладов, в том числе 37 в центральной печати; из них в изданиях, рекомендованных ВАК - 32; в зарубежных изданиях - 13; 1 монография; 4 главы в монографиях; 2 пособия для врачей, интернов, клинических ординаторов
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 318 страницах машинописи, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы состоит из 188 отечественных работ и 265 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 90 таблицами, 97 диаграммами и рисунками.
Корреляционные взаимоотношения между структурными и функциональными изменениями зрительного анализатора у больных первичной открытоугольной глаукомой
Взаимоотношение структурно-функциональных изменений зрительного анализатора стало активно изучаться более 150sлет назад, с момента изобретения офтальмоскопа. В свое время даже A. von Graefe (А. Грефе) допускал наличие связи между структурными поражениями ДЗН и изменениями, в поле зрения. Дальнейшая дискуссия, касающаяся обсуждения связи внешнего вида ДЗН и характеристик полей зрения, произошла благодаря новаторским работам Jaeger, Weber, Mackenzie и других.
За последние десятилетия во многих исследованиях была подтверждена значимая корреляция между внешним видом ДЗН, состоянием слоя нервных волокон сетчатки и полями зрения у пациентов с глаукомой [190, 191, 244, 245, 294, 298, 302, 311, 313, 374, 417-419]. Drance S.M. и ряд других авторов сообщили о том, что они смогли правильно определить глаукоматозную природу изменений поля зрения-на основании внешнего вида ДЗН со степенью чувствительности 85% и специфичности - 80% [244, 245]. Gloster J. и Рапу D.G. [277], а также Hart W.M. et al. [285] отметили характерную зависимость изменения поля зрения с прогрессирующим ростом экскавации. В своих работах Quigley Н.А. et al. доказали, что до 50% ГКС могут быть разрушены при глаукоме прежде, чем будут получены убедительные результаты изменения поля зрения при использовании кинетической периметрии [386, 387]. Эти авторы также нашли, что гибель 20% СНВС сопоставима с 5 Дб, а 40% - с 10 Дб изменения светочувствительности при использовании статической автоматической периметрии (САП). Anton A. et al. (1998) установили корреляции между локализацией структурных и периметрических дефектов (рис. 1а,б) [196]. Gardiner S.K. et al. (2005) условно разделили ДЗН на несколько участков и подтвердили, что поражение НРП в верхне-височном секторе имеет наиболее значимое прогностическое значение для определения корреляции с периметрическими дефектами поданным САП (рис. 2 а,б). Lewis R.A. et al. предсказали появление периметрических дефектов на ранней, развитой и далеко зашедшей стадиях, исходя из внешнего вида ДЗН при ПОУГ и глаукоме низкого (псевдонормального) давления (ГНД) [352]. Єаргіоіі J. и Miller J.M. обнаружили высокую степень корреляции между состоянием Э/Д, площадью НРП, объемом экскавации и изменениями в поле зрения [221]. Используя HRT Brigatti L. и Caprioli J. обнаружили еще более сильную корреляцию между указанными параметрами ДЗН и изменениями в поле зрения при динамическом наблюдении [215]. Было установлено, что чем значительнее истончался НРП, тем больше были выражены периметрические изменения4. Ьее К.Н. и соавт. отметили, что изменение площади и объема НРП в верхне- и нижневисочном квадрантах, профиля экскавации и средней высоты СНВС в значительной степени коррелируют с показателями среднего отклонения (MD) и паттерн стандартной девиации (отклонения) (PSD) [347]. Iester Ml et al. подтвердили взаимосвязь таких изменений, обнаружив, что площадь НРП является лучшим прогностическим признаком для обнаружения прогрессирования заболевания [303-306]. Emdadi A. et al. провели-количественную оценку топографической структуры ДЗН с помощью HRT у пациентов с диагностированными единичными абсолютными скотомами, обнаруженными при помощи САП и установили, что примерно у половины» больных отмечалось диффузное структурное повреждение ДЗН [249]. У 35% пациентов были выявлены локальные дефекты, а у 15% - вообще не было отмечено никаких видимых поражений ДЗН. Авторы предположили, что явные топографические повреждения ДЗН и периметрические изменения, не всегда находятся в отношении сильной корреляции между собой. Впрочем, при динамическом наблюдении была подтверждена выраженная зависимость между поврежденными секторами ДЗН и локализацией выпадений в поле зрения. Ряд авторов, Kamal D.S. et al., а также Zangwill L.M. et al. обратили внимание, что у пациентов с офтальмогипертензией (ОГ), у которых в процессе наблюдения характерно изменились периметрические показатели, были также отмечены и существенные изменения ДЗН по сравнению с контрольной группой [322, 451]. Совершенствование функциональной диагностики позволило использовать в клинической практике методики стандартной автоматическая коротковолновая периметрии (САКП) и автоматической периметрии с технологией удваиваемой частоты стимула (FDT). Так как при глаукоме в первую очередь страдают крупные ганглионарные клетки и их аксоны, которые отвечают за рецепцию синих излучений, то и диагностическая ценность САКП оказалась выше, нежели САП. Teesalu P. et al. обнаружили высокий уровень корреляции между периметрический изменениями и такими структурными параметрами ДЗН, как объемный профиль экскавации, объем и площадь НРП, толщина и площадь поперечного сечения СНВС [424]. Топографическая связь между функциональными изменениями и глаукоматозными повреждениями ДЗН у пациентов с развитой стадией глаукомы была также изучена Bosworth C.F. et al. при использовании нескольких периметрических методик, таких как САКП и САП [211]. Не менее важное значение при глаукоме в последнее время.придается электрофизиологическим исследованиям (ЭФИ), которые, как полагают, опережают структурные и периметрические изменения. Казарян А.А. и соавт. установили, что при подозрении на глаукому морфометрические пара-метры ДЗН и СНВС наряду с электроретинографическими параметрами не меняются [78-80]. При этом оп-компонент электроретинограммы (ЭРГ) на длительный стимул имеет супернормальный характер, а амплитуда off-компонента - достоверно понижается, что свидетельствует о снижении функции колбочковой системы. Авторы г отметили вовлечение в патологический процесс макулярной зоны уже на ранней стадии глаукомы, а также последовательное поражение внутренних слоев сетчатки и ганглионарных клеток, проявляющееся в том числе характерным изменением амплитуд осцилляторных потенциалов и паттерн-ЭРГ. Мамиконян В.Р. и Казарян Э.Э. с соавт., используя лазерную ретиномографию и ЭФИ отметили, что-при ранних стадиях глаукомы структурные изменения опережают функциональные и их диссоциация уменьшается в развитой стадии [142-144]. Академик А.П1 Нестеров подчеркивал, что последовательные морфологические изменения соответствуют изменениям периметрических индексов и других функциональных компонентов, и вместе определяют стадию болезни [162]. Бакшинскии П.П. и соавт. установили корреляционную связь между морфометрическими поражениями ДЗН и модуляциями глазного микрокровотока [22]. Данные структурно-функциональных корреляций в зависимости от стадии болезни приведены в таблице 1 в виде результатов рутинной офтальмоскопии; компьютерной ретинотомографии, лазерной поляриметрии и статической автоматической периметрии (табл.2).
Эпидемиологические, клинические, инструментальные методы, применяемые в исследовании
Обследование пациентов проводилось по стандартной схеме, включающей информацию о жалобах, сбор анамнеза, рутинного офтальмологического обследования (рефрактометрия, определение остроты зрения с допустимой коррекцией аметропии, биомикроскопия, тонометрия (и других измерениях офтальмотонуса при необходимости), гониоскопия, офтальмоскопия)), и дополнительных методах исследования (САП; ретинотомография, фундус-контроль, исследование ЦТР и вязко-эластичных свойств роговицы, в отдельных случаях допплерография). В группе с подозрением на глаукому дополнительно проводились нагрузочные, разгрузочные и специальные пробы измерения офтальмотонуса по хронобиологическим схемам, а также периметрическое исследование с использованием коротковолновой компьютерной периметрии методом синий-на-желтом (САКП). Помимо этого, в подгруппе 3/1 применялась специально адаптированная визуально-аналоговая шкала оценки субъективного качества зрения на момент осмотра. Подробнее со шкалой можно ознакомиться на сайте www.medispec.com Сбор анамнеза проводился по стандартной и клинически апробированной для глаукомного больного схеме. Особое внимание при сборе анамнеза уделялось возрасту пациентов, выявлению родственников, болеющих глаукомой. Отмечались сопутствующие соматические заболевания, с особым вниманием фиксировались болезни, которые могут являться факторами риска возникновения глаукомы (сахарный диабет, нарушение мозгового кровообращения, гипертоническая болезнь, эндокринные расстройства). Учитывались проведенные ранее хирургические вмешательства (сроки от момента диагностики заболевания, до выполнения оперативного лечения), а также назначенные препараты для инстилляционной терапии. В случае выполнения оперативного лечения тщательно изучались особенности послеоперационного периода, в частности: число контрольных визитов к офтальмологу стационара и поликлиники в течение первого года после операции, наличие документированных осложнений, вероятность повторных оперативных вмешательств в эти же сроки. Для статистического и фармакоэкономического анализа отмечались группы препаратов, длительность назначения; частота применения, смена и» комбинация; а также: эффективность в назначенной инсталляционной терапии.
Методы исследования включали: 1) ретроспективный- анализ течения: ПОУГ по данным, архивных историй болезни-у пациентов; за, период в течение 2004 - 2009 гг.; 2) проспективный когортный; продольный,, активный, анализ отдельных групп за период с мая. 2004 по июнь 2009 гг.; 2) изучение клинической? картины заболевания;. включающей сбор жалоб и изучение анамнезам болезни; 3) лабораторные исследования, (клинический анализ крови;, общий анализ мочи; биохимический анализ крови;; 4) инструментальные методы исследования (тонометрия, 4-х минутная тонография по Нестерову, эластотонометрия; гониоскопия;. обратная и прямая? офтальмоскопия;; гониоскопия); 5) дополнительные аппаратные методы исследования:; визометрия с использованием специальных проекторов1 знаков; автоматическая; рефрактометрия;: автоматическая! тонометрия; (бесконтактная); тонометрия; по Гольдману; автоматическая тонография; исследование центральной толщины роговицы; исследование вязко-эластических свойств роговицы; бйомикроскопия;; фотографирование глазного дна с помощьки немидриатической фундус-камеры; компьютерная ретинотомография; статическая-периметрия (САИ, САКИ);
Инструментальные и аппаратные решения; применяемые в процессе диагностическогопоиска:; эластотонометрия; стандартная тонометрия и- 4-х минутная упрощенная тонография . по Нестерову, проводилась с использованием; тонометров Маклакова грузами- весом 5; 7,5; 10! и 15 гр;; тонометрия? с применением. транспальпебрального индикатора ИГД-02 «ИРА» diathera,; юстированного по тонометру Маклакова для груза весом 10 гр; (Государственный Рязанский приборостроительный: завод, Россия); тонометрия! с использованием: индукционного тонометра i-care TAOli (Tiolat, Финляндия); тонография по Гольдману с применением модулям пневмотонометра- с электронно-оптическим компенсатором регистрации роговичных деформаций (Riechert Inc., США), при необходимости после дополнительной анестезии сертифицированным раствором инокаина 0,3% (Промед Экспорте Пвт. Лтд., Индия); автоматическая тонофафия проводилась с использованием тонометра-тонофафа Classic 30 (Medtronic Solan, США); визометрия проводилась с использованием автоматических рабочих мест, включающих проекторы знаков фирм ОАР 311 (Carl Zeiss, Германия) и UN 301 (Takagi, Япония), ССР-3100 (Huvitz, Южная Корея); биомикроскопия проводилась на щелевых лампах офтальмологического рабочего места ОАР 311 (Carl Zeiss, Германия) и UN 301 (Takagi, Япония) и Meccanottica (Mazza, Италия). Обращалось внимание на состояние сосудов конъюнктивы, эписклеры, глубину передней камеры, степень дистрофии пигментной каймы зрачка, цвет и степень дистрофии радужной оболочки, состояние эндотелия, состояние хрусталика; прямая офтальмоскопия осуществлялась при помощи прямых электрических офтальмоскопов REF 11470 (Welch Allyn, США), ВХ a (Neitz, Германия) и БМО (Россия). Оценивалось состояние ДЗН (цвет, фаницы, размеры и форма экскавации, правило ISNT, положение сосудистого пучка), ретинальных сосудов, состояние макулярной области и сетчатки в средней ее периферии; фотофафирование глазного дна проводилось с использованием немидриатической фундус-камеры NM 1000 (Nidek Co. Ltd., Япония) авторефрактометрия проводилась на автоматических аппаратах RM А 6500 (Торсоп, Япония) и GS 21 (Grand Seiko Co., Япония), бесконтактная тонометрия осуществлялась с помощью пневмотонометров СТ 20 (Торсоп, Япония) и NT 1000 (Nidek Co. Ltd., Япония); кератометрия проводилась с использованием автоматического кератометра MRK 3100 Р (Huvitz Co. Ltd., Южная Корея); исследование центральной толщины роговицы проводилось при помощи пахиметров ЮРас (Heidelberg Engineering, Германия) и дополнительной приставки аппарата Ocular Response Analyzer (ORA, Riechert Inc., США); исследование вязко-эластичных свойств роговицы, геометрических параметров и биомеханических свойств фиброзной оболочки глаза проводилось на аппарате Ocular Response Analyzer (ORA, пневмотонометр с электронно-оптическим компенсатором регистрации роговичных деформаций (Riechert Inc., США); гониоскопия проводилась с помощью линз Гольдмана (трехзеркальная) и Ван-Бойнингена (четырехзеркальная). Отмечалась ширина открытия УПК: широкий, средней ширины, узкий. Пигментация трабекулы и области Шлеммова канала оценивалась от 0 до ++++ по степени изменения пигментации; компьютерная ретинотомография проводилась с использованием конфокальных лазерных сканирующих офтальмоскопов HRT II и 3 (Heidelberg Engineering, Германия). HRT II использовался в период с мая 2002 года по декабрь 2005 года; HRT 3 применялся в период с декабря 2005 года по июнь 2009 года. Программная оболочка усовершенствованной версии HRT 3 (Heidelberg Eye Explorer «Диск» и «Макула» 3.1.2) автоматически конвертировало результаты предшествующих измерений, выполненных на аппарате HRT II. Такая процедура позволила включить ранее выполненные исследования в общую базу исследования;
Прогностическое. значение эффективности используемых диагностических методов
Ранее Zangwill L.M. et al. по результатам дополнительного исследования в рамках мультицентровой работы «Лечебно-диагностические мероприятия у пациентов с офтальмогипертензией» было установлено, что показатель МРА, является наиболее значимым предсказательным признаком прогрессирования глаукомного процесса у пациентов с ОГ, с характерными ранними изменениями в верхне- и нижне-темпоральных секторах ДЗН (рис.26) [449-451].
Ниже представлены результаты собственных ретинотомографических исследований, касающихся состояния стереометрических взаимоотношений показателя НРП к площади ДЗН (Мурфильдский регрессионный анализ, МРА), соответствующих сегментов у здоровых лиц и больных глаукомой с разными стадиями заболевания (рис. 27-34).
На представленных рисунках очевидна тенденция разрушения НРП в зависимости от стадии болезни. Анализ отражает элементы формирования вертикального компонента экскавации с последующим «захватом» всех 6 (шести) анализируемых секторов ДЗН.
Количество измененных секторов увеличивается вместе со стадией заболевания, что отражается в итоговом анализе в виде колориметрических отчетов. Цифровые характеристики прогрессирования заболевания подтверждают сегментарное разрушение НРП. Тем не менее, именно начальная стадия болезни, при очевидном изменении 3 (трех) секторов ДЗН вызывает наибольшие сомнения при постановке диагноза, указывая на относительность деления заболевания по стадиям.
Такие утверждения согласуются с результатами выполненного нами ранее исследования топографической структуры ДЗН, где было обнаружено равномерное вертикальное истончение НРП, в то время как поражения СНВС и профиля ретинальной поверхности начинались в его нижнем полюсе (и были, по нашему мнению первоначальными по отношению к структуре НРП) свидетельствуют о необходимости применения другого типа многомерного анализа («показатель вероятности глаукомы») с целью установления стадии болезни.
Помимо этого, именно перипапиллярная сетчатка по мнению отдельных авторов наименее зависит от непосредственных параметров ДЗН и обладает наибольшей информативностью при диагностическом поиске [173].
Указанные показатели ПВГ соответствуют маленьким и средним размерам ДЗН, зачастую сопоставимы с неглубокой эксквацией, расположенной центрально. В таких случаях программное обеспечение HRT правильно устанавливает центр эксквации.Анализ 5 (пяти) составляющих, примененных в этом типе анализа подчеркнутый итоговым знаменателем «показателя вероятности» (общий - от 0,08 до 0,88) указывает на прогрессирующую структурную перестройку ДЗН, выраженную в изменениях НРП, в экскавации и в наклоне СНВС исследуемых дисков. Принципиальное значение при анализе обоих типов отчетов следует уделять локализации поражения. Сопоставление данных клинических наблюдений с результатами ретинотомографии позволяет предложить базовые критерии в формировании новой научно-клинической классификации ПОУГ (норма, подозрение на глаукому, глаукома — по стадиям, табл. 2). Предложенные критерии классификации основаны на информации, представленной современной диагностической техникой, они подтверждены данными объективного обследования, основываются на большой нормативной базе данных и быстры в интерпретации. Элементы предлагаемой научно-обоснованной классификации учитывают современные представления о глаукоматозном процессе, сохраняют рациональность предыдущей, не являясь громоздкими.
Чувствительность и специфичность современных методов диагностики и мониторинга морфофункциональных характеристик зрительного анализатора у больных первичной открытоугольной глаукомой
Современные технологии все теснее интегрированы с клинической практикой, а на офтальмологическом рынке появляется все больше их аппаратных решений, в связи с чем врачи получают великолепную возможность реального выбора среди существующей диагностической техники. Наиболее распространенные способы оценки диагностической точности включают вычисление доверительного интервала, проверку статистической значимости результатов с определением чувствительности и специфичности критериев и непараметрические методы проверки статистических гипотез. Доверительный интервал - интервал значений признака, рассчитанного для какого-либо параметра по выборке и с определенной вероятностью. Чувствительность определяется долей больных, у которых оцениваемый тест дал положительный результат или долей больных, у которых наличие данного заболевания диагностировано верно. Специфичность - это доля, не заболевших обследуемых с отрицательным результатом теста или доля правильно выявленных здоровых обследуемых. В большинстве случаев, такие результаты описывают непрерывно изменяющиеся признаки. Например, параметр ПВГ («показатель вероятности глаукомы») в программных настройках HRT варьирует в пределах от 0 до 100, и его более высокие значения указывают на повышенную вероятность наличия глаукомы у индивидуума. Как оценить диагностическую точность подобных тестов? На оценку способности аппарата выявлять глаукому оказывают влияние особенности изучаемой популяции. Исследования, изучающие глаукому на развитых и далеко зашедших стадиях, как правило, обладают большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с исследованиями, ограничивающими выборку пациентов с глаукомой на начальных стадиях болезни. В таблице 21 суммированы данные о чувствительности и специфичности ретиномографических исследований у пациентов с начальной и развитой стадиями глаукомы. Обследование ДЗН уникально: оно дает возможность в микроскопических масштабах наблюдать напрямую результаты прогрессирования нейродегенеративных заболеваний, таких как глаукома. Безусловно, ни один тест, пусть даже самый современный, пока еще не может на 100% точно отличить норму от отклонений, при этом для каждого пациента есть своя собственная «норма» и, как следствие этого, собственная точка отсчета начала болезни. По мнению В.А. Мачехина и соавт. разделение глаукомы по стадиям - вообще относительно [147, 148]. Обнаружение и классификация продвинутых стадий болезни не представляет сложностей для клиницистов, в отличие от необходимости многократного применения диагностической техники в случае с «подозрением на глаукому» и обнаружения болезни в самом ее начале. Таким образом, данные вычислений, полученные в результате использования даже самой совершенной техники, должны всегда оцениваться в клиническом контексте и не быть источником статической информации.
Построение математической модели головки зрительного нерва в зависимости от стадии глаукомы
Попытки воссоздания математической модели головки зрительного нерва при глаукоме, и, собственно, моделирование ГОН в деталях, предпринимались рядом исследователей достаточно давно. Исследователи разделились на две группы: первая группа занималась экспериментальными работами, связанными с расчетами напряженно-деформированного состояния перфорированных решетчатой пластин головки зрительного нерва [24, 83]. Авторами решались задачи о состоянии экспериментальной решетчатой пластинки в напряженно-деформированном состоянии. Было установлено, что значение прогиба возрастает, при увеличении сдвиговой жесткости пластинки, а проведенные расчеты подтвердили, что с возрастанием уровня ВГД нервные волокна подвергаются сдавливанию и сдвигу, причем деформация сдвига на два порядка больше, чем деформация сдавливания. Авторы также установили, что в центре пластины деформации незначительны, они на два-три порядка меньше, чем по краю и отверстия, расположенные в центре, остаются круговыми. В свою очередь, отверстия, расположенные на периферии - приобретают эллиптическую форму, сжимая аксоны ДЗН, при этом отверстия, расположенные в окрестности центра ДЗН, в процессе его изгиба (и соответственно стадии болезни) постепенно смещаются к краю. В другой группе ученые обратили внимание на состояние поверхностного и преламинарного отделов ГЗН, а также на характеристики перипапиллярной сетчатки [119-121]. Была сформирована математическая матрица, включающая 9 параметров, из которых затем отобраны прогностически значимые: ширина и глубина экскавации, угол наклона НРП, а также горизонтальная и вертикальная кривизна перипапиллярного СНВС, объединение которых в единую формулу позволяет предположить заболевание. Дополнительно была проведена корреляция полученных показателей с возрастом пациентов, для исключения инволюционных ошибок. Было убедительно доказано, что прогрессирование ГОН коррелирует с изменением структуры ДЗН: глубиной экскавации (г=0,92) и ее радиусом (г=0,52), степенью наклона НРП (г=0,92) и характером изменений параболической поверхности перипапиллярной сетчатки (г=0,94). Данные экспериментальных исследований, были адаптированы в единой компьютерной программе, интегрированной в программное обеспечение ретинотомографов в версии 3.0 и выше.
Изучая информативность показателей МРА и ПВГ у пациентов на фоне различных вариантов лечения мы столкнулись с показательным примером. реакции этих индикаторов в ответ на послеоперационную гипотонию. Ниже представлен пример изменения НРП и всей структуры ДЗН на фоне проводимого лечения. Пациентка, П., 52 лет поступила в офтальмологическое отделение госпиталя на фоне выраженного прогрессирования ГОН в связи с неэффективностью комбинированного гипотензивного медикаментозного лечения. После проведенной операции (НГОЭ с последующей лазерной десцеметогониопунктурой) нами была отмечена положительная динамика, характеризующаяся восстановлением НРП в срок до 7 месяцев, с последовавшим затем ремоделированием НРП, на фоне умеренно повышенного уровня ВГД, расцененным как отсутствие стабилизации ГОН с выполнением повторной операции фистулизирующего типа через 9 месяцев после первой операции. В то же время, было отмечено парадоксальное изменение индикатора ПВГ — сначала показатели продолжали увеличиваться, даже не смотря на успешно проведенное оперативное лечение, а затем, к концу 7-го месяца после НГСЭ восстановились до «условно» нормальных значений. Характеристики прогрессирования заболевания и специфические изменения индексов МРА, ПВГ, а также итоговые данные САП представлены на рисунках 65-72 (в Приложении). Объяснение таких закономерностей представлено ниже. В ответ на послеоперационную гипотонию, в первую очередь изменяется (флюктуирует) НРП, и как следствие этого, изменяются стереометрические показатели НРП и ДЗН (MPА), уменьшая таким образом экскавацию.
В то же время, каркас ДЗН у пациентов с далеко зашедшей стадией глаукомы реагирует инерционно. Такие изменения необратимы и предопределены структурными трансформациями опорных элементов ГЗН: ее биомеханические свойства обеспечиваются решетчатой пластинкой, структурой, в которой при развитии ГОН на далеко зашедшей стадии глаукомы происходит значительная перестройка) (рис.73) [19,37,55,157].
Выполненные оперативные вмешательства привели к положительным изменениям структуры ДЗН пациентки в средне-раннем послеоперационном периоде, однако позднее обращение за специализированной помощью, длительно существующий интолерантный уровень ВГД определили характер трансформаций.
Прогностическое значение исходного уровня ВГД и суточных флюктуации для изменения морфометрической структуры ДЗН у пациентов с подозрением на глаукому
Пациенты обоих подгрупп данного исследования (контрольная группа и пациенты с подозрением на глаукому) были дополнительно разделены на 3 подгруппы в зависимости от обнаруженного объема суточных колебаний уровня ВГД. К 1-й группе отнесены пациенты, чьи суточные колебания уровня ВГД составили не более 2 мм рт.ст. (включительно); ко 2-й - чьи суточные изменения находились в диапазоне более 2 и до 4 мм рт.ст. (включительно); наконец, к 3-й -пациенты, с отмеченными флюктуациями выше 4 и до 5 мм рт.ст (включительно). Колебаний уровня ВГД более 5 мм рт.ст. обнаружено не было. При этом, если изменения уровня ВГД одного глаза у одного пациента составляли, например 2 мм рт.ст., а другого 3 или 4 мм рт.ст., то эти данные были разнесены в разные группы (табл. 50). Отметим, что и в группе здоровых пациентов и в группе пациентов с подозрением на глаукому наибольшее число глаз отнесено ко второй подгруппе - объем флюктуации 3-4 мм рт.ст. (82,89 и 55,56%), а число глаз, где флюктуации составили 5 мм рт.ст. - 7,9% и 34,92% соответственно. В таблице 51 приведены результаты суточных колебаний уровня ВГД (по подгруппам 1-3), средний уровень ВГД и стандартные отклонения в этих группах. Обнаружено устойчивое увеличение среднего уровня ВГД в зависимости от объема суточных флюктуации. Средний уровень ВГД у пациентов, чьи суточные колебания составили не более 2 мм рт.ст., составил 19,24±0,66 и 21,21±1,91 мм рт.ст. соотвественно. В то же время в подгруппе 2 (суточные колебания выше 2 и до 4 мм рт.ст.) средний уровень ВГД составил 19,62±0,84 и 22,66±1,26 мм рт.ст., а в подгруппе 3 (суточные колебания до 5 мм рт.ст.) - уровень ВГД составил 20,12±0,93 и 23,67±2,22 мм рт.ст. Статистически достоверных различий в первой группе (группа контроля) выявлено не было, а в группе лиц с подозрением на глаукому отмечены статистически значимые различия между 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3 подгруппами (р 0,05) (рис.74).
