Введение к работе
Актуальность проблемы
Меланома хориоидеи (МХ) является тяжелой патологией глаза с чрезвычайно серьезным прогнозом не только для зрения, но и для сохранения глаза и жизни больного. В структуре выявляемых МХ значителен удельный вес так называемых «малых» опухолей высотой до 2,5-3,5мм, увеличивается и количество «больших» опухолей - с проминенцией, превышающей 5-6 мм (Панова И.Е., 2001; Пантелеева О.Г., 2001; Полежаева Н.С., 2001).
Ведущей современной тенденцией органосохраняющего лечения МХ является особая нацеленность на сохранение зрительных функций как основного фактора, определяющего качество жизни (Lee P.P., 1997). Это особенно актуально при лечении «малых» МХ, так как в среднем 80% таких пациентов имеют остроту зрения выше 0,5 (Currie Z.I., 2002; Shields C.L., 1990, 2000).
Определенные перспективы сохранения функций при разрушении МХ были связаны с началом использования лазерной транспупиллярной термотерапии (ТТТ) (Линник Л.Ф., 2000; Панова И.Е., 2002; Лихванцева В.Г., 2003; Journee-de Korver J.G., 1995; Shields C.L., 1996; Oosterhuis J.A., 1998; Robertson D.M., 1999). Однако этот метод не изучен как в отношении вопросов методики проведения (например, мер профилактики осложнений), так и важнейшей проблемы определения показаний и противопоказаний, в том числе - факторов риска отрицательного исхода ТТТ. Единичные работы по патоморфологическому изучению лазерного нагревания МХ имеют весьма противоречивые данные об эффективной глубине воздействия ТТТ как основе показаний к ней (Journee-de Korver J.G., 1995, 1997). Нет сведений и о проведении прямой термометрии при выполнении ТТТ, отсутствуют представления о распределении температур на различной глубине в ткани МХ. Не изученным является вопрос влияния на результаты ТТТ одной из характеристик МХ – степени кровоснабжения опухоли, чему в общей онкологии при проведении гипертермии придается большое значение (Пустовая И.В., 1999; Гранов А.М. 2000; Светицкий А.П., 2001). Отсутствует представление о месте ТТТ относительно других методов органосохраняющего лечения МХ: не проведен сравнительный анализ результатов, преимуществ и недостатков ТТТ, в частности, с наиболее широко используемым методом – брахитерапией (БТ) с рутением-106 (Ru-106+Rh-106). Отсутствие ясности в определении показаний к ТТТ является причиной имеющихся противоположных оценок локальной и функциональной эффективности метода (Shields C.L., 2002; Harbour J.W.,2003; Singh A.D., 2008). Подавляющее большинство работ по ТТТ обладает весьма ограниченным количеством наблюдений: лишь 4 публикации включают более 50 наблюдений (Shields C.L., 2002; De Potter P., 2003; Aaberg T.M., 2008; Parrozzani R., 2008).
Среди методов лечения МХ наибольшее практическое значение в настоящее время имеет лучевая терапия, и в частности - БТ с рутением-106 (Бровкина А.Ф., 1991-2003; Линник Л.Ф., 1998; Семикова Т.С., 1997; Вальский В.В., 2001; Панова И.Е., 2003-2009; Lommatzsch P.K., 1986; Grange J.D., 1989; Shields C.L., 2002; Damato B., 2004; Bergman L., 2005 и др.). Однако показания к БТ ограничены высотой опухоли 5,5-6 мм (Бровкина А.Ф., 1991-2003; Lommatzsch P.K., 1986; Heindl L.M., 2007). В значительном числе случаев – до 50-80% - достигается лишь частичная регрессия МХ (Бровкина А.Ф., 1993, 1997; Линник Л.Ф., 1998; Lommatzsch P.K., 1986 и др.) с сохранением угрозы продолженного роста и метастазирования. С необходимостью полного облучения МХ связана и не имеющая своего оптимального решения проблема точной локализации офтальмоаппликатора (ОА) над внутриглазной опухолью (Бровкина А.Ф., 1982, 1997; Линник Л.Ф., 1998; Robertson D.M., 1987; Harbour J.W., 1996; Finger P.T., 1999; Almony A., 2008). Данные факты определяют актуальность проблемы повышения степени локального контроля, органосохраняющей и общей эффективности БТ.
Нерешенным вопросом органосохраняющего лечения МХ является возможность и эффективность проведения БТ при МХ стадии Т2а (толщина МХ от 2,5 до 10мм и базальный диаметр от 10 до 16 мм без признаков экстрасклерального роста) высотой более 5,5-6,0мм, при которых, согласно отдельным работам, местная и общая эффективность БТ как монотерапии значительно снижается (Бровкина А.Ф., 1993; Терентьева Л.С., Фокин В.П., 1989; Панова И.Е., 2007; Shields C.L., 2002; Rouberol F., 2004). Нередко это вызывает необходимость прибегать к другим технически сложным и более агрессивным методам лечения – протонотерапии (Gragoudas E., 1987, 2006; Zografos L. 1992), хирургической эксцизии (Шишкин М.М., Бойко Э.В., 2002; Шишкин М.М., 2007; Damato B., 1998; Peyman G.A., 2001; Garcia-Arumi J., 2001) и другим.
Попытки повышения эффективности БТ комбинированием с ТТТ приводят к применению термотерапии в различные сроки после облучения, что свидетельствует об отсутствии единообразного понимания термина «комбинированное» лечение, представлений об оптимальных сроках проведения ТТТ и о самой методике комбинированного воздействия, о показаниях и эффективности данного вида лечения МХ (Панова И.Е., 2002-2009; Лихванцева В.Г., 2009; Oosterhuis J.A., 1998; Seregard S., 2001; Shields C.L., 2002; Bartlema Y.M., 2003; Kreusel K.M., 2006). Нет сведений и о сравнительном анализе эффективности БТ как монолечения и комбинированного лечения в стандартизированных группах больных, а также отсутствует научное решение вопроса о допустимости проведения органосохраняющего лечения при МХ высотой более 6 мм, в частности, стадии Т2, в сравнении с первичной энуклеацией, «показанной» при данных опухолях в настоящее время (Бровкина А.Ф., 2003-2007).
В соответствии с изложенным цель настоящего исследования -разработать целостную систему органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения меланомы хориоидеи стадии Т1-Т2аN0M0 на основе брахитерапии с рутением-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
На основе термометрических и морфологических исследований in vivo определить возможную глубину деструкции МХ при лазерной ТТТ, а также возможность полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при комбинированном применении БТ с рутением-106 и ТТТ.
-
Разработать систему индивидуального планирования и проведения ТТТ как метода самостоятельного органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения малых МХ.
-
Определить факторы риска отрицательного исхода ТТТ малых МХ, предложить математическую модель прогнозирования результата данного вида лечения.
-
В стандартизированных группах больных с МХ провести сравнительный анализ выживаемости, органосохраняющих и функциональных результатов ТТТ и БТ с рутением-106 при их применении как монолечения.
-
Усовершенствовать хирургическую компоненту БТ МХ путем разработки метода и необходимого инструментария для точной и малотравматичной фиксации ОА над опухолью.
-
Разработать технологию комбинированного лечения МХ стадии Т2, включающую БТ с рутением-106 и одновременную ТТТ.
-
Изучить эффективность комбинированного лечения МХ стадии Т2; в стандартизированных группах пациентов провести сравнительный анализ полученных результатов с результатами использования БТ как монотерапии.
-
Провести сравнительный анализ выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм после органосохраняющего лечения с использованием БТ с рутением-106, в том числе в комбинации с ТТТ, и после первичной энуклеации глаза.
-
Разработать показания и противопоказания к БТ с рутением- 106, лазерной ТТТ, а также к их комбинированному использованию в системе органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения МХ стадии Т1-Т2аN0M0.
Научная новизна результатов исследования
Впервые проведены термометрические исследования in vivo при ТТТ МХ с определением эффективной глубины и экспозиции лазерного воздействия на опухоль.
Изучена морфологическая картина и глубина лазерного термотерапевтического воздействия на МХ, в том числе при различной степени ее пигментации. Впервые получены морфологические подтверждения возможности полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при одновременном воздействии БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ.
Впервые предложена компьютерная колориметрия поверхности МХ с объективным определением степени пигментации опухоли.
Предложена барьерная аргон-лазерная коагуляция в качестве метода профилактики макулярных осложнений при МХ малых МХ в рамках системы подготовки к проведению ТТТ.
Впервые доказана обратная зависимость локальной эффективности ТТТ малых МХ от величины скорости кровотока в сосудах МХ.
Впервые выявлено, что факторами риска непосредственных отрицательных результатов ТТТ МХ являются исходная высота опухоли более 3,0мм, протяженность более 10,2мм, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах опухоли более 11,7 см/с, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата над опухолью. Факторами риска отрицательных результатов в целом являются частичная регрессия, количество сеансов ТТТ более 4-х, а также указанные размеры и скорость кровотока в сосудах опухоли, наличие субретинального транссудата. Предложена математическая модель прогнозирования результатов лечения данным методом.
Впервые проведенный всесторонний сравнительный анализ выживаемости, локальной и функциональной эффективности, преимуществ и недостатков ТТТ и БТ с рутением-106 при лечении малых МХ показал лучшие функционально-сберегающие возможности термотерапии по сравнению с БТ.
Выявлено, что комбинированное лечение МХ стадии Т2 одновременной БТ с рутением-106 и ТТТ имеет более высокий уровень органосохраняющей и общей эффективности в сравнении с БТ как монолечением данной категории опухолей.
Впервые доказано, что органосохраняющее лечение МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией.
Практическая значимость
-
Проведенные термометрические исследования и расчеты показали возможность достижения необходимой для разрушения МХ температуры при экспозиции в 1 минуту на глубине до 3,0мм, а также целесообразность начала лазерного воздействия с периферической части опухоли с минимальными паузами между аппликациями.
-
Показана возможность объективной оценки степени пигментации МХ с использованием компьютерной колориметрии, что позволяет обоснованно и дифференцированно определять необходимые стартовые параметры лазерного излучения при проведении ТТТ.
-
Использование барьерной аргон-лазерной коагуляции в качестве способа профилактики макулярных осложнений ТТТ (отека и тракционных складок сетчатки) с использованием позволяет сохранить и в ряде случаев повысить зрительные функции у пациентов с парацентральной локализацией малых МХ.
-
Выявленными факторами риска отрицательных результатов ТТТ малых МХ являются размеры опухоли более 3,0мм по высоте и более 10,2мм по протяженности, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата, частичная регрессия опухоли, количество сеансов более 4-х. Впервые доказана роль скорости кровотока в собственных сосудах малых МХ как фактора эффективности ТТТ.
-
Предложенная математическая модель, учитывающая выявленные факторы риска, позволила более чем с 90% вероятностью прогнозировать отрицательный результат ТТТ.
-
На основе сравнительного анализа выявлено, что ТТТ не вызывает снижения средней остроты зрения после лечения малых МХ в отличие от БТ с рутением-106, что определило необходимость учета функционального состояния глаза при выборе метода лечения.
-
Разработанные портативный светодиодный диафаноскоп и устройство для поворота глазного яблока обеспечили большее удобство и эффективность проведения важнейших диагностических этапов операции подшивания ОА. Разработанный метод и ряд оригинальных устройств для определения положения радиоактивного ОА относительно границ МХ позволили облегчить его интраоперационное позиционирование, исключить случаи неполного охвата аппликатором основания опухоли и неполного облучения МХ.
-
Доказана целесообразность комбинированного лечения МХ стадии Т2 с использованием БТ с рутением-106 с одновременной ТТТ, которое позволило достичь более высокого 5-летнего уровня локальной эффективности (средней степени регрессии опухоли - на 14%, количества случаев полной регрессии – на 23%), безрецидивной выживаемости (на 22%), органосохраняющей (на 11%) и общей (на 24%) эффективности, чем самостоятельная БТ.
-
Доказан равный уровень выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6 мм после органосохраняющего лечения по сравнению с первичной энуклеацией, что определило целесообразность проведения лечения с сохранением глаза.
-
Расширены показания к органосохраняющему лечению МХ с использованием БТ и ТТТ до стадии Т2.
-
Разработаны показания и противопоказания к проведению БТ с рутением-106 и ТТТ МХ стадии Т1-Т2аN0M0, учитывающие как особенности опухоли (размеры, пигментацию, локализацию, степень кровоснабжения), так и функциональное состояние глаза, что позволило при сохранении принципа индивидуального подхода в планировании лечения предложить четко определенные ориентиры при выборе метода лечения.
Основные положения исследования, выносимые на защиту
-
Однократное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие на МХ лазерным излучением с длиной волны 810 нм вызывает некроз опухоли на глубину до 2,2мм без повреждения здоровых тканей глаза.
-
Лазерная ТТТ как метод монолечения МХ позволяет получить максимально высокие результаты при соблюдении следующих показаний: диаметр основания опухоли не более 10,2мм, толщина не более 3,0мм, высокая и средняя степень пигментации, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах МХ не более 11,7см/с, отсутствие над опухолью субретинального транссудата, наличие возможности сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции при ретроэкваториальной локализации опухоли.
-
ТТТ обладает более высокими функционально-сберегающими возможностями, равными уровнями локального контроля и выживаемости больных в сравнении с БТ с рутением-106, проведение которой целесообразно при отсутствии показаний к ТТТ.
-
Комбинированное лечение МХ стадии Т2а, включающее одновременное проведение усовершенствованной БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ, позволяет достичь более высоких уровней локального контроля и органосохраняющей эффективности при отсутствии различий в выживаемости и функциональных результатах в сравнении с БТ как монотерапией.
-
Проведение органосохраняющего лечения при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией, позволяет сохранить глаз и зрительные функции и является целесообразным при данной категории опухолей.
Апробация работы
Материалы работы доложены на Российской научной конференции «Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия» (Санкт-Петербург, 2002г.); Всероссийской научной конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 2002г.); 8-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2005г.); 4-ой Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006г.); Офтальмологическом форуме «Года дружбы Китая и России» (Харбин, Китай, 2006г.); Международных конгрессах по глазной онкологии (XI – Хайдарабад, Индия, 2004г., XII - Вистлер, Канада, 2005г., XIII - Сиена, Италия, 2007г.); Всероссийской научно–практической конференции «Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей» (Москва, 2007г.); Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 2008г.); 8-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения – 2009» (Москва, 2009г.); научно-практических конференциях ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии» (Москва, 2009-2010гг.).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 64 печатные работы, в том числе 7 - в центральной отечественной печати, одна в зарубежном рецензируемом журнале, 8 - в материалах зарубежных специализированных конференций. Получено регистрационное удостоверение Росздравнадзора РФ на медицинскую технологию, 6 патентов РФ на изобретения и 5 патентов на полезную модель, подана заявка на изобретение.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 296 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 112 рисунками. Список литературы содержит 381 источник, из них 103 отечественных и 278 зарубежных.
