Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 42
ГЛАВА 3 Оптимизация диагностики возрастной формы синдрома «сухого глаза» и алгоритм выявления его основных этиопатогенетических вариантов 62
3.1. Эпидемиология возрасной формы синдрома «сухого глаза 62
3.1.1. Экзогенные факторы риска возрастной формы синдрома «сухого глаза» 63
3.1.2. Системно-органные факторы риска возрастной формы синдрома «сухого глаза» 65
3.1.3 Локальные факторы риска возрастной формы синдрома «сухого глаза» 69
3.1.4. Основные этиопатогенетические варианты возрастной формы синдрома «сухого глаза» 75
3.2. Оптимизация оценки состояния гемодинамики слёзоотодуцирующих органов и морфологи тканей глазной поверхности
3.2.1. Способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов 77
3.2.2. Способ компьютерной морфометрической оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза конъюнктивы и роговицы 91
3.2.3. Способ модифицированной импрессионной цитологии 101
3.3. Частные особенности основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаза»
3.3.1. Состояние возрастной нормы 115
3.3.2. Ишемический вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с хроническим глазным ишемическим синдромом 119
3.3.3. Воспалительный вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез гормонального генеза 125
3.3.4 Сочетанный вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с хроническим глазным ишемическим синдромом и дисфункцией мейбомиевых желез гормонального генеза 130
3.3.5. Сравнительная характеристика этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаза» 136
3.4. Алгоритм диагностики основвных этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаха» 144
ГЛАВА 4. Оптимизация терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза» 148
4.1. Эффективность разработанной обоснованной терапии ишемического варианта возрастной формы синдрома «сухого глаза» 153
4.2. Эффективность разработанной обоснованной терапии сочетанного варианта возрастной формы синдрома «сухого глаза» 159
4.3. Дифференцированный подход к обоснованной терапии основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаза» 167
Заключение 169
Список литературы
- Системно-органные факторы риска возрастной формы синдрома «сухого глаза»
- Способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов
- Воспалительный вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез гормонального генеза
- Эффективность разработанной обоснованной терапии сочетанного варианта возрастной формы синдрома «сухого глаза»
Введение к работе
Актуальность исследования. Социальная значимость синдрома «сухого глаза» (ССГ) определяется его высокой распространённостью во всех странах мира (Lee A. et al., 2002; Moss S. et al., 2000; Viso E. et al., 2009), присутствием стойкого дискомфорта (снижающего работоспособность и уровень жизни), недостаточной эффективностью терапии, и расходами на медицинскую реабилитацию (Бржеский В.В., 2008; Майчук Ю.Ф., 2009; Полунин Г.С. и соавт., 2006; Asbell P.A., 2006; Clegg J.P. et al., 2006; Pflugfelder S.C., 2008). Вместе с тем, диагностика ССГ, зачастую, строится на оценке жалоб и неспецифических симптомов, встречающихся и при других заболеваниях, или на субъективном учёте специфических признаков, что затрудняет выявление данной патологии, проведение адекватной терапии, и осуществление объективного контроля её результатов (Бойко Э.В. и соавт., 2008; Whitcher J.P., 2003). Таким образом, дальнейшее совершенствование лечебно-диагностических мероприятий у больных ССГ является актуальной задачей офтальмологии.
Предметом нашего исследования, согласно международной Мадридской классификации, была возрастная форма синдрома «сухого глаза» (ВФ-ССГ), обусловленная снижением слёзопродукции у лиц пожилого возраста, и воздействием разнородных факторов риска (Murube J. et al., 2003). Структура значимых факторов риска, их роль в развитии возрастной формы ССГ, и частные особенности отдельных этиопатогенетических вариантов заболевания остаются недостаточно изученными, что находит своё отражение в термине «ССГ неясной этиологии» (Забегайло А.О., 2009; The Epidemiology Subcommittee of the IDE WS, 2007).
На сегодняшний день нет единого мнения относительно присутствия связи между развитием ВФ-ССГ и наличием у пациентов системных и регионарных гемодинамических нарушений (Аветисов С.Э. и соавт., 2007; Moss S. et al., 2000, 2009; Schaumberg D.A. et al., 2009; Sendeca M. et al., 2004), а также, относительно возможности применения способов, направленных на их купирование в лечении «сухого глаза» (Луцевич Е.Э. и соавт., 2005; Gbbels M. et al., 1991).
Приведенные факты снижают эффективность терапии возрастной формы ССГ, поскольку делают невозможным проведение патогенетически обоснованного лечебного воздействия. Изучение этиологии, патогенеза, особенностей клиники отдельных вариантов возрастной формы ССГ, и разработка обоснованных подходов к их дифференцированному лечению, является крупной научно-практической проблемой, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования: повышение эффективности лечебно-дагностических мероприятий при возрастной форме синдрома «сухого глаза», путём разработки алгоритма выявления этиопатогенетических вариантов заболевания и определения подходов к дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.
Задачи:
-
Изучить эпидемиологические аспекты возрастной формы ССГ, путём определения уровня заболеваемости по данным обращаемости, а также, оценки распространённости и статистической значимости факторов риска данной патологии. Выделить основные этиопатогенетические варианты возрастной формы ССГ.
-
Оптимизировать оценку состояния гемодинамики органов слёзопродукции у больных возрастной формой ССГ: разработать способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; модифицировать способ количественной морфометрической оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы.
-
Оптимизировать способ определения показателя ксероза конъюнктивы и роговицы, а также оценку морфологического статуса тканей глазной поверхности для диагностики возрастной формы ССГ и контроля результатов терапии.
-
Провести комплексное изучение частных особенностей основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, на основе оценки офтальмологического статуса, состояния слёзопродукции и слёзной плёнки, гемодинамики слёзопродуцирующих органов, морфологии тканей глазной поверхности, и состояния местного иммунитета, путём использования общепринятых подходов и разработанных способов.
-
Разработать оптимальный алгоритм диагностики основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, включающий общепринятые, а также, оптимизированные в ходе исследования способы.
-
Разработать обоснованную дифференцированную терапию основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, и оценить эффективность разработанных лечебных подходов, сравнительно с традиционными способами воздействия.
Научная новизна исследования
Впервые получены данные о наличии статистически достоверной связи между хроническим глазным ишемическим синдромом (ХГИС) и развитием ВФ-ССГ (2=5,8; р<0,05). Разработана классификация ВФ-ССГ, базирующаяся на структуре наиболее распространённых локальных факторов риска, значимо связанных с развитием заболевания, включающая следующие этиопатогенетические варианты: воспалительный, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ); ишемический, ассоциированный с ХГИС; сочетанный.
Впервые разработан способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов у больных ВФ-ССГ, основанный на использовании лимфотропной терапии (ЛТТ), и позволяющий определять направленность патогенетически обоснованного лечебного воздействия. Впервые показано, что применение ЛТТ у больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС позволяет увеличить суммарную слёзопродукцию.
Разработана программа для ЭВМ, позволяющая проводить объективную количественную оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза у больных ВФ-ССГ. Модифицирован способ импрессионной цитологии, что повысило воспроизводимость результатов исследования в 7,8 раз, а точность диагностики ВФ-ССГ в 1,5 раза.
Впервые изучены основные этиопатогенетические варианты ВФ-ССГ. В развитии ишемического варианта принимает участие ХГИС и хроническая ишемия слёзопродуцирующих органов. Указанный вариант характеризуется: комбинированным водо- липидо- муцинодефицитом, с преобладанием вододефицита; изолированной эпителиопатией конъюнктивы в большинстве случаев; отсутствием достоверных сдвигов местного иммунитета. В патогенезе воспалительного варианта ведущая роль принадлежит хроническому воспалению глазной поверхности, при дефиците местной защиты. Воспалительный вариант (ассоциированный с ДМЖ гормонального генеза) проявляется: комбинированным водо- липидо- муцинодефицитом, с преобладанием липидодефицита; сочетанием эпителиопатии конъюнктивы с эпителиопатией роговицы в 1/3 наблюдений; повышением уровней провоспалительных маркеров в слёзной жидкости (IL-6; IL-8), при снижении концентрации INF-. Сочетанный вариант характеризуется: липидодефицитом; утяжелением комбинированного водо- муцинодефицита и показателя ксероза, сравнительно с вышеописанными вариантами.
Предложен алгоритм диагностики и обоснованная дифференцированная комплексная терапия этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ, с применением современных препаратов и разработанного способа стимуляции слёзопродукции (ЛТТ), позволяющие повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий при указанной патологии.
Научная новизна исследования защищена грантом Всероссийского конкурса молодых учёных за работу «Популяционный мониторинг «сухого глаза» (Москва, 2006 г.); свидетельством РФ о госрегистрации программы для ЭВМ «Оценка состояния глазной поверхности при синдроме «сухого глаза» (№2009616529 от 25.11.09 г.); патентом на изобретение РФ «Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов при вторичном гипосекреторном синдроме «сухого глаза» (№2371080 от 27.10.09 г.); патентом на изобретение РФ «Инструмент для дозированного взятия материала с конъюнктивы глазной поверхности» (№2373905 от 27.11.09).
Практическая значимость работы
Разработанный алгоритм диагностики позволит практическим офтальмологам выявлять этиопатогенетические варианты возрастной формы ССГ, и определять направленность адекватной патогенетически обоснованной терапии.
Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов (основанный на применении лимфотропной терапии) позволяет с высокой точностью и специфичностью выявлять ишемический и сочетанный варианты возрастной формы ССГ.
Курсовое применение лимфотропной терапии у больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС приводит к улучшению исходно сниженных гемодинамических показателей слёзопродуцирующих органов, увеличению суммарной слёзопродукции, уменьшению показателя ксерозирования конъюнктивы и роговицы, улучшению морфологического статуса тканей глазной поверхности, и снижению субъективного дискомфорта.
Компьютерная морфометрическая оценка микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза, а также, модифицированная импрессионная цитология расширяют возможности объективной диагностики ВФ-ССГ, оптимизируют контроль эффективности терапии заболевания и проведение мониторинга.
Дифференцированное обоснованное лечение ВФ-ССГ позволяет достигнуть более выраженного устранения функциональных, субъективных и объективных проявлений заболевания, чем традиционная терапия.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Наиболее распространёнными локальными факторами риска, значимо связанными с возрастной формой ССГ, являются ДМЖ и ХГИС, что позволяет выделить воспалительный (ассоциированный с ДМЖ), ишемический (ассоциированный с ХГИС) и сочетанный (ассоциированный с ХГИС и ДМЖ) этиопатогенетические варианты заболевания.
Ишемический вариант ВФ-ССГ ассоциирован с ХГИС, и характеризуется: хронической ишемией слёзопродуцирующих органов; тяжёлым вододефицитом; относительной сохранностью липидопродукции; муцинодефицитом; преобладанием изолированного ксеротического поражения конъюнктивы (эпителиопатия); отсутствием выраженных и достоверных сдвигов местного иммунитета.
Воспалительный вариант ВФ-ССГ (ассоциированный с ДМЖ гормонального генеза) проявляется: липидодефицитом; выраженным вододефицитом; утяжелением муцинодефицита, сравнительно с ишемическим вариантом; сочетанием эпителиопатии конъюнктивы с присутствием эпителиопатии роговицы на 34,3% глаз; повышением уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, и снижением концентрации Th-1 противовоспалительного цитокина INF- в слёзной жидкости.
Сочетанный вариант ВФ-ССГ (ассоциированный с ХГИС и ДМЖ гормонального генеза) характеризуется: липидодефицитом; утяжелением комбинированного водо- муцинодефицита и показателя ксерозирования конъюнктивы и роговицы, сравнительно с ишемическим и воспалительным вариантами заболевания.
-
Разработанный алгоритм, включающий общепринятые, а также, разработанные в ходе исследования тесты (способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; компьютерную морфометрическую оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза; модифицированную импрессионную цитологию) позволяет выявлять этиопатогенетические варианты ВФ-ССГ, и определять направленность дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.
-
Дифференцированная патогенетически обоснованная терапия ВФ-ССГ, включающая использование современных лекарственных препаратов и разработанного способа стимуляции слёзопродукции (ЛТТ), позволяет добиться более выраженного устранения функциональных, субъективных и объективных проявлений ССГ, чем традиционное лечебное воздействие.
Внедрение результатов исследования в практику
Комплекс лечебно-диагностических мероприятий внедрён в практику ГУ ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского и Краснодарского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова (Краснодар), ГУ АРКБ гор. Майкопа (республика Адыгея). Методические пособия, отражающие результаты исследования внедрены в учебный процессе кафедры и курса глазных болезней ГОУ ВПО КГМУ Росздрава гор. Краснодара и АФ ГОУ ВПО КГМУ Росздрава гор. Майкопа (республика Адыгея).
Апробация работы
Основные положения работы доложены: на Всероссийской конференции с международным участием «Новые технологии в лечении заболеваний роговицы» (Москва, 2004); VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005); XIV Международном офтальмологическом симпозиуме Одесса-Генуя (Одесса, 2005); Российско-украинском симпозиуме с международным участием «Синдром «сухого глаза» (Москва, 2006); VII Международной конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии» (Москва, 2006); Международном конгрессе офтальмологов BSOS-IV (Анапа, 2006); Конгрессе «Ерошевские чтения-2007» (Самара, 2007); Всероссийской конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры» (Москва, 2007); VII Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2008); Юбилейной конференции «Поражения органа зрения» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2008); VIII Всероссийской конференции «Фёдоровские чтения-2009» (Москва, 2009); II Всероссийской конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2009); Конференции «Эфферентная терапия и метаболическая хирургия» (Краснодар, 2010); Международной конференции «Инновации в офтальмологии» BSOS-VIII (Анапа, 2010); заседаниях Регионального краевого отделения общества офтальмологов России (Краснодар, 2005-10).
Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном заседании ГОУ ВПО КГМУ Росздрава 23.08.2010 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ – 10. Получено 2 патента РФ на изобретение. В госреестре РФ зарегистрирована 1 программа для ЭВМ.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста, и содержит: введение; обзор литературы; материал и методы; четыре главы собственных исследований; заключение; выводы; практические рекомендации; список литературы; приложение. Работа иллюстрирована 51 рисунком (26 фотографиями и 25 диаграммами) и 7 таблицами. Список литературы включает 279 источников (100 отечественных и 179 зарубежных).
Системно-органные факторы риска возрастной формы синдрома «сухого глаза»
В настоящее время под термином синдром «сухого глаза» (ССГ) принято понимать комплекс признаков выраженного или протекающего скрытно ксеротического поражения роговицы и/или конъюнктивы, патогенетически обусловленный снижением слёзопродукции и/или качественными изменениями состава слёзной жидкости, а также длительным нарушением стабильности слёзной плёнки (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Полунин Г.С., 2006; Murabe J. et al., 2003).
Социальная значимость ССГ определяется: его высокой распространённостью во всех странах мира (Lee A. et al., 2002; Moss S. et al., 2000, 2009; Viso E. et al., 2009), присутствием стойкого дискомфорта, снижающего работоспособность и уровень жизни (Майчук Ю.Ф., 2008; Fukuda М. et al., 1998), риском формирования необратимых изменений тканей глазной поверхности (Murube J. et al., 2003), недостаточной эффективностью изолированной слёзозаместительной терапии (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Майчук Д.Ю., 2006; Aragona P. et al., 2006; Gobbels М. et al., 1991), a также расходами на медицинскую реабилитацию (Asbell Р.А., 2006; Clegg J.P. et al., 2006; Pflugfelder S.C., 2008).
В течение последних десятилетий отечественные и зарубежные офтальмологи констатируют увеличение распространённости и уровня заболеваемости ССГ (по данным обращаемости), что принято объяснять повышением продолжительности жизни и увеличением количества факторов риска (воздействие компьютерной техники, изменённого микроклимата, экологических и медико-социальных факторов) (Бржеский В.В., 2006; Полунин Г.С., 2006; Майчук Ю.Ф., 2009; D Arienzo Р.А., 2007; Schirra F. et al, 2004). Однако данные о распространённости ССГ (среди лиц всех возрастных периодов в целом) варьируют в достаточно широких пределах от 7% (Bandeen-Roche К. et al., 1997; Мс Carty С.А. et al., 1998) до 27,5% (Lee A.J., 2000) и 63% (Schirra F. et al., 2004), а показатели заболеваемости колеблются от 25% (D Arienzo P.A., 2007) до 30-35% (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Егоров Е.А. и соавт., 2004; Полунин Г.С. и соавт., 2007) и даже до 80% (Sendecka М. et al., 2004).
Что же касается факторов риска ССГ, то оценке их статистической значимости в развитии отдельных этиологических вариантов заболевания был посвящен ряд эпидемиологических исследований зарубежных авторов: Lee А. et al. (2002); Moss S. et al. (2000); Surech K.G. et al. (2002). Указанные работы подтвердили присутствие значимой связи между развитием ССГ и некоторыми факторами риска (старение, женский пол, болезнь Шегрена, системные заболевания соединительной ткани, дегенеративные изменения переднего отрезка глаза, курение, эколого-климатические влияния).
Следует отметить, что в ходе выполнения данных работ авторами использовались современные статистические методики, направленные на выявление уровня значимости связи между развитием синдрома «сухого глаза» и факторами риска, выраженными в номинальной шкале (присутствие или отсутствие признака), а именно различные варианты регрессионного анализа.
Тем не менее регистрация синдрома «сухого глаза» и факторов риска в указанных исследованиях была основана, исключительно, на результатах анкетирования пациентов с учётом субъективных проявлений ССГ (симптомов) без выявления функциональных и объективных признаков заболевания, а также без данных объективных тестов, подтверждающих присутствие общесоматической патологии, что существенно затрудняет трактовку полученных результатов (Whitcher J.P., 2003).
Вместе с тем у части пациентов этиологические предпосылки синдрома «сухого глаза» остаются не вполне ясными, что находит своё отражение в следующих терминах: «ССГ неясной этиологии» (Аветисов С.Э. и соавт., 2007; Майчук Д.Ю., 2006); «гиполакримия неясного генеза» (Забегайло А.О. и соавт., 2009; Луцевич Е.Э. и соавт., 2009; Сафонова Т.Н. и соавт., 2008).
Исходя из структуры выявленных факторов риска синдрома «сухого глаза», было разработано несколько клинических (этиологических) классификаций заболевания. В отечественной офтальмологической науке и практике обычно применяют нижеследующие классификации.
Бржеским В.В. и Сомовым Е.Е. (2002) было предложено выделять этиологические типы роговично-конъюнктивального ксероза:
Также в монографии вышеуказанных авторов были разработаны функциональные, субъективные и объективные критерии для выявления синдрома «сухого глаза» и определения степени его клинической тяжести. В соответствии с данными критериями выделяют лёгкую, среднюю, тяжёлую и очень тяжёлую степень синдрома «сухого глаза».
Лёгкая степень синдрома «сухого глаза» определяется в присутствии следующих функциональных признаков: снижение основной слёзопродукции ( 10 мм; по результатам тест Джонса); нормальная или повышенная суммарная слёзопродукция ( 15 мм; по данным теста Ширмера-1); снижение стабильности слёзной плёнки ( 10 с, по результатам теста Норна).
К субъективным специфическим проявлениям (симптомам) лёгкой степени ССГ относится болевая реакция на инстилляции в конъюнктивальную полость индифферентных капель (у 57,8% пациентов).
Косвенные (неспецифические) симптомы лёгкого ССГ включают: ощущение «инородного тела» за веками (у 85,7% больных); плохую переносимость различных факторов, нарушающих стабильность слёзной плёнки, включая ветер, потоки кондиционированного воздуха, дым (в 40,6% случаев); ухудшение зрительной работоспособности к концу рабочего дня (у 19,2% пациентов).
К объективным «микропризнакам» ССГ лёгкой степени относятся: локальный отёк бульбарной конъюнктивы (признак LIPCOF по Hoh, 1999) (у 61,4% больных); увеличение индекса нижнего слёзного мениска, сопровождающееся ощущением «слезотечения» при условии проходимости слёзоотводящих путей (в 90,6% наблюдений); «вялая» гиперемия бульбарной и тарзальной конъюнктивы (у 31,8% пациентов); наличие конъюнктивального отделяемого в виде слизистых «нитей» (у 14% больных); присутствие «загрязняющих» включений в слёзной плёнке (в 21,8% случаев).
Способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов
Одним из направлений объективной диагностики синдрома «сухого глаза» является выявление ксеротических изменений тканей конъюнктивы и роговицы (дегенеративного характера) в пределах экспонируемой глазной щели (Бржеский В.В., Сомов Е.Е, 2003; Tseng, 1994).
Наиболее распространённой является оценка показателя ксероза конъюнктивы и роговицы по Bijsterveld О.Р. (1969). Способ предполагает оценку интенсивности окрашивания тканей глазной поверхности при офтальмоскопии с применением различных витальных красителей (бенгальского розового или лиссаминового зелёного), выявляющих дегенеративно изменённые эпителиоциты (с повреждениями клеточной стенки и безъядерные).
Недостатком данного способа является субъективный учёт патологических проявлений, а именно количества пятен красителя, располагающихся в пределах трёх полей экспонируемой глазной поверхности (роговицы, носовой и каудальной конъюнктивы) с балльной оценкой полученных результатов (по Frank, 1986). Большинство европейских авторов считает границей патологического окрашивания суммарную оценку в 3 балла по 9-балльной шкале (Brewitt Н., Hoh Н., Kaercher Т., Stolze Н.Н., 1997).
Учитывая указанные особенности (субъективность морфометрической оценки), результаты исследования не всегда могут быть трактованы однозначно, что определяет актуальность разработки объективных способов оценки показателя ксероза, основанных на проведении компьютерной морфометрии.
Также актуальным является определение референтных значений показателя ксероза конъюнктивы и роговицы у больных отдельными этиопатогенетическими вариантами возрастной формы синдрома «сухого глаза» для уточнения локализации и выраженности патологических изменений.
Оценка морфологического статуса тканей глазной поверхности в условиях синдрома «сухого глаза» при помощи способа импрессионной цитологии
В течение последних десятилетий техника импрессионной цитологии используется для диагностики различных заболеваний глазной поверхности, включая синдром «сухого глаза» (Nelson J.D., 1988; Murbe J. et al., 2003; Rivas L. et al., 2007). Способ основан на выявлении характерных изменений морфологического статуса в пределах экспонируемой глазной щели: сквамозной метаплазии эпителиоцитов и уменьшении количества муцинпродуцирующих бокаловидных клеток.
Однако при использовании классической (Nelson J.D., 1988) или модифицированной (Singh R. et al., 2005) техники забора клеточного материала, не предусматривающих объективное дозирование усилия компрессии, воспроизводимость результатов забора может быть достаточно низкой (Евглевский А.А. и соавт, 2004).
С другой стороны, проведение субъективной полуколичественной оценки степени дегенеративных изменений клеток с их балльной оценкой (по Nelson J.D., 1988) затрудняет однозначную трактовку полученных результатов исследования.
И, наконец, в-третьих, изолированный учёт количества бокаловидных клеток в отпечатках не позволяет судить о муцинпродуцирующей активности эпителиальной выстилки, поскольку не учитывает среднее количество ШИК положительных веществ (мукополисахаридов) в цитоплазме бокаловидных клеток (Евглевский А.А. и соавт., 2004).
Приведенные факты определяют актуальность модифицирования классической техники импрессионной цитологии путём разработки и апробации:
Применение модифицированного способа импрессионной цитологии в условиях возрастной формы синдрома «сухого глаза» позволит выявить характерные изменения морфологического статуса тканей глазной поверхности, а также оценить наличие и выраженность муцинодефицита при отдельных этиопатогенетических вариантах заболевания. Полученные референтные значения показателей, характеризующих морфологический статус тканей глазной поверхности в условиях возрастной нормы и патологии, в дальнейшем могут применяться для дифференциальной диагностики этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаза». С другой стороны, с нашей точки зрения, способ компьютерной морфометрической оценки показателя ксероза, а также модифицированный способ импрессионной цитологии позволят оптимизировать объективный контроль результатов лечебного воздействия у больных возрастной формой синдрома «сухого глаза».
Основным направлением лечебного воздействия при синдроме «сухого глаза» продолжает оставаться заместительная терапия препаратами «искусственной слезы» (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Майчук Ю.Ф., 2002; Майчук Д.Ю., 2005; Behrens A. et al., 2006; Brewitt Н. et al., 1997; Kaercher К., 2003; Folks G.N., 2008).
По данным Бржеского В.В. и Сомова Е.Е. (2002), а также Kaercher К. и соавторов (2003), для лечения ССГ лёгкой степени тяжести может быть рекомендовано применение слёзозаместителей низкой вязкости на основе поливинилового спирта (ПВС) или поливинилпирролидона (ПВН), поскольку вышеуказанные поверхностно-активные компоненты имеют поверхностное давление, сходное с давлением водно-муцинового слоя слёзной плёнки, и обладают способностью связывать воду. Также для терапии ССГ лёгкой степени могут использоваться препараты низкой вязкости на основе целлюлозы, которая сохраняется в слёзной плёнке дольше, чем ПВС и ПВН.
Для терапии ССГ средней тяжести необходимо применять слёзозаместители в виде гелей на основе карбомера (полимера полиакриловой кислоты), обладающие тиксотропными свойствами. Препараты на основе карбомера позволяют «протезировать» водно- муциновый слой слёзной плёнки. Дополнительно возможно использование жидких слёзозаместителей.
Воспалительный вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез гормонального генеза
Выявление уровня заболеваемости возрастной формой синдрома «сухого глаза» с определением её структуры по тяжести клинических проявлений ССГ, а также учёт предполагаемых факторов риска.
Была использована разработанная формализованная карта осмотра. Применяли методы описательной статистики.
Оценка статистической значимости связи между фактором риска и развитием возрастной формы синдрома «сухого глаза».
Факторы риска выражали в номинальной шкале (присутствие или отсутствие признака). Применяли метод бинарной логистической регрессии. с расчётом критерия %2 и определением величины р.
Оценка офтальмологического статуса: визометрия (с использованием проекционного аппарата оптотипов таблицы Головина-Сивцева); исследование поля зрения на компьютерном периметре («Перитест-500»; Россия), офтальмобиомикроскопия при помощи щелевой лампы с насадкой для офтальмоскопии («Карл-Цейсс», Германия); пневмотонометрия (аппарат Nidek, Япония).
Расчёт интегрального показателя субъективного дискомфорта (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2002; в баллах 3-балльной шкалы).
Для этого каждый из субъективных симптомов ССГ (ощущение «инородного тела» в конъюнктивальной полости; ощущение «сухости»; ощущение «слезотечения»; ощущения «жжения» и «рези» в глазах) оценивали по 4-балльной шкале: 0-баллов - отсутствие признака; 1-балл -лёгкие проявления признака; 2-балла - умеренные проявления признака; 3-балла - выраженные проявления признака. После этого балльные оценки суммировали и усредняли.
Для оценки выраженности вододефицита использовали градацию пробы Ширмера-1 по Hoh Н. (1999): норма 15 мм; лёгкая (начинающаяся) недостаточность выработки слёзной жидкости 10 до 15 мм; выраженная недостаточность 5 до 10 мм; тяжёлая недостаточность 5 мм. Применяли диагностические полоски «BAUSCH & LOMB» (Германия).
Оценка стабильности прероговичной слёзной плёнки (тест Норна, с).
Проводили офтальмобиомикроскопию слёзной плёнки при увеличении х16, с кобальтовым фильтром, после помещения в нижний конъюнктивальный свод увлажнённой физраствором диагностической офтальмологической полоски, окрашенной флюоресцином («BIO GLO 100», «HUB Pharmaceuticals», UK).
Для оценки времени разрушения слёзной плёнки использовали критерии Marquardt R., Lemp М.А. (1991): норма 10 с; ниже нормы 5-10 с; резкое снижение 5с. Оценка индекса нижнего слёзного мениска (по Бржескому В.В., Прозорной Л.П., 2005; в условных единицах).
Проводили офтальмобиомикроскопию нижнего слёзного мениска после окрашивания слёзной плёнки флюоресцином (применяли полоски диагностические «BIO GLO 100», «HUB Pharmaceuticals», UK), при увеличении х25. Индексом нижнего слёзного мениска служило отношение его высоты к ширине (выраженных в условных единицах или их долях).
При этом считали, что в условиях нормы индекс нижнего слёзного мениска составляет - 1,2; «высокий» нижний слёзный мениск соответствует -увеличению индекса 1,2; «низкий» слёзный мениск - уменьшению индекса до 1,0 и меньше. Оценка выраженности конъюнктивальных складок, параллельных нижнему веку (показатель LIPCOF; по Hoh Н., 1999; в баллах, 4-балльной шкалы).
Проводили офтальмобиомикроскопию переднего отрезка глазного яблока при увеличении х25 (в нижнем височном квадранте, в точке перехода от средней к латеральной трети нижнего века).
Применяли следующую градацию выраженности складок: 0-баллов -отсутствуют постоянные конъюнктивальные складки, параллельные краю века: о 1-балл - небольшая единичная конъюнктивальная складка, параллельная краю века, высота которой гораздо меньше высоты нормального нижнего слёзного мениска; о 2-балла - выраженная конъюнктивальная складка, параллельная краю нижнего века, высота которой достигает высоты нормального слёзного мениска (возможно наличие нескольких складок); о 3-балла - большая конъюнктивальная складка, параллельная краю нижнего века, высота которой значительно превышает высоту нормального нижнего слёзного мениска (обычно имеется несколько складок); о 4-балла - большая конъюнктивальная складка, параллельная краю нижнего века, высота которой значительно превышает высоту нормального нижнего слёзного мениска (складка выходит за внутренний край века и выпячивается к наружному краю века). Оценка показателя ксероза конъюнктивы и роговицы (по Bijsterveld, 1969; в баллах 9-балльной шкалы). Проводили офтальмобиомикроскопию переднего отрезка глазного яблока при увеличении хЮ, после помещения в нижний конъюнктивальный свод увлажнённой физраствором офтальмологической диагностической полоски, окрашенной лиссаминовым зелёным («LISSAMINE GREEN», «HUB Pharmaceuticals», UE).
Проводили подсчёт количества пятен красителя, располагающихся в пределах каждого из трёх полей (роговицы, назальной и каудальной конъюнктивы). После этого оценивали интенсивность окрашивания каждого поля по Frank (1986): 0-баллов - отсутствие пятен красителя; 1-балл - до 10 пятен красителя; 2-балла - до 50 пятен красителя; 3-балла — более 50 пятен красителя. Затем проводили суммарную оценку показателя ксерозирования конъюнктивы и роговицы.
Эффективность разработанной обоснованной терапии сочетанного варианта возрастной формы синдрома «сухого глаза»
Было установлено, что заболеваемость возрастной формой ССГ по данным обращаемости составила 68,4%, что соотносится с показателями, полученным разными авторами, при обследовании пациентов старше 50 лет (Бржеский В.В. и соавт., 2007; Майчук Ю.Ф., 2007; Murbe J. et al., 2005). Лёгкая степень ССГ была выявлена у 11,8% пациентов, тяжёлая и очень тяжёлая - у 8,8%. В структуре заболеваемости ВФ-ССГ превалировал гипосекреторный ССГ средней тяжести (79,4%) с выраженными субъективными и «скудными» объективными проявлениями, что может затруднять его выявление офтальмологами первичного амбулаторного приёма и, следовательно, снижать вероятность своевременного назначения адекватной терапии.
Комбинированное воздействие нескольких значимых факторов риска (экзогенных, системно-органных, локальных) было зафиксировано более чем у гА больных ВФ-ССГ. Наиболее значимыми оказались системно-органные и локальные этиологические предпосылки (величина р - от 0,02 до 0,0004), а манифестация клинической картины ССГ в основном была связана с воздействием локальных факторов (связанных с наличием офтальмопатологии).
У большинства пациентов отмечалось присутствие нескольких значимых экзогенных факторов риска: бытовых (у 89,44%), производственных (у 24,5%), медико-социальных (у 63,15%). Величина р, характеризующая наличие связи между наличием фактора и развитием ВФ-ССГ, колебалась от 0,045 до 0,018. В основном экзогенные влияния повышали испаряемость слёзной плёнки и вызывали снижение её стабильности.
Наличие значимых системно-органных факторов риска (помимо изменений функциональных проб слёзопродукции, обусловленных пожилым возрастом наблюдавшихся) было отмечено у 78,5% больных ССГ. Наиболее распространёнными были факторы риска, непосредственно или косвенно связанные со старением организма: атеросклероз и артериальная гипертензия (60,4%), нарушения гормонального фона (52,1%).
Помимо известных системно-органных факторов риска (болезнь Шегрена, системные заболевания соединительной ткани, возрастные гормональные нарушения) была выявлена достоверная связь между ВФ-ССГ и артериальной гипертензией, обусловленной атеросклерозом (%2 = 4,9; р = 0,02), что соотносится с данными Sendeca М. et al. (2004) и Schaumberg D. et al. (2009), указывавших на возможную роль указанных факторов в развитии ССГ. Ультразвуковое сканирование, проводившееся у 50 больных ВФ-ССГ в условиях атеросклероза и артериальной гипертензии, позволило установить, что в большинстве случаев (92%) присутствовало нестенозирующее атеросклеротическое поражение внутренней сонной артерии, проявлявшееся утолщением комплекса «интима-медиа» (до 1,29±0,07 мм).
Присутствие нескольких статистически значимых локальных факторов риска было зафиксировано у 80,03% больных возрастной формой синдрома «сухого глаза». В структуре локальных факторов риска ВФ-ССГ ожидаемо высокой оказалась распространённость дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) - 54,1% и хронического блефароконъюнктивита (ХБК) - 52,82%, что полностью соотносится с данными отечественных и зарубежных авторов (Бржеский В.В., 2008; Майчук Ю.Ф., 2008; Полунин Г.С., 2009; Berta А., 2005). Результаты микробиологических исследований были положительными у 75,4% больных возрастной формой синдрома «сухого глаза» в условиях ДМЖ и ХБК. Отмечено наличие микстинфицирования с преобладанием демодекоза (58,4%). Хламидии были выявлены у 36,9% больных, патогенные стафилококки - у 32,3%, условно патогенная флора (коагулазонегативный s. epidermidis) - у 52,3%. Необходимо отметить, что среди больных ВФ-ССГ с отрицательными результатами микробиологических тестов преобладали женщины (87,5%) с ранее выявленным постклимактерическим синдромом1. Биохимические исследования сыворотки крови позволили подтвердить присутствие у них снижения концентраций половых стероидов.
С другой стороны, наше исследование установило высокую распространённость хронического глазного ишемического синдрома (ХГИС) -47,8% (по Тарасовой Л.Н. и соавт, 2003; Hayrech S.S., 1988) у больных возрастной формой ССГ. Впервые было выявлено присутствие статистически достоверной связи между развитием возрастной формы ССГ и хроническим глазным ишемическим синдромом (%2 = 5,8; р = 0,015). У всех больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС сравнительно со здоровыми лицами выявлялись: 1) гемодинамические нарушения в глазничной и слёзной артерии (изменение допплеровского спектра, обеднение «цветовой карты» кровотока и снижение его скоростных характеристик в 1,5-1,7 раз); 2) нарушения микроциркуляции конъюнктивы (сужение артериол; дилятация, патологическая извитость, саккуляции венул; повышение конъюнктивального индекса в 3,9 раз).
Результаты эпидемиологического раздела исследования позволяют прийти к заключению, что у большинства пациентов, страдавших ВФ-ССГ, имело место комбинированное воздействие этиологических предпосылок к развитию артефициального, синдромального и симптоматического типов «сухого глаза» (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2003), что позволило диагностировать у них комбинированную форму ССГ (по Полунину Г.С. и соавт., 2006).
В свете международной Мадридской классификации (по Murbe J. et al., 2003) возрастная форма синдрома «сухого глаза» у большинства пациентов сочеталась с танталической (вследствие экзогенного нарушения стабильности слёзной плёнки), гормональной (в результате возрастных изменений гормонального фона) и воспалительной (связанной с наличием хронического блефароконъюнктивита и дисфункции мейбомиевых желез различной этиологии: демодекозной, бактериальной, дисгормональной).
Помимо известных факторов риска с развитием ВФ-ССГ были значимо связаны артериальная гипертензия, обусловленная атеросклерозом (р 0,05), и хронический глазной ишемический синдром (р 0,05). С нашей точки зрения, участие атеросклероза, артериальной гипертензии и ХГИС в патогенезе возрастной формы ССГ реализуется за счёт развития хронической ишемии слёзопродуцирующих органов (проявляющейся снижением гемодинамических показателей большой слёзной железы, а также формированием микроциркуляторных нарушений конъюнктивы), что ухудшает функциональное состояние органов слёзопродукции, ведёт к снижению слёзопродукции, нарушению стабильности слёзной плёнки и появлению или усугублению ксеротических изменений тканей глазной поверхности.
