Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Синдром сухого глаза: современные представления о клинических формах и терапии этого заболевания 12
1.1. Классификация клинических форм синдрома сухого глаза и основные факторы, способствующие нарушению стабильности слезной пленки и слезопродукции 12
1.2. О возможности влияния ряда консервантов на развитие вторичного синдрома сухого глаза 21
1.3. Клинические особенности патологии роговицы при синдроме сухого глаза... 25
1.4. Моделирование синдрома сухого глаза в эксперименте 27
1.5. Современные направления слезозаместительной терапии синдрома сухого глаза 33
1.6. Комплексная терапия роговичных поражений у больных с синдромом сухого глаза 45
ГЛАВА 2. Материал и методы собственных исследований 51
2.1. Экспериментальные исследования .51
2.1.1. Материал экспериментальных исследований 51
2.1.2. Методы исследования показателей слезопродукции 52
2.1.3. Методы исследования влияния раствора атропина сульфата 1% на слезопродукцию у кроликов 53
2.1.4. Методы исследования влияния бензалкония хлорида в различных концентрациях на слезопродукцию и состояние структур глазной поверхности 54
2.1.5. Методы исследования динамики эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении глазных капель на основе ПВС и повидона в зависимости от наличия в их составе консерванта 54
2.1.6. Методы сравнительного изучения эффективности слезозаместительных глазных капель различного состава и патогенетического действия при нарушении слезопродукции, вызванном травматическим воздействием 56
2.2. Клинические исследования 57
2.2.1. Общая характеристика больных 57
2.2.2. Методы офтальмологического обследования 64
2.2.3. Оценка показателей слезопродукции 67
2.2.4. Лабораторные методы исследования 69
2.2.5. Характеристика клинических форм синдрома сухого глаза 69
2.2.6. Слезозаместительные препараты, использованные в работе .70
2.3. Статистические методы обработки данных 72
ГЛАВА 3. Результаты экспериментальных исследований 73
3.1. Исследование показателей нормальной слезопродукции у кроликов 73
3.2. Изучение влияния 1% раствора атропина сульфата на слезопродукцию у кроликов 74
3.3. Исследование влияния бензалкония хлорида в различных концентрациях на эпителизацию роговицы 77
3.4. Исследование динамики эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении слезозаместительных глазных капель на основе ПВС и повидона с консервантом и без него 80
3.5. Изучение влияния на сроки эпителизации экспериментальной эрозии роговицы слезозаместительных препаратов разного состава и патогенетического действия 84
ГЛАВА 4. Результаты клинических исследований 88
4.1. Оценка результатов функциональных тестов в диагностике синдрома сухого глаза 88
4.2. Характеристика групп больных по данным диагностических тестов 88
4.3. Терапия синдрома сухого глаза с использованием препарата на основе ПВС и повидона 92
4.4. Терапия синдрома сухого глаза с использованием препарата на основе TS-полисахарида 97
4.5. Терапия синдрома сухого глаза с использованием препарата на основе гиалуроната натрия 103
Заключение 111
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Современные направления слезозаместительной терапии синдрома сухого глаза
- Методы исследования динамики эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении глазных капель на основе ПВС и повидона в зависимости от наличия в их составе консерванта
- Исследование влияния бензалкония хлорида в различных концентрациях на эпителизацию роговицы
- Терапия синдрома сухого глаза с использованием препарата на основе ПВС и повидона
Введение к работе
Актуальность проблемы. Согласно современным представлениям, синдром сухого глаза (ССГ) это многофакторное заболевание, характеризующееся изменениями как качественных, так и количественных показателей слезной пленки, приводящими к повреждению эпителия конъюнктивы и роговицы.
В последнее десятилетие во всем мире чрезвычайно возрос интерес исследователей к проблеме терапии ССГ. Это обусловлено тем, что ССГ очень распространенное и сложно диагностируемое заболевание, которое существенно влияет на качество жизни и трудоспособность пациентов (Майчук Ю.Ф. 2002; Asbell P.A., 2006). По данным J. L. Gayton (2009) до 25% пациентов глазных клиник отмечают симптомы ССГ; распространенность вторичного ССГ в Австралии составляет – 7,4%, в Индонезии – 27,5%, в Тайване – 33,7%, в Канаде – 2,5%, в США от 7% и более, в Японии – до 33%.
Отечественные и зарубежные офтальмологи единогласно признают связь заболеваемости ССГ с возрастом пациентов: среди офтальмологических больных на амбулаторном приеме 12% составили пациенты в возрасте до 40 лет, и более 67% пациентов – старше 50 лет (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003); D. A. Schaumber и соавт. (2001) выявили ССГ в США у мужчин в возрасте от 50 до 54 лет в 3,9% случаев, 80 лет и старше - в 7,67%.
Первичный ССГ при системно-органном синдроме или синдроме Шегрена встречается сравнительно редко. Д. Ю. Майчук (2005), по данным обследования 1650 пациентов, наблюдал этот диагноз только у 4,6%. При этом неуклонно растет частота возникновения вторичного ССГ (Майчук Ю.Ф., Яни Е.В., 2009).
ССГ может быть обусловлен комбинированным воздействием разных факторов, самыми частыми из которых являются возрастной, гормональный, фармакологический и экологический (Murube J.C. et. al., 2003). В недавних исследованиях (Яни Е.В., 2010) отмечен высокий показатель заболеваемости вторичным ССГ после перенесенных глазных инфекций (аденовирусные конъюнктивиты, офтальмогерпес и др.).
До настоящего времени алгоритм терапии ССГ остается не разработанной до конца проблемой. При этом следует отметить, что выбор препарата из огромного арсенала существующих слезозаместительных лекарственных средств строится на эмпирическом подходе, часто основанном на интуиции и личном опыте врача, и, зачастую, обусловлен недостаточностью объективных показателей эффективности слезозаместительных препаратов. Нередко врачами не учитывается возможность токсического действия входящих в состав слезозаместительных препаратов (СП) консервантов на поверхность глаза. Для объективной оценки эффективности СП используют экспериментальное моделирование ССГ с воздействием ряда факторов, повреждающих глазную поверхность.
Необходимость разработки алгоритма патогенетически обоснованной СТ, обусловливает актуальность данной диссертационной работы.
Цель работы: разработать и обосновать (на основании клинико-экспериментальных исследований) алгоритм выбора слезозаместительной терапии в зависимости от клинической формы синдрома сухого глаза.
Для реализации указанной цели сформированы следующие задачи:
-
Создать модифицированную фармакологическую экспериментальную модель синдрома сухого глаза с использованием 1% атропина сульфата для изучения эффективности слезозаместительной терапии.
-
Оценить в эксперименте влияние бензалкония хлорида в разных концентрациях на состояние структур поверхности глазного яблока.
-
Исследовать динамику эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении слезозаместительного препарата на основе поливинилового спирта и повидона с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта.
-
Экспериментально оценить влияние принципиально новых слезозаместительных препаратов на основе TS-полисахарида, поливинилового спирта и повидона с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта на сроки эпителизации роговицы.
-
Выявить и оценить факторы, оказывающие влияние на выбор препарата для слезозаместительной терапии у больных с ССГ.
-
Обосновать выбор алгоритма оптимальной слезозаместительной терапии в зависимости от клинических форм поражения роговицы при ССГ с учетом преобладания поражения одного из слоев слезной пленки.
Научная новизна
Впервые разработана модификация фармакологической экспериментальной модели ССГ и выявлена ее перспективность для изучения эффективности слезозаместительных препаратов.
Впервые (на модели экспериментальной эрозии роговицы) исследована динамика эпителизации роговицы при применении слезозаместительных препаратов на основе TS-полисахарида, поливинилового спирта и повидона с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта.
Экспериментально подтверждена эффективность новых слезозаместительных препаратов на основе TS-полисахарида, поливинилового спирта и повидона в зависимости от свойств основного действующего вещества препарата.
Впервые, на основании клинических данных, проанализированы и систематизированы диагностические критерии, характерные для патологии каждого из слоев слезной пленки.
Впервые, на основании клинико-экспериментальных исследований, предложен алгоритм выбора слезозаместительной терапии с учетом разного механизма действия слезозаместительных препаратов на основе TS-полисахарида, поливинилового спирта и повидона, и дана оценка ее эффективности в зависимости от клинических форм ССГ и особенностей поражения роговицы.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные результаты экспериментального моделирования ССГ с применением 1% атропина сульфата позволяют рекомендовать модифицированную нами экспериментальную модель для сравнительного изучения слезозаместительных препаратов.
На основании полученных данных функциональных проб определены специфические признаки преобладания недостаточности одного из слоев слезной пленки, необходимые для назначения патогенетически обоснованной терапии ССГ.
Разработанный алгоритм выбора адекватной слезозаместительной терапии ССГ, в зависимости от преобладания признаков недостаточности отдельных слоев слезной пленки, позволяет персонализировать подбор терапии и предупредить развитие тяжелых поражений роговицы при этом заболевании.
Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного нерандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработана модификация фармакологической экспериментальной модели ССГ с использованием 1% раствора атропина сульфата для сравнительной оценки эффективности слезозаместительных препаратов.
2. Установлено (на модификации ранее разработанной экспериментальной модели) негативное влияние 1% раствора атропина сульфата и бензалкония хлорида в концентрации 0,01% и 0,2% на слезопродукцию и состояние структур поверхности глазного яблока, при этом выявлено, что тормозящее эпителизацию влияние консерванта (бензалконий хлорид) в составе слезозаместительных препаратов сохраняется даже при невысоких концентрациях (0,01%).
3. Установлена высокая эффективность новых слезозаместительных препаратов на основе TS-полисахарида, поливинилового спирта и повидона на модели экспериментальной эрозии роговицы.
4. На основании результатов проведенных функциональных проб выявлена эффективность слезозаместительных препаратов (TS-полисахарид, поливиниловый спирт и повидон, гиалуронат натрия) при недостаточности определенных слоев слезной пленки с учетом свойств основного действующего вещества.
5. Предложен алгоритм выбора оптимальной слезозаместительной терапии в зависимости от преобладания недостаточности одного из слоев слезной пленки (липидного, водного или муцинового).
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным объемом выборок исследований и обследованных людей с использованием современных методов исследования.
Основные положения и результаты диссертации доложены на: VI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (октябрь, 2013), пленарном заседании «Достижения молодых ученых в современной офтальмологии» (отмечено дипломом; октябрь, 2013), межотделенческой конференции ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (июнь, 2013).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК.
Внедрение в практику. Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций и семинаров на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» и на кафедре глазных болезней ФПДО ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова».
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, посвященных собственным исследованиям, и включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц, 25 диаграмм и 8 рисунков. Указатель литературы включает 211 источников, из них 53 отечественных и 158 зарубежных.
Современные направления слезозаместительной терапии синдрома сухого глаза
Препараты искусственной слезы применяются на всех этапах лечения ССГ. Закапывание препаратов из группы «искусственных слез», т.е. водных жидкостей, представляющих собой аналог слезы, для компенсирования недостаточного слезообразования или восполнения одного из компонентов, отсутствующего в нативной слезе, является паллиативной мерой.
Список, зарегистрированных в нашей стране слезозаменителей составляет более 30 наименований и продолжает пополняться. При этом выбор препарата из этого перечня на сегодняшний день строится на эмпирическом подходе, зачастую основанном лишь на интуиции и личных предпочтениях врача. В связи с этим остро встает вопрос патогенетически обоснованного выбора слезозаменителя в каждом отдельном случае заболевания ССГ.
Препараты данной группы выполняют двоякую функцию, а именно возмещение недостающего объема жидкости в конъюнктивальной полости с одной стороны, и повышение стабильности слезной пленки с другой. При этом, как считают многие авторы, в составе идеального слезозаменителя должен отсутствовать токсичный консервант [54, 82, 102].
Еще с древних времен использовались различные эликсиры для снятия раздражения, связанного с подсыханием глаза. С этой целью применяли водные растворы столовой соли, содержащей электролиты, раствор Рингера, водные растворы глицерина и различные масла. В начале прошлого века для лечения ССГ был предложен раствор Локка, содержащий или не содержащий в своем составе желатин [102].
В основе разработки и применения лекарственных средств слезозаместительной терапии важная роль принадлежит концепции трехслойной структуры слезной пленки, представленной липидным, водным и муциновым слоями [88]. Большинство слезозаместительных препаратов действуют как смазочный материал, заменяя один из вышеперечисленных компонентов слезной пленки, способствуют разведению провоспалительных веществ, снижают осмолярность слезной пленки и защищают от осмотического стресса [54, 56]. До настоящего момента не было выполнено крупных рандомизированных сравнительных испытаний различных рецептур искусственных слез. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что рассматриваемые препараты искусственной слезы не обладают свойством универсального действия при различных патогенетических типах ССГ, и, в связи с этим, необходим дифференцированный подход при выборе препарата в каждом конкретном случае.
Представляет интерес недавнее исследование, посвященное сравнению эффективности трех различных слезозаменителей, каждый из которых воздействует на один из слоев слезной пленки: Again - липидный, Opticol - водный, Optive -муциновый. Все капли показали одинаковую эффективность в восстановлении слезной пленки. На этом основании исследователи сделали вывод, что ассоциация различных видов капель, действующих на каждый из компонентов слезной пленки является оптимальным подходом в слезозаместительной терапии [137].
Особого подхода требуют случаи тяжелого ССГ (перфоративная язва роговицы, язва с десцеметоцеле, глубокие стромальные язвы), поскольку при этом возрастают требования к используемым препаратам искусственной слезы. В этом случае приоритетными являются именно те слезозаместительные препараты, в составе которых отсутствует токсичный консервант, соответственно, сведено к минимуму раздражающее действие, и, что немаловажно, имеется способность к стимуляции репаративных процессов.
В дополнение к безопасности и эффективности, важное место в ряду свойств рецептур искусственных слез отводится способности к равномерному распределению по передней глазной поверхности [49].
Обобщая имеющуюся на сегодняшний день информацию, слезозаменители можно сгруппировать по основному действующему веществу (синтетическая или природная полимерная основа), дополнительным компонентам (буферам), биологическим эффектам (вязкость, смачивающее действие, продолжительность контакта с роговицей, поверхностное натяжение), по наличию или отсутствию консерванта и, наконец, по субъективной оценке [152, 159, 160].
Препараты искусственной слезы по сути являются водными растворами выше перечисленных компонентов, т.е. основными действующими веществами в слезозаменителях являются гидрофильные биологически инертные полимеры, такие как эфиры целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, гидролизованный декстран, карбомер 934, полиэтиленгликоль, глицерин, гиалуронат натрия, хондроитин сульфат и др. [151]. К дополнительным компонентам относятся буферные системы, электролиты, микроэлементы, поверхностно-активные вещества, т.е. дополнения, ответственные за фиксацию рН, электролитный состав и осмотическое давление. Но все же, механизм действия слезозаменителя зависит от типа полимера, используемого в качестве основного действующего вещества. Именно свойствами полимера определяется способность препарата улучшать вязкость слезной жидкости, что в свою очередь влияет на время удержания искусственной слезы на передней глазной поверхности.
Первоначально в качестве слезозаменителей использовали биологические полимеры, такие как сыворотка крови, сухая плазма и др. Однако, ввиду недостаточной эффективности, а также трудности получения эти полимеры в настоящее время практически не применяются [50, 51, 52, 80].
В 1960 годах для искусственных слез стали применяться гидрофильные полимеры, а именно поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, которые обладают малой вязкостью, но высокими пленкообразующими свойствами в случае использования их в водных растворах.
Установлен высокий терапевтический эффект метилцеллюлозы, также применяемой в качестве полимера в составе глазных капель, но вместе с тем, обнаружено, что этот полимер задерживает регенерацию роговичного эпителия, раздражает поврежденные ткани, а также в больших концентрациях способствует обтурации слезоотводящих путей [89].
Недавние исследования показали эффективность длительного применения глазных вставок, содержащих гидроксипропилцеллюлозу, у больных с аутоиммунным ССГ средней и тяжелой степени, проявляющаяся в уменьшении симптомов и улучшении объективных показателей. Авторы рекомендуют применение таких вставок также при ССГ у носителей контактных линз [139].
Методы исследования динамики эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении глазных капель на основе ПВС и повидона в зависимости от наличия в их составе консерванта
В качестве фармакологического препарата для инстилляций был использован наиболее часто применяемый в офтальмологии консервант БАХ в концентрации 0,01 и 0,2%.
Экспериментальные исследования проведены на 9 кроликах (18 глаз), разделенных на 3 группы по 3 кролика в каждой.
В 1-й группе проводили инстилляции БАХ в концентрации 0,01%,
Во 2-й группе инстилляции БАХ в концентрации 0,2%,
3-я группа была контрольной, в которой инстиллировали физиологический раствор.
Инстилляции проводили 3 раза в течение часа утром и один раз вечером в течении 14 дней.
Использовали глазные капли, в состав которых входят полимеры повидон и ПВС. В эксперименте были использованы лекарственные формы во флаконах по 10 мл с консервантом (БАХ) и в тюбик-капельницах по 0,4 мл, не содержащих консервант, и раствор консерванта 0,01% БАХ, обычно используемый в глазных каплях.
Исследования проводились на глазах 21 кролика (42 глаза) в двух сериях экспериментов.
В первой серии эксперимента – модель экспериментальной дозированной эрозии роговицы воспроизводили по известной методике, разработанной в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. После предварительной эпибульбарной анестезии 0,5% раствором алкаина в первой серии у экспериментальных животных (12 кроликов) делалась насечка в поверхностных слоях роговицы трепаном 5 мм. Затем на роговицу инстиллировали каплю флюоресцеина 0,5% и с помощью глазного скальпеля в зоне намеченного круга удалялся эпителий. Для контроля качества скарификации роговицу сразу окрашивали 0,5% раствором флюоресцеина. Если эпителий был удален равномерно и полностью — диск участка деэпителизированной роговицы диаметром 5 мм, четко окрашивался в зеленый цвет (рис.1)
Экспериментальная дозированная эрозия роговицы при окрашивании флюоресцеином
Наблюдение за ходом эпителизации проводили через 24, 30, 36, 48, 54, 60 и при необходимости через 72 и 84 ч от момента скарификации до полной эпителизации поверхности роговицы. Кроме этого, в первой серии экспериментов через указанные временные промежутки проводили измерение размера эрозии роговицы, окрашивающейся флюоресцеином, в двух меридианах (вертикальном и горизонтальном) и вычисляли площадь окрашенной поверхности.
Во второй серии на глазах кроликов воспроизводили модель тотальной эрозии роговицы. Для этого после предварительной трехкратной с интервалом 15 минут эпибульбарной анестезии 0,5% раствором алкаина глазным скальпелем производили тотальную скарификацию эпителия всей поверхности роговицы. После инстилляции флюоресцеином 0,5%, вся скарифицированная роговица полностью окрашивалась в зеленый цвет, который был хорошо заметен. Наблюдение за ходом эпителизации проводили под контролем флюоресцеина до полной эпителизации роговицы (до 10 суток).
Кролики в обеих сериях были разбиты на 3 группы:
в 1-й группе животным проводилась инстилляция глазных капель на основе ПВС и повидона, не содержащих консервант,
во 2-й группе – глазных капель на основе ПВС и повидона с наличием консерванта,
в 3-й группе закапывали консервант – 0,01% раствор БАХ.
В результате сравнения динамики хода эпителизации и срока ее завершения в опытных глазах кроликов оценивали влияние на эпителизацию роговицы глазных капель на основе ПВС и повидона в зависимости от наличия или отсутствия в составе препарата консерванта.
Методы сравнительного изучения эффективности слезозаместительных глазных капель различного состава на сроки эпителизации дозированной эрозии роговицы (исследование выполнено под руков. проф. д.м.н. Ю.Ф. Майчука и к.м.н. В.И. Позднякова)
Использовали глазные капли, содержащие TS-полисахарид, и СЗП, в состав которого входят полимеры ПВС и повидон, выпускаемый во флаконах по 10 мл с консервантом (БАХ) и тюбик- капельницах по 1 мл, не содержащих консерванта.
Исследования проводились на глазах 16 кроликов породы шиншилла, разделенных на 4 группы по 4 кролика в каждой.
в 1-й группе животным проводилась инстилляция глазных капель на основе TS-полисахарида,
во 2-й группе – глазные капли на основе ПВС и повидона без консерванта, в 3-й группе – глазные капли на основе ПВС и повидона с наличием консерванта,
4-ягруппа — контрольная, в которой инстиллировали физиологический раствор (0,9% NaCl).
Модель экспериментальной дозированной эрозии роговицы получали под местной эпибульбарной анестезией 0,5% раствором алкаина у всех 16 кроликов. Делали насечку в поверхностных слоях роговицы трепаном 5 мм. Затем на роговицу инстиллировали каплю 0,5% флюоресцеина и глазным скальпелем удаляли эпителий в зоне намеченного круга. Для контроля скарификации, роговицу сразу окрашивали 0,5% раствором флюоресцеина. Если эпителий был удален равномерно, диск участка деэпителизированной роговицы диаметром 5 мм четко окрашивался в зеленый цвет.
Наблюдение за ходом эпителизации дозированной эрозии роговицы в виде диска диаметром 5 мм проводили через 24, 30, 36, 48, 54 и при необходимости через 60 и 72 часа после момента скарификации. Через указанные временные промежутки проводили измерение размера эрозии роговицы в вертикальном и горизонтальном меридианах и вычисляли площадь окрашенной поверхности. В опытных глазах трех групп и в контрольной группе оценивали скорость эпителизации роговицы
Исследование влияния бензалкония хлорида в различных концентрациях на эпителизацию роговицы
Экспериментальные исследования проведены на 9 кроликах (18 глаз), режим инстилляций был аналогичен во всех трех группах. Результаты осмотра, биомикроскопии обобщены в таблице 7. К концу 1-й недели в обеих опытных группах глаза всех кроликов были раздражены, отмечалась выраженная гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока, на роговице у кроликов в 1 группе поверхность роговицы практически не пострадала. Во II группе отмечался выраженный отек роговицы и наблюдались эрозии, окрашивающиеся флюоресцеином в виде единичных «точек». В контрольной группе изменений со стороны роговицы не наблюдалось. На 14-й день наиболее выраженные патологические изменения, в виде тотального поверхностного эрозирования, окрашивания эпителия и отека стромы роговицы наблюдались в глазах кроликов II группы (Рис.5). У кроликов в I группе отмечались патологические изменения в виде мелких единичных очагов окрашивания по типу эпителиопатии. В контрольной III группе роговица оставалась гладкой, прозрачной в течение всего срока наблюдения (14 дней).
Во II группе через 14 дней закапывание БАХ 0,2% было прекращено и начата слезозаместительная терапия СЗП на основе TS-полисахарида 3-4 раза в сутки. После проведенного лечения глаза стали заметно спокойнее, сократилась зона прокрашивания роговицы, началась активная эпителизация, значительно уменьшился отек.
Исследование слезопродукции по Ширмеру I показало гиперпродукцию, которая в большинстве опытных глаз была больше 21 мм (табл. 8). В то время как, в контрольной группе показатели оставались прежними.
Исследование динамики эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении слезозаместительного препарата на основе ПВС и повидона в зависимости от наличия в его составе консерванта (исследование выполнено самостоятельно)
Исследование влияния СЗП на основе ПВС и повидона проводились на глазах 21 кролика (42 глаза) в двух сериях экспериментов.
Динамика размеров площадей эрозированных очагов, отражающих ход эпителизации дозированной эрозии роговицы через различные временные промежутки (в часах) в 3 группах кроликов первой серии показаны на диаграмме 7. Полученные данные представлены в сопоставимых математических показателях, которые равны извлеченному квадратному корню из произведения размеров очагов эрозии роговицы в двух противоположных меридианах. Усредненные показатели размеров эрозии роговицы у кроликов первой группы и второй группы были меньше по сравнению с третьей группой, что отражает ускорение эпителизации при применении СЗП на основе ПВС и повидона с консервантом и без консерванта.
Диаграмма 7. Усредненные показатели, отражающие ход эпителизации дозированной эрозии роговицы при инстилляции раствора консерванта и глазных капель на основе ПВС и повидона, содержащих консервант и без него.
Сроки полной эпителизации роговицы в первой группе кроликов, которым инстиллировали глазные капли на основе ПВС и повидона, не содержащие консервант, отличались от сроков, наблюдаемых у кроликов второй группы, которым инстиллировали глазные капли на основе ПВС и повидона, содержащие консервант, и третьей группы кроликов, получавших 0,01% раствор БАХ. Так, в половине глаз кроликов первой группы эпителизация наступила в течение 36 часов, а во всех остальных глазах (100%) через 48 часов. Во второй группе через 48 часов заэпителизировались 50% эрозированных очагов, а полная эпителизация (100%) наступила через 60 часов, в третьей группе эпителизация наступила позже, чем в первых двух группах, – через 84 часа. (Диаграмма 8).
Эти данные указывают на то, что применение СЗП на основе ПВС и повидона способствует регенерации и не оказывает задерживающего эффекта на эпителизацию роговицы несмотря на наличие БАХ. Применение глазных капель на основе ПВС и повидона, не содержащих консервант, значительно ускоряет процесс эпителизации эрозированных очагов роговицы. Результаты, полученные в третьей группе, ярко иллюстрируют тормозящее действие консерванта на эпителизацию роговицы, сроки которой увеличились в два раза.
Результаты по срокам завершения эпителизации тотальной эрозии роговицы во второй серии эксперимента (Диаграмма 9), показали, что в первой группе кроликов полная (100%) эпителизация эрозированной роговицы наступила на 6-е сутки от момента скарификации, во второй на 8-е сутки, а в третьей группе на 10-е сутки.
Терапия синдрома сухого глаза с использованием препарата на основе ПВС и повидона
Группа 1 по исследованию препарата на основе ПВС и повидона включала 38 пациентов и по степени выраженности роговичных поражений была сопоставима с другими группами исследования.
Больные получали глазные капли на основе ПВС и повидона (с консервантом) ежедневно по 12 капли в оба глаза 2-3 раза в день при легкой, 45 раз в день при средней и 6-8 раз в день при тяжелой степени поражения роговицы в течение 30 дней. При этом оценка состояния пациента проводилась до начала лечения (осмотр 1) и на 14, 21 и 28 день лечения (осмотры 2, 3, 4).
Вне зависимости от степени тяжести ССГ положительный эффект лечения (уменьшение или исчезновение субъективных жалоб) отметили все пациенты: на 14й день у 46% больных, на 21й день у 72%, в последний, 28й день у 95% больных(диаграмме 12)
Диаграмма. 12. Динамика частоты субъективного улучшения состояния (%) у больных, получавших глазные капли на основе ПВС и повидона При обращении (осмотр 1) у всех пациентов наблюдались отек и гиперемия век от легкой до выраженной степени. Средний балл при обращении в группе 1 составлял 0,75±0,15 балла. За время лечения отмечалось нормализация состояния век, уменьшение гиперемии и отека.
Также при первом осмотре до начала лечения у всех пациентов были зарегистрированы клинические признаки изменения со стороны конъюнктивы. Особое внимание уделялось гиперемии и отеку бульбарной конъюнктивы, формированию параллельных складок конъюнктивы. Изменения со стороны конъюнктивы при обращении оценены по специальной шкале.
Наиболее показательными были данные пробы Ширмера и показатели высоты слезного мениска.
Динамику показателей слезопродукции до и после лечения ССГ препаратом на основе ПВС и повидона оценивали по результатам пробы Ширмера (табл. 10).
Достоверное повышение показателей слезопродукции отмечалось во всех трех подгруппах, однако наиболее значимое повышение уровня слезопродукции отмечено при легкой и средней степенях тяжести.
До лечения средний показатель пробы Ширмера в группе I составлял 4,46±0,14 мм, за время лечения величина слезопродукции повысилась в среднем до 11,6±0,12 мм. На фоне лечения также отмечалось достоверное увеличение размера слезного мениска (табл. 11) в среднем по группе с 0,13±0,05 до 0,28±0,1 мм.
До лечения нарушение стабильности СП зарегистрировано у всех пациентов. Средний показатель пробы Норна при первом осмотре составил 3,7±0,09 сек . За время лечения отмечено значительное повышение стабильности СП у всех пациентов вне зависимости от степени тяжести ССГ. После проведенного курса лечения стабильность СП повысилась в среднем до 5,4±0,18 сек (таб.12).
Степень выявления эрозирования роговицы оценивалась при окрашивании флюоресцеином суммарным баллом по расположению дефектов на поверхности роговицы. Динамика эпителизации роговицы у больных с разной степенью тяжести на фоне СЗТ представлена на диаграмме 13.
Диаграмма 13. Динамика эпителизации роговицы у больных с ССГ разной степени тяжести на фоне лечения препаратом на основе ПВС и повидона
Для оценки переносимости и комфортности применения препарата на основе ПВС и повидона было проведено дополнительное исследование. После окончания курса терапии были отобраны 15 пациентов с разной степенью выраженности роговичных изменений (9 человек с эпителиопатией, 4 с макроэрозиями и 2 с нитчатым кератитом). Им было предложено закапывать препарат на основе ПВС и повидона без консерванта в том же режиме инстилляций.
В целом оба препарата переносились пациентами достаточно хорошо. Было зарегистрировано два случая раздражения и небольшого зуда и дискомфорта у пациентов с аллергическим настроем при закапывании препарата с консервантом через 1,5-2 месяца его применения. Препарат в монодозах не содержащий консерванта ни в одном случае не вызвал неприятных ощущений и субъективного дискомфорта (диаграмма 14). Диаграмма 14. Процент улучшения субъективной оценки при применении препарата на основе ПВС и повидона с консервантом и без него
По результатам исследования можно сделать следующие выводы: применение глазных капель на основе ПВС и повидона (группа I) показало его высокую терапевтическую эффективность для лечения ССГ, что подтверждалось ранними сроками нормализация состояния конъюнктивы в виде уменьшения гиперемии и отека, быстрой и полной эпителизацией роговицы.
Как показали данные диагностических тестов, препарат оказался наиболее эффективным в коррекции дефицита водного слоя СП. Входящие в состав глазных капель полимеры (ПВС и повидон), при введении в конъюнктивальную полость образуют достаточно стабильную СП, включающую в себя компоненты нативной слезы и на протяжении некоторого времени протезируют СП и полностью восстанавливают ее функции.
Таким образом, наибольший терапевтический эффект препаратов на основе вышеуказанных полимеров ожидается в терапии ССГ, развившегося при:
ношении МКЛ,
«компьютерном зрительном» синдроме,
инстилляции гипотензивных лекарственных средств,
тяжелом течении ССГ с наличием слизисто-нитчатого отделяемого при синдроме Сьегрена.
