Введение к работе
Актуальность темы
Проблема диагностики заболеваний сетчатки является одной из наиболее актуальных в офтальмологии, имеет большое медико-социальное значение ввиду их высокой распространенности, прогрессирующего характера течения, тяжести исходов, нередко приводящих к слепоте и инвалидности [Либман Е.С., 2006]. Например, возрастная макулярная дегенерация (ВМД) в индустриально развитых странах занимает лидирующие позиции среди причин слабовидения и слепоты [Evans M., 2008] и отмечается тенденция к увеличению числа пациентов с ВМД. Так, к 2020 году в связи с ростом продолжительности жизни количество больных ВМД может быть увеличено на 50% [Нероев В.В., 2007; Klein B., 2004]. Распространенность дистрофий сетчатки, по данным различных авторов, составляет 1:1490 во Франции [. , et al., 1991], 1:2000 в Великобритании [Bird А., 2000] среди взрослых и 1:10 000 – 1: 8 000 у детей [Blacharski P.,1988].
Другой причиной неослабевающего интереса к этой патологии является трудность дифференциальной диагностики в связи с разнообразием клинических проявлений с одной стороны и сходством клинической картины с другой. В этой связи не ослабевает необходимость выявления новых диагностических критериев заболеваний сетчатки.
Благодаря достижениям мировой и отечественной электрофизиологической диагностики, возрастает роль функциональных методов исследования. Клиническая электроретинография направлена на определение степени выраженности, глубины и распространенности патологического процесса в структурах сетчатки и его раннее выявление. Несомненными достоинствами электрофизиологических методов являются их объективность, неинвазивность и возможность количественного анализа [Кравков С.В.,1969; Богословский А.И., 1978].
Электроретинография стала необходимым методом в оценке функционального состояния различных нейронов сетчатки. В функциональной диагностике практикуется комплексное применение стандартных видов электроретинографии (скотопическая, фотопическая, максимальная, ритмическая ЭРГ, осцилляторные потенциалы). Для оценки функции макулярной области в нашей стране используется макулярная (локальная) ЭРГ [Шамшинова А.М., 1989], которая, как и зарубежные аналоги фокальной ЭРГ [Arden G., Bankes J., 1966; Biersdorf W., 1969, 1990; Sandberg М. et al., 1977; Birch D., 1988, 1991; Miyake Y., 1988, 1990, 2006] регистрирует биоэлектрическую активность макулярной области сетчатки, однако не дает представления о топографии биоэлектрической активности.
В последние годы активно применяется мультифокальная электроретинография (мф-ЭРГ). Метод был предложен Эрихом Саттером (1991), который применил известные в высшей математике m-последовательности и их свойства для создания стимула, позволяющего зарегистрировать биоэлектрический ответ в различных зонах в пределах центральной области сетчатки. Однако, несмотря на многочисленные исследования в этой области, остается актуальным изучение топографии биоэлектрической активности сетчатки методом мф-ЭРГ и определение ее роли в диагностике.
Важность исследования топографии биоэлектрической активности сетчатки определяется необходимостью не только ранней диагностики, но и выявления корреляций с показателями других электрофизиологических, психофизических, морфометрических и клинических исследований, что важно для раскрытия механизмов развития заболеваний [Шамшинова А.М. с соавт., 2004; Зуева М.В., 2009; Шелудченко В.М., 2009; Hood D., 1999, 2000; Palmovski A., 2003; Kretschmann et al., 1998; Seeliger M. et al., 1998; Keating D. et al., 2000; Рудольф Г. c соавт., 2001; Fishman L. et al., 2002; Greenstein V. et al., 2004; Kondo М. et al., 2004; Gerth C.et al., 2007].
Несмотря на успехи, достигнутые в интерпретации результатов электрофизиологических исследований (ЭФИ) сетчатки, необходимы новые подходы к систематизации функциональных симптомов. Систематизация признаков, полученных в результате исследования топографии сетчатки методом мф-ЭРГ в комплексе с психофизическими и морфометрическими методами исследования представляется одной из важных задач. Создание алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики позволило бы более эффективно использовать мф-ЭРГ на практике. В связи с вышеизложенным были определены цели и задачи данного исследования.
Цель работы: Разработать систему клинико-функциональных критериев дифференциальной диагностики наследственных и возрастных дегенераций сетчатки на основе оценки топографии биоэлектрической активности методом мф-ЭРГ, глубины и распространенности патологического процесса в структурах сетчатки при сопоставлении результатов электрофизиологических, психофизических и морфометрических методов исследования.
Задачи исследования
-
Изучить особенности регистрации и определить нормальные показатели мф-ЭРГ при узком и широком зрачке.
-
Исследовать топографию биоэлектрической активности сетчатки методом мф-ЭРГ в сравнительном аспекте с М-ЭРГ на красный стимул при наследственных заболеваниях с первичной локализацией патологического процесса в слое пигментного эпителия сетчатки (при болезни Беста) и провести клинико-функциональные параллели со стадиями заболевания.
-
Сопоставить топографию биоэлектрической активности центральной сетчатки при болезни Беста с топографией on-off-активности колбочковой системы сетчатки в центральном поле зрения для выявления корреляций между электрофизиологическими, психофизическими методами исследования макулярной области сетчатки и клинической картиной.
-
Сопоставить результаты исследования топографии биоэлектрической активности сетчатки при болезни Беста с данными стандартной оптической когерентной томографии (ОКТ) с целью определения зоны и степени субретинальных изменений и сенсорной сетчатки.
-
Изучить топографию биоэлектрической активности сетчатки и выполнить сравнительный анализ показателей мф-ЭРГ и макулярной хроматической ЭРГ при наследственных дистрофиях макулярной области с первичной локализацией патологического процесса в слое фоторецепторов и пигментном эпителии сетчатки (болезни Штаргардта) и сопоставить их с офтальмоскопической картиной заболевания.
-
Провести сравнение показателей мф-ЭРГ при болезни Штаргардта и результатов других электрофизиологических, психофизических морфометрических и клинических методов исследования для уточнения звеньев патофизиологических механизмов.
-
Выявить функциональные симптомокомплексы каждой из форм неэкссудативной ВМД (твердых друз, мягких друз, очаговой атрофии с высокой и низкой остротой зрения), включающие характеристику топографии биоэлектрической активности, топографии контрастной и цветовой чувствительности, суммарной биоэлектрической активности макулярной области на красный, зеленый и синий хроматические стимулы и пространственной контрастной чувствительности, результаты регистрации паттерн-ЭРГ и ЭРГ на длительный стимул и ОКТ.
-
Провести сравнительный анализ амплитуд и латентностей компонентов мф-ЭРГ при неэкссудативной ВМД (очаговой атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ)) и амплитуд и латентностей компонентов М-ЭРГ на красный стимул для уточнения источников их происхождения.
-
Выполнить сравнение показателей мф-ЭРГ и пространственной контрастной чувствительности при неэкссудативной форме ВМД и клинической картине атрофии РПЭ c целью оценки взаимосвязи нарушений топографии биоэлектрической активности сетчатки и каналов контрастной чувствительности, настроенных на восприятие высоких и низких пространственных частот.
-
Изучить специфику изменений мф-ЭРГ при дистрофиях с преимущественным изменением палочкового аппарата (пигментный ретинит) и при врожденной дисфункции палочковой системы (врожденной стационарной ночной слепоте), провести сравнительный анализ показателей мф-ЭРГ с результатами других электрофизиологических, морфометрических, психофизических методов исследования и офтальмоскопической картиной.
-
Разработать алгоритм дифференциальной диагностики врожденной стационарной ночной слепоты, основанный на результатах комплексного клинико-функционального исследования.
12. Представить систему клинико-функциональных критериев дифференциальной диагностики наследственных и возрастных дегенераций сетчатки при сопоставлении результатов электрофизиологических, психофизических и морфометрических методов исследования.
Научная новизна
-
Установлено, что при дистрофии Беста амплитуда (ретинальная плотность) компонента P1 в центральном гексагоне и парацентральном кольце мф-ЭРГ и амплитуда b-волны М-ЭРГ на красный стимул обратно коррелируют со стадией заболевания, что доказывает стадийность вовлечения не только фовеальной, но и парафовеальной области и характеризует степень распространенности патологического процесса в сетчатке.
-
Впервые выявлено, что снижение функции световых и темновых каналов в фовеальной области при болезни Беста происходит параллельно снижению показателей топографии биоэлектрической активности сетчатки и является новым диагностическим симптомом.
-
Впервые установлен высокий коэффициент корреляции между амплитудой P1 компонента мф-ЭРГ в фовеальном гексагоне и толщиной фовеальной сетчатки по данным стандартной ОКТ. Он характеризует дистрофический процесс в сенсорной сетчатке и свидетельствует, что чем меньше толщина сетчатки в фовеоле при болезни Беста, тем ниже амплитуда компонента P1 в этой области.
-
Впервые доказана корреляция снижения биоэлектрической активности макулярной области по ретинальной плотности компонента P1 от центральных трех колец мф-ЭРГ и b-волны М-ЭРГ с уменьшением тотального макулярного объема (ТМО) по данным стандартной оптической когерентной томографии (ОКТ) при болезни Штаргардта. Показатели этих трех функциональных методов прижизненной диагностики наиболее точно характеризуют глубину и степень распространенности дистрофического процесса в сетчатке при болезни Штаргардта.
-
Впервые обнаружена высокая корреляционная взаимосвязь при дистрофии Штаргардта между амплитудой b-волны М-ЭРГ на красный стимул и усредненной амплитудой компонента P1 от центральных трех колец мф-ЭРГ, что подтверждает сходство основных источников генерации b-волны М-ЭРГ на красный стимул и компонента P1 мф-ЭРГ.
-
Впервые подробно охарактеризовано функциональное состояние колбочковой системы при неэкссудативной форме возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на основании современных клинико-функциональных методов обследования.
-
Впервые выявлена попарная корреляционная зависимость при очаговой атрофии РПЭ - неэкссудативной форме ВМД - между амплитудами N1 и P1 компонентов мф-ЭРГ и соответственно амплитудами а- и b-волн М-ЭРГ на красный стимул, а также между их латентностями, которая свидетельствует о сходстве основных источников генерации этих компонентов.
-
Показано на основании сопоставления результатов топографии биоэлектрической активности по данным мф-ЭРГ и морфометрических показателей по данным стандартной ОКТ, что при мягких друзах (ВМД) причина различия электрофизиологических показателей при сходной клинической картине заключается в наличии микроотслоек пигментного эпителия. Это позволяет своевременно диагностировать переход друз в друзеноидную отслойку РПЭ, характерную для начала развития субретинальной неоваскулярной мембраны.
-
Впервые установлено, что при неэкссудативной форме ВМД пространственная контрастная чувствительность (ПКЧ) на высокие ПЧ (до 16 цикл/град), отражающие функцию парвоцеллюлярной системы сетчатки снижается пропорционально ретинальной плотности компонента P1 мф-ЭРГ в центральном гексагоне, а ПКЧ на низкие ПЧ (0,5 и 1 цикл/град), отражающие функцию магноцеллюлярной системы, снижается пропорционально ретинальной плотности компонента P1 мф-ЭРГ в парацентральном кольце.
-
Впервые показано, что гетерогенность функциональных и клинических проявлений пигментного ретинита определяет несколько вариантов морфофункциональных изменений: 1) истончение макулярной сетчатки преимущественно в центральной зоне; 2) сохранение толщины фовеальной сетчатки и истончение периферической части макулярной области; 3) увеличение толщины сетчатки и тотального макулярного объема вследствие отекa, сопровождающихся снижением ретинальной функции в измененных зонах.
-
Снижение ON-ответа ЭРГ на длительный стимул при полной форме врожденной стационарной ночной слепоте (СНС) и снижение ON- и OFF-ответов ЭРГ на длительный стимул при неполной форме СНС сопровождаются изменениями конфигурации биопотенциала мф-ЭРГ во всех топографических зонах, что указывает на вклад ON- и OFF- биполярных клеток в потенциал мф-ЭРГ.
-
Представлена современная система критериев диагностики и дифференциальной диагностики наследственных заболеваний сетчатки на основе оценки топографии биоэлектрической активности, глубины и распространенности патологического процесса в структурах сетчатки.
Практическая значимость
-
Разработана нормативная база для сравнения клинических данных с нормативами лиц детского и подросткового (7-14 лет), молодого (21-30 лет) и пожилого 55-72 года) возраста. В группе детей и подростков, соответствующей классификации ВОЗ (2009), выявлена более короткая латентность и меньшая амплитуда (р<0,001) компонентов N1 и P1 мф-ЭРГ по сравнению с основной группой лиц молодого возраста. В старшей возрастной группе регистрировалась более длинная латентность и меньшая амплитуда компонентов N1 и P1 и (p<0,001) по сравнению с нормой молодого возраста.
-
Установлено, что вовлечение парафовеальной области, выявленное по данным мф-ЭРГ и on-off-активности колбочковой системы, как и фовеальной, позволяет определить распространенность патологического процесса при болезни Беста и использовать данные функциональных исследований для количественной оценки стадии заболевания и его прогноза.
-
Параллельное применение двух тестов оценки изменений центральной сетчатки – электроретинографического (мф-ЭРГ или М-ЭРГ) и морфометрического (ОКТ) - повышает точность функциональной диагностики болезни Штаргардта. Полученные корреляции указывают на возможность использования в клинической практике не только морфометрических, но и электрофизиологических показателей для оценки степени выраженности дистрофического процесса при этих заболеваниях.
-
Установлено, что при мягких друзах (ВМД) сопоставление результатов топографии биоэлектрической активности и морфометрических показателей целесообразно использовать для объяснения различия электрофизиологических показателей при сходной клинической картине, чтобы обеспечить своевременную диагностику перехода сливных друз в друзеноидную отслойку РПЭ, требующую более внимательной тактики наблюдения с целью предотвращения снижения зрения.
-
Степень снижения компонентов мф-ЭРГ соответствует стадии ПР, определяемой по полю зрения, но не соответствует распределению костных телец по глазному дну. Необходимо учитывать как функциональное состояние макулярной области по данным мф-ЭРГ и М-ЭРГ на красный стимул, так и особенности изменения структуры по данным ОКТ (дистрофия, отек макулы, макулярный разрыв) для уточнения дальнейшей лечебной тактики.
-
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики врожденной стационарной ночной слепоты, основанный на результатах комплексного клинико-функционального исследования.
-
Изменения ретинальной плотности компонента P1 мф-ЭРГ, регистрируемые с естественной величиной зрачка при болезни Штаргардта, Беста, возрастной макулярной дегенерации и пигментном ретините имеют сходные тенденции с изменениями ретинальной плотности при широком зрачке, что подтверждает возможность регистрации мф-ЭРГ с узким зрачком.
-
Предложена дифференциально-диагностическая таблица изменений показателей мф-ЭРГ при наследственных и возрастных дегенерациях сетчатки.
Положения, выносимые на защиту
-
На основании изучения заболеваний сетчатки с различной локализацией патологического процесса уточнены источники генерации мф-ЭРГ человека.
-
При болезни Беста топография изменений компонентов мф-ЭРГ не коррелирует с картиной глазного дна, но коррелирует со стадией заболевания, топографией изменений контрастной чувствительности по данным ахроматической кампиметрии, что доказывает вовлечение световых и темновых каналов в патогенез заболевания и объясняет снижение контрастной чувствительности при болезни Беста. Корреляции P1 компонента мф-ЭРГ в центральном гексагоне и амплитуды b-волны М-ЭРГ на красный стимул с толщиной центральной сетчатки и со стадией заболевания указывают на ассоциацию электрофизиологических, психофизических, клинических и морфометрических изменений.
-
При наследственной дистрофии макулярной области - болезни Штаргардта - степень тяжести и распространенность изменений сенсорной сетчатки не может быть оценена офтальмоскопически; диагностические возможности расширяются при использовании функциональных методов: степень снижения ретинальной плотности и амплитуды P1 мф-ЭРГ и М-ЭРГ соответствует степени уменьшения объема центральной сетчатки по данным стандартной оптической когерентной томографии.
-
Разработан новый комплекс диагностических симптомов различных форм неэкссудативной возрастной макулярной дегенерации (твердых друз, мягких сливных друз, очаговой атрофии РПЭ), на основе топографии биоэлектрической активности, топографии цветовой и контрастной чувствительности, пространственной контрастной чувствительности суммарной биоэлектрической активности макулярной области по данным М-ЭРГ на красный, зеленый и синий стимулы, паттерн-ЭРГ и ЭРГ на длительный стимул.
-
Гетерогенность функциональных и клинических проявлений ПР определяет несколько вариантов впервые выявленных морфофункциональных изменений: 1) истончение макулярной сетчатки преимущественно в центральной зоне; 2) сохранение толщины фовеальной сетчатки и истончение периферической части макулярной области; 3) увеличение толщины сетчатки и тотального макулярного объема вследствие отекa; Изменения толщины сетчатки сопровождаются снижением ретинальной функции в измененных зонах, что необходимо учитывать для уточнения тактики лечения.
-
Разработана клинико-функциональная система критериев диагностики наследственных и возрастных дегенераций сетчатки заболеваний сетчатки на основе оценки топографии биоэлектрической активности по данным мф-ЭРГ и других электрофизиологических и психофизических и морфометрических методов исследования.
Внедрение в клиническую практику
Полученные результаты и медицинские технологии внедрены в клиническую практику лаборатории клинической физиологии зрения им.С.В.Кравкова ФГБУ «Московский НИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России и кафедры глазных болезней факультета последипломного обучения Московского государственного медико-стоматологического университета.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на Медико-генетической конференции Медико-генетического научного центра РАМН (Москва, 2004 г.), «IX, Х, ХII-научно-практических нейроофтальмологических конференциях «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 2007, 2008, 2011 гг.), 8-м и 9-м съездах офтальмологов России (Москва, 2005, 2010 гг.), 7-м международном симпозиуме Европейского нейроофтальмологического общества EUNOS (Москва, 2005 г.), научно-практической конференции МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца «Вопросы офтальмогенетики» (Москва, 2005 г.), II-м Всероссийском семинаре - «круглом столе» Макула-2006 (Ростов-на-Дону, 2006 г.), Федоровских чтениях «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические особенности патологии органа зрения» (Москва, 2006 г.), научно-практической конференции МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца «Детская офтальмология, итоги и перспективы (Москва, 2006), научно-практической конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 2007 г.), 10-м международном конгрессе Европейского общества исследователей зрения и глаза (EVER) (Порторож, Словения, 2007 г.), конференции МО РФ «Глаукома: теории, тенденции, технологии HRT-клуб, Россия-2007 (Москва, 2007 г.), 2 и 3-ей конференциях молодых ученых на английском языке «Advances in ophthalmology» - «Актуальные проблемы офтальмологии» ФГУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (Москва, 2008 и 2009 г.г.), на 46-м международном симпозиуме Международного общества клинической электрофизиологии зрения (ISCEV) (Моргантаун, США, июля 2008 г.), на 47-м симпозиуме ISCEV (Абано Терме, Италия, 2009 г.), на 48-м симпозиуме ISCEV (Перс, Австралия, 2010 г.), на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИИ глазных болезней им.Гельмгольца» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 67 научных работ, в том числе 15 в центральных рецензируемых журналах, из списка ВАК; 15 - в зарубежной печати, в том числе 3 медицинские технологии и 1 патент (патент РФ на изобретение №2444977 на «Способ диагностики ахроматопсии» от 20.03.12).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 329 страницах машинописного текста, содержит 63 таблицы, 78 иллюстраций. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 292 источника, 67 российских и 225 зарубежных.
