Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы антиоксидантной терапии в лечении пролиферативной диабетической ретинопатии 13
1.1. Социальные аспекты пролиферативной диабетической ретинопатии .13
1.2. Современные представления о патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии с позиций основных направлений лечебных мероприятий.14
1.3. Анализ современных медикаментозных средств антиоксидантной защиты глаза 22
1.4. Анализ современных фармакологических средств антиоксидантной защиты сетчатки глаза. Экстракт гинкго билоба как нейтрализатор свободных радикалов24
1.5. Основные механизмы воздействия витаминов и микроэлементов, улучшающих зрение. Анализ терапевтического эффекта витаминно-минерального комплекса .31
1.6. Исследования качества жизни в офтальмологии 36
Глава 2. Материал и методы исследования .44
2.1. Общая характеристика пациентов, методика проведения исследования 44
2.2. Методика проведения лечебных мероприятий .46
2.3. Методы комплексного обследования состояния органа зрения .48
2.4. Методика оценки качества жизни .51
2.5. Методы биохимической оценки параметров крови и слезы .53
Глава 3. Результаты работы и их обсуждение 58
3.1. Результаты исследования эффективности комбинированного применения витаминно-минерального комплекса и экстракта гинкго билоба 58
3.1.1.Результаты исследования динамики клинических показателей зрительной системы.58
3.1.2. Результаты исследования динамики функциональных и субъективных показателей зрительной системы 63
3.1.3. Оценка показателей КЖ пациентов с ДЗПДР после комбинированной антиоксидантной терапии 67
3.1.4. Результаты исследования динамики биохимических показателей .73
3.2. Результаты исследования продолжительности эффекта от комбинированного применения витаминно-минерального комплекса и экстракта гингко билоба84
3.3.Общие закономерности комбинированного применения витаминно- минерального комплекса и экстракта гингко билоба 93
Заключение .97
Выводы 106
Практические рекомендации .108
Список литературы .109
Приложение 134
- Современные представления о патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии с позиций основных направлений лечебных мероприятий
- Анализ современных фармакологических средств антиоксидантной защиты сетчатки глаза. Экстракт гинкго билоба как нейтрализатор свободных радикалов
- Результаты исследования динамики клинических показателей зрительной системы
- Результаты исследования продолжительности эффекта от комбинированного применения витаминно-минерального комплекса и экстракта гингко билоба
Введение к работе
Актуальность работы и степень ее разработки.
Пролиферативная диабетическая ретинопатия является инвалидизирующим осложнением сахарного диабета, возникающим примерно у 10-40% больных (в зависимости от типа заболевания) сахарным диабетом. После 15 лет заболевания сахарным диабетом у 2% пациентов наступает слепота, а в 10% случаев – тяжелые нарушения зрения.
Анализ диспансерного наблюдения за пациентами с явлениями далеко зашедшей стадии пролиферативной диабетической ретинопатии (ДЗПДР) свидетельствует о том, что единственным методом лечения таких пациентов, позволяющим предупредить потерю зрения, а у многих из них улучшить состояние зрительных функций и качество жизни, является современная витреоретинальная хирургия (ВРХ). Несмотря на то, что ВРХ – патогенетически обоснованный метод лечения пациентов с такой патологией, в ряде случаев ее различные факторы оказывают отрицательное влияние на состояние внутриглазных структур, обусловливают осложненное течение послеоперационного периода (Тахчиди Х. П., 2003; Шишкин М. М. с соавт., 2005, 2008; Стебнев С. Д. с соавт., 2009; Касатикова Е. В., 2009).
До настоящего времени вопросам послеоперационного ведения пациентов с ДЗПДР не уделялось должного внимания. В большинстве случаев им стандартно назначается местная противовоспалительная и антибактериальная терапия. В то же время исследования последних лет убедительно свидетельствуют о том, что у больных СД развитие далеко зашедших форм ПДР является поздним осложнением и происходит на фоне активации окислительного стресса (Балаболкин М. И. с соавт., 2001; Кагиров Р. Р., 2005; Недосугова Л. В., 2006; Занозина О. В., 2010; Aiello L. M., 2000). Несмотря на то, что доказана эффективность антиоксидантов при лечении пациентов с диабетической ретинопатией (Галилеева В.В. с соавт., 2000; Деев Л.А. с соавт., 2009; Мошетова Л. К., Аржиматова Г. Ш. с соавт., 2006; Недосугова Л.В., 2009; Обушенкова О.А., 2009), изучению их эффективности при проведении ВРХ у пациентов с различной витреоретинальной патологией посвящены лишь отдельные исследования (Шишкин М. М. с соавт., 1998, 1999, 2001, 2003; Солонина С. Н. 2004).
Отсутствуют исследования целесообразности назначения антиоксидантов пациентам с ДЗПДР в ходе и после выполнения ВРХ. Необходимость такого исследования подтверждается данными о повреждающем действии хирургической операции на ткани и органы, что сопровождается воспалительным ответом, который, в свою очередь, обусловливает повышенную продукцию реактивных форм кислорода в тканях оперируемого органа (David J. Chambers, 2007). В связи с тем, что это происходит в организме больного, у которого система собственной антиоксидантной защиты уже истощена, развивается оксидативный стресс, сопровождающийся прямым повреждением липидов и белков клеток.
Одним из перспективных медикаментозных средств при ПДР считается экстракт гинкго билоба, фармакологический эффект которого связан с наличием в его составе гинкголидов, билобалидов и флавоноидов. Антиоксидантные свойства препарата обусловлены присутствием в нём рутина, кверцетина и других флавоноидов, являющихся «ловушками» свободных радикалов. В целом следует подчеркнуть, что, по данным достаточно многочисленных исследований, препарат обладает гемодинамическим, реологическим, метаболическим и антиоксидантным эффектами при практическом отсутствии противопоказаний, широкими возможностями лекарственного взаимодействия и минимальной вероятностью возникновения побочных эффектов (Захаров В. В., Яхно Н. Н., 2001; Мошетова Л. К. с соавт., 2006; Обушенкова О. А., 2009; Bridi R. с соавт., 2001.; Shah Z. A., 2011).
В последние годы в целях антиоксидантной защиты сетчатки глаза всё большее внимание уделяется витаминно-минеральному комплексу (ВМК), который содержит стандартизованный экстракт черники, лютеин, ликопин, витамины А, B2, Е, С, микроэлемент цинк и, согласно проведенным исследованиям, способствует улучшению зрительных функций при заболеваниях глаза, в том числе и при диабетической макулопатии (Нестеров А. П., 2006, 2008; Алексеев И. Б., Шиналиева О. Н., 2009; Егоров Е. А., Романенко И. А., 2009; Балашова Л. М., 2009). Проблема отсутствия исследований по оценке эффективности применения антиоксидантов в сочетании с витаминными комплексами в лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии после витреоретинальной хирургии требует решения.
Цель работы. Исследование эффективности комбинированной антиоксидантной терапии в восстановительном лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии после витреоретинальной хирургии.
Основные задачи работы:
1. Исследовать динамику антиоксидантных биохимических показателей крови и слезы у пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии до и после ВРХ, в том числе после курса комбинированного применения антиоксидантов.
2. Оценить эффективность комбинированной антиоксидантной терапии в послеоперационном восстановительном лечении (через три месяца) пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией по клиническим показателям зрительной системы.
3. Оценить влияние комбинированной антиоксидантной терапии на качество жизни пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией после витреоретинальной хирургии.
4. Разработать (с учетом оценки эффекта синергизма и сохранности эффекта во времени) алгоритм по комбинированному применению препаратов в рамках послеоперационного (после ВРХ) восстановительного лечения пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Применение витреоретинальной хирургии к пациентам с далеко зашедшей ПДР и тяжелой сопутствующей патологией усиливает снижение уровня антиоксидантов в крови и слезе.
2. Комбинированное применение препаратов в лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией повышает активность антиоксидантных ферментов в сыворотке крови и слезе и снижают продукты свободно радикальное окисление, что подтверждается положительной динамикой биохимических показателей крови и слезы.
3. Комбинированное применение антиоксидантов в рамках послеоперационного (после витреоретинальной хирургии) восстановительного лечения пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией обеспечивает значительное повышение функционального состояния зрительной системы, что подтверждается положительной динамикой клинических, функциональных и субъективных показателей зрительной системы.
Научная новизна работы.
Впервые в офтальмологической практике доказана необходимость и оценена эффективность комбинированной антиоксидантной терапии восстановительном в послеоперационном (после витреоретинальной хирургии) лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии.
Установлено, что комбинированное применение препаратов в послеоперационном (после ВРХ) восстановительном лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии приводит к статистически значимому улучшению клинико-функциональных показателей, что проявляется повышением остроты зрения вдаль (на 0,21, p < 0,05), увеличением суммарного поля зрения (на 36,9 %, p < 0,05). Выявлено, что комбинированная антиоксидантная терапия в послеоперационном (после ВРХ) восстановительном лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии обеспечивает существенное улучшение субъективного статуса. Установлено, что положительные эффекты комбинированного применения экстракта гинкго билоба и витаминно-минерального комплекса в лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией связаны с эффектами антиоксидантной защиты сетчатки глаза. Это подтверждается положительной динамикой биохимических показателей крови и слезы: повышением в крови АОА – в 1,2 раза, активности СОД – в 1,6 раза, снижением концентрации МДА в 1,4 раза; повышением в слезе АОА – в 2,2 раза, активности СОД – в 1,8 раза (p < 0,05), снижением уровня гликозилированного гемоглобина на 7 % (p < 0,05).
Определено, что продолжительность положительного эффекта комбинированной антиоксидантной терапии, проводимой в течение трех месяцев после ВРХ у пациентов с далеко зашедшей ПДР составляет от трех до шести месяцев.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в обосновании механизмов синергизма и антиоксидантной защиты сетчатки глаза и разработке практических рекомендаций при комбинированном применении экстракта гинкго билоба и витаминно-минерального комплекса в рамках послеоперационного (после ВРХ) восстановительного лечения пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией.
Методология и методы исследования. Методы исследования включали изучение эффективности комбинированной антиоксидантной терапии (экстракт гинкго билоба, витаминно-минеральный комплекс) в восстановительном лечении пациентов с далеко зашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатией после витреоретинальной хирургии. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены и активно применяются в клинической практике офтальмологических отделений Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова, а также включены в материалы сертификационного цикла и цикла профессиональной переподготовки кафедры офтальмологии НМХЦ им. Н. И. Пирогова.
Апробация и публикация материалов исследования. Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научных конференциях и симпозиумах:
–VI Международная научно-практическая конференция «Пролиферативный синдром в офтальмологии». Москва, 2010 г.
– Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием «Восток – Запад». Уфа, 2011 г.
Материалы диссертации представлены в пяти научных работах, в том числе в трех статьях, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ научных изданиях.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, 3 глав («Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты работы и их обсуждение»), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация включает 26 таблиц и 11 рисунков. Список литературы содержит 226 источников, из которых 130 – труды отечественных авторов и 96 – иностранных.
Современные представления о патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии с позиций основных направлений лечебных мероприятий
В настоящее время общепризнано, что в патогенезе осложнений ДР важную роль играют внутриглазные кровоизлияния различной локализации: интра-, суб-, преретинальные, в стекловидное тело и переднюю камеру глаза, которые могут возникать на любой стадии диабетического поражения сетчатки, но особенно часто связаны с появлением новообразованных сосудов на препролиферативной и пролиферативной стадии ДР [104, 105, 106]. С точки зрения патогенеза и в его связи с неоваскуляризацией выделяют четыре основные группы факторов, обусловливающих появление кровоизлияний у больных ДР [7, 48, 54, 137, 150, 152, 207]: морфофункциональные изменения сосудов сетчатки; повышение перфузионного давления в системе микроциркуляции глаза; нарушение гемореологии и системы общего и местного гемостаза; изменение скорости кровотока и повреждение эндотелия кровеносных сосудов. Морфофункциональные изменения сосудистой стенки при ДР обусловлены рядом обменных нарушений. Недостаточность инсулина вызывает накопление сорбитола и фруктозы, что приводит к отеку эндотелия сосудов, происходит гликолизирование мембран кровеносных сосудов. Наряду с этим большое значение имеет возникновение лейкоцитоза. Уже для ранних стадий ДР характерны морфологические нарушения: формирование мелкоочаговых аневризм, дегенерация и исчезновение перицитов, фенестрация эндотелия и неполноценность соединения эндотелиоцитов, постепенное увеличение базальной мембраны, нарушение перфузии и облитерация капилляров и прекапиллярных артериол, в результате которых происходит просачивание плазмы через стенку сосудов, появляются экссудат и геморрагия. Доказано, что новообразованные сосуды очень хрупки и легко начинают кровоточить, так как у них почти отсутствует базальная мембрана. ДР уже на ранних стадиях сопровождается изменениями реологических свойств крови. У больных ДР было обнаружено повышение агрегации эритроцитов, вязкости крови и фибриногена. Изменение физико-химических свойств мембраны эритроцита приводит к повышению ее жесткости, уменьшению деформируемости, нарушению скорости кровотока и повреждению эндотелия кровеносных капилляров. Следовательно, деэндотелизация сосудов с обнажением базальной мембраны, накоплением продуктов распада клеток, фибрина, гемолиз эритроцитов и ряд других факторов, повышающих внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, ведут к развитию хронического диссеминированного внутрисосудистого нарушения свертывания крови.
Таким образом, патогенез диабетической ретинопатии, осложненной геморрагическим синдромом, включает следующие компоненты на локальном уровне: диффузная гипоксия сетчатки, ведущая к возрастанию анаэробных процессов в сетчатке, развитию локального ацидоза, вызывающего закупорку вен; нарушение структуры стенок сосудов, образование участков глубокой ишемии сетчатки и пролиферативных изменений, локальных или обширных кровоизлияний. Патогенез этого тяжелого заболевания лучше, на наш взгляд, рассматривать с точки зрения совместного действия биохимических, гемодинамических, эндокринных и цитокинетических факторов. Далеко зашедшая стадия пролиферативной диабетической ретинопатии представляет собой комплекс сложных взаимодействующих патологических процессов, характеризующихся неоваскуляризацией, ростом пролиферативной ткани, изменением структуры стекловидного тела, оказывающих тракционное воздействие на сетчатку и вызывающих локальную или тотальную отслойку последней [157, 162, 170, 174, 191, 192].
Отдельного рассмотрения с позиции патогенеза пролиферативной диабетической ретинопатии требует роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) и накопления свободных радикалов. ПОЛ, являясь нормальным физиологическим процессом (протекает с низкой интенсивностью практически во всех органах и тканях организма), играет важную роль в реакциях утилизации кислорода, в биоэнергетике клетки, в синтезе простагландинов, лейкотриенов и стероидов; регулирует активность мембраносвязанных ферментов, проницаемость биомембран; участвует в проведении нервного импульса; определяет иммунный статус и неспецифическую резистентность организма. Химическая природа ПОЛ исследована достаточно подробно. Установлено, что этот процесс имеет свободнорадикальную природу и развивается по цепному механизму. ПОЛ не только играет важную роль в жизнедеятельности клетки, но и может выступать как один из ключевых механизмов патогенеза ряда заболеваний. В литературе отмечается существенная роль активации процессов ПОЛ в клетках крови и стенках ретинальных сосудов [12], что способствует их функциональной структурной модификации и увеличению проницаемости. Усиление процессов ПОЛ приводит к глубоким нарушениям липидного спектра и вязкоэластических свойств эндотелия, увеличению его жесткости, структурной и функциональной дестабилизации.
В конечном счете повреждающее воздействие продуктов ПОЛ на сосуды обусловлено разрушением клеточных мембран эритроцитов, что, по мнению ряда авторов, может служить причиной возникновения окислительного стресса [12]. В период окислительного стресса значительно возрастает концентрация межклеточного нейротрансмиттера глутамата, потому что свободные радикалы кислорода нарушают процесс абсорбции глутамата астроцитами. В свою очередь, подобное увеличение концентрации глутамата может вносить вклад в гибель ганглиозных клеток, взаимодействуя с расположенными на них NMDA рецепторами, что приводит к перевозбуждению нейронов (феномен эксайтотоксичности) и воспринимается ганглиозными клетками сетчатки как ошибочная информация, индуцирующая апоптоз ГКС. Эти патологические явления усугубляются изменениями, накапливающимися в окружающих тканях, что вызвано активацией глиальных клеток, прежде всего астроцитов. Последние начинают вырабатывать разнообразные патологические субстанции, например эндотелин, суживающий сосуды, а также матричные металлопротеиназы (ферменты, расщепляющие экстраклеточный матрикс), что приводит к исчезновению последнего. У больных СД происходит интенсификация ПОЛ в сетчатке и пигментном эпителии с образованием избыточного количества свободных радикалов, приводящих к дестабилизации и последующей деструкции клеточных элементов. Наибольшая интенсивность ПОЛ наблюдается в рецепторном слое сетчатки. Затем водорастворимые продукты ПОЛ диффундируют во внутренние слои сетчатки и обнаруживаются во внутреннем синаптическом слое и в слое ганглиозных клеток. В нормальных условиях в организме существует динамическое равновесие между активностью системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и скоростью процессов ПОЛ. Основными причинами нарушения динамического равновесия в системе ПОЛ – АОЗ считаются недостаточное поступление с пищей антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола ацетата, биофлавоноидов), воздействие химических и физических факторов, длительное эмоциональное напряжение, воспалительные реакции, генетически обусловленный недостаток ферментов АОЗ. Вторичные продукты ПОЛ (альдегиды и кетоны) образуют с аминогруппами белков прочные белково-липидные комплексы, что на фоне повреждения эндотелия и изменения проницаемости сосудистой стенки приводит к накоплению в ней атерогенных липопротеидов. Эндотелий вырабатывает вещество EDTRF (эндотелийпроизводный релаксирующий фактор), идентифицированное как оксид азота (NO), который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры сосудов. Нарушение функции клеток эндотелия приводит к уменьшению вазодилатации в ответ на ацетилхолин.
Анализ современных фармакологических средств антиоксидантной защиты сетчатки глаза. Экстракт гинкго билоба как нейтрализатор свободных радикалов
В последнее время особое внимание уделяется не столько синтетическим, сколько природным антиоксидантам, источником которых может быть растительное сырье. Биофлавоноиды представляют особый интерес среди обширной группы природных антиоксидантов растительного происхождения. Собирательное название «флавоноиды» означает несколько групп соединений, выделенных по единому химическому структурному критерию (катехины, лейкоантоцианы, антоцианы, ауроны, халконы, флавононы, флавоны, изофлавоноиды). Флавоноиды не синтезируются у людей и поэтому, как неотъемлемые компоненты растительных тканей, постоянно поступают в организм человека с пищей, особенно с ягодами и плодами, а также в составе зерновых, бобовых и злаковых культур. Флавоноиды имеют большое значение как экзогенные пищевые антиоксиданты, особенно с позиций замены синтетических антиоксидантов. Практическое внедрение флавоноидов как антиоксидантов прежде всего определяется возможностью их промышленного производства и обеспеченностью растительным сырьем. Наряду с обогащенными флавоноидами экстрактами перспективным представляется использование индивидуальных флавоноидных соединений, к которым лучше, чем к смесям, приложимы требования стандартизации. Действие природных флавоноидов сильнее выражено благодаря тому, что они способны не только улавливать свободные радикалы кислорода, но и, в противоположность нефлавоноидным антиоксидантам, благоприятно влиять на стенки сосудов и регулировать систему гомеостаза.
Рядом авторов отмечена способность флавоноидов ингибировать тромбоцитарную и эритроцитарную агрегацию, защищать эндотелий сосудов, ингибировать образование липоперекисей (за счет улавливания свободных радикалов), снижать активность фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, а также ингибировать гормон-индуцированную мобилизацию внутриклеточного кальция [94, 145, 204, 208].
В качестве источников биофлавоноидов были исследованы различные растительные лекарственные средства. Наиболее высокое содержание биофлавоноидов обнаружено в составе Ginkgo biloba. Данное растение является, пожалуй, старейшим из сохранившихся видов деревьев. Целебные свойства Ginkgo biloba замечены еще древними. Повышенный интерес и внимание специалистов разных стран к дереву гинкго возник после того как выяснилось, что представители этого вида выжили вблизи эпицентра взрыва атомной бомбы в Хиросиме. Были получены многочисленные патенты на разнообразные экстракты из Ginkgo biloba, среди которых наиболее эффективным был Egb 761. Анри Бофур, владелец фирмы «Бофур Ипсен», разработавшей промышленный препарат на основе этого экстракта, дал средству название «Танакан» – в честь тогдашнего премьер-министра Японии Танаки.
«Танакан» содержит 761 активный ингредиент: флавоноидные гликозиды, биофлавоноиды, терпены, стероиды, органические кислоты, длинноцепочные алканы, алкены, сахара, цитокинин, В-лектин, каротиноиды. Фармакологические эффекты препарата обусловлены содержащимися гинкголидами, билобалидами и флавоноидами. Egb 761 оказывает антиишемическое, антитромботическое и противоотечное действие, чем объясняются его свойства вазорегулятора. Экстракт гинкго билоба оказывает влияние на все виды сосудов и на все составляющие крови. Характер и интенсивность воздействия зависят как от вида, размера сосуда, его состояния и базального тонуса, так и от дозы препарата. Сообщают, что у больных с нарушением вязкости крови Egb 761 способствует улучшению микроциркуляции [149, 151, 210].
Ранее проведенными работами было установлено, что Egb 761 выступает как дозозависимый ингибитор тромбоцитарной активации и тромбоцитарной агрегации. Антитромботическое и антитромбоцитарное действие (ингибирование коллаген-, АДФ- и PAF-индуцированной агрегации) осуществляется за счет Ginkgolide В, который является специфическим антагонистом тромбоцит-активирующего фактора. Наряду с этим Egb 761 препятствует артериальному спазму, восстанавливая пристеночный тонус мелких артерий для поддержания адекватного перфузионного давления, а также оказывает релаксирующее влияние на спазмированные сосуды.
В целом препарат оказывает сосудосуживающее действие на венулы, повышая венозный тонус и восстанавливая возвратный отток, увеличивает резистентность капилляров и снижает гиперпроницаемость, уменьшая вероятность образования отека. Указанные эффекты связаны с действием антоцианов, которые стабилизируют фосфолипиды эндотелия, стимулируют синтез коллагена и мукополисахаридов, обеспечивая защиту вен и артерий. Мукополисахариды обеспечивают структурную целостность артериальных стенок. Антоцианы препятствуют агрегации и адгезии тромбоцитов и эндотелиальных поверхностей [129, 159, 164, 180, 203, 214]. Антиоксидантные свойства препарата объясняют наличием в нём рутина, кверцетина и других флавоноидов, которые являются «ловушками» свободных радикалов. В итоге препарат уменьшают окислительный стресс в макрофагах и эндотелиальных клетках [96]. Улавливание свободных радикалов (гидроксильных и супероксидных анионов (Ог)) и антилипопероксидативная активность Egb 761 могут усиливать действие NO и простациклина. Эндотелийзависимую вазорелаксацию объясняют инактивацией супероксидного анион-радикала флавоноидами, что приводит к увеличению времени жизни эндотелиального расслабляющего фактора (NO), ингибитором которого является анион-радикал. Установлено, что Egb 761 активирует высвобождение NO из эндотелия вен и артерий. В то же время Egb 761 при ишемия-реперфузионных состояниях, когда наблюдается гиперпродукция NO, действует как сильный ингибитор, тем самым ускоряя восстановление постишемической функции сердца. Egb 761 может предотвращать вызываемое ишемией снижение активности Na+/K+-ATcD-азы. Исходя из изложенного билобалид оказывает очень специфическое воздействие на различные звенья клеточного метаболизма. Во-первых, он повышает захват глюкозы клеткой и накопление в ней гликогена. Во-вторых, билобалид восстанавливает аэробный гликолиз, уровень которого падает в условиях ишемии и гипоксии. В-третьих, билобалид способен противодействовать блокаде окислительного фосфорилирования в митохондриях. Все эти метаболические эффекты билобалида, вместе взятые, могут объяснить защитное действие Egb 761 при отеке мозга и ишемии [158, 159, 171, 201, 208]. Следует еще раз подчеркнуть, что фармакологическое действие экстракта гинкго билоба определяется несколькими активными компонентами. Флавоноиды нормализуют тонус всех сосудов микроциркуляторного русла: артерий, вен, капилляров. Это, возможно, связано с ингибированием фосфодиэстеразы, которая расщепляет циклический гуанидинмонофосфат (цГМФ), участвующий в активации парасимпатических влияний на гладкомышечные элементы сосудистой стенки. Накопление цГМФ сопровождается расширением сосудов микроциркуляторного русла. Кроме того, Egb 761 содержит компонент, обладающий свойствами антагониста активирующего тромбоцитоформирующего фактора, что также может вносить вклад в снижение активации тромбоцитов и, в свою очередь, улучшает реологические свойства крови, препятствует тромбообразованию и выделению медиаторов, повышающих тонус гладкомышечной мускулатуры.
Результаты исследования динамики клинических показателей зрительной системы
Представленные в таблице 7 данные свидетельствуют об исходно низком (0,04–0,06) уровне МКОЗ у большинства пациентов всех групп до ВРХ. Проведение ВРХ обеспечило статистически незначимое повышение МКОЗ (на 0,06–0,09) через две недели во всех группах. Примерно одинаковое повышение МКОЗ, зарегистрированное во всех группах наблюдения в указанные сроки, свидетельствует о том, что в основном это обусловлено эффективностью ВРХ, а не действием фармпрепаратов.
Результаты обследования пациентов всех трех исследуемых групп через три месяца после ВРХ продемонстрировали положительные изменения зрительных функций (по сравнению со сроком 10–14 дней), но выраженные различно. Так, в группе пациентов, получавших ВМК, отмечено статистически незначимое (p 0,05) повышение МКОЗ (в среднем на 0,01). В группе пациентов, применявших экстракта гинкго билоба, зарегистрированы статистически незначимые (p 0,05) изменения МКОЗ (в среднем +0,02). Наиболее выраженная положительная динамика отмечена в группе пациентов, прошедших курс комбинированного лечения экстрактом гинкго билоба и ВМК. В этой группе величина МКОЗ статистически значимо (p 0,05) повысилась (в среднем на 0,09). Состояние МКОЗ у пациентов исследуемых групп через три месяца после ВРХ Представленные на рис. 4 данные свидетельствуют о том, что в IV группе (стандартное лечение) у большинства пациентов (54 %) изменений МКОЗ не отмечалось. В группах с изолированным применением ВМК положительная динамика выявлена у 52 %, экстракта гинкго билоба – у 74 % пациентов. В группе с комбинированным применением указанных препаратов повышение МКОЗ отмечалось у 79 % пациентов, отсутствие динамики – лишь у 18 %.
Таким образом, комбинированное применение ВМК и экстракта гинкго билоба обеспечивает выраженное, статистически значимое ((по сравнению с группами II (Egb 761) и III (ВМК), p 0,05)) повышение величины МКОЗ (в среднем на 0,09), при этом тенденция к повышению МКОЗ отмечалась у 79 % пациентов.
В отдаленном периоде (через год) нам удалось обследовать 18 пациентов из группы I (Egb 761 + ВМК), 16 пациентов из II группы (Egb 761), по 15 пациентов из III (ВМК) и IV групп (стандартное лечение). Представленные в таблице 8 данные свидетельствуют о том, что через год после ВРХ происходит некоторое ухудшение МКОЗ во всех группах при сравнении с показателями МКОЗ через три месяца: в I группе – на 42,8 %, во II группе – на 37,5 %, в III группе – на 25,0 % и в IV группе – на 10,0 %.
При сравнительном анализе в отдаленном периоде (через год) после ВРХ выявлена тенденция к ухудшению показателя МКОЗ во всех обследованных группах. Таблица 8 Результаты исследования динамики максимально корригированной остроты зрения вдаль (МКОЗ) во всех группах (М ± ш)
Результаты исследования динамики толщины сетчатки глаза в макулярной области (фовеоле) методом оптической когерентной томографии у пациентов различных групп представлены в таблице 9. Таблица 9 Результаты исследования динамики толщины сетчатки в макулярной зоне (фовеоле) (M ± m, мкм) у пациентов различных групп
Из данных таблицы 9 следует, что после проведения операции во всех исследуемых группах (на 10–14-е сутки) было выявлено увеличение толщины сетчатки в среднем на 4,6 %, по-видимому, связанное с послеоперационным отеком сетчатки (в норме толщина сетчатки в фовеальной области составляет 220–233 мкм). Дальнейшие анализы полученных данных (10–14 дней – 3 месяца) указывают, что в III (ВМК) и IV группе (стандартное лечение) толщина сетчатки в макулярной области (фовеоле) уменьшилась в среднем на 203 мкм. В группе II (Egb 761) отмечалась незначительная положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении толщины сетчатки в среднем на 239,4 мкм (p 0,05). В противоположность этому в группе I (Egb 761 + ВМК) выявлено статистически значимое снижение исследуемого показателя – на 274,1 мкм. Представленные в таблице 9 данные свидетельствуют о том, что положительная динамика (уменьшение толщины сетчатки глаза в фовеальной области) во II группе (Egb 761) составляла 46,6 %, а в III (ВМК) и IV группах – 40 %. В группе пациентов после комбинированного лечения ВМК и экстрактом гинкго билоба (I группа) положительная динамика была статистически значима (по сравнению с предыдущими группами) и составляла 54 % (p 0,05).
Изменение полей зрения (суммарная величина поля зрения) через три месяца после ВРХ при сравнении с предоперационными данными было проанализировано на примере 18 пациентов I группы (Egb 761 + ВМК) и 15 пациентов II группы (Egb 761), 7 пациентов III группы (ВМК) и 9 пациентов IV группы. Наиболее выраженные, статистически значимые положительные изменения отмечались в I группе (Egb 761 + ВМК) в виде увеличения СВПЗ в среднем по группе на 36,9 %. Представленные в таблице 3 данные по группе II (Egb 761) и III (ВМК) свидетельствуют также о статистически значимой эффективности применения экстракта гинкго билоба и ВМК: динамика в сторону улучшения по показателю СВПЗ составила в среднем 28,5 %, в III группе (ВМК) – 12,6 %. В IV группе (стандартное лечение) отмечалось статистически незначимое ухудшение показателей суммарной величины поля зрения на 4,1 %.
Динамику СВПЗ до и через три месяца после операции удалось проконтролировать у 18 пациентов I группы (Egb 761 + ВМК) и 15 пациентов II группы (Egb 761), что оказалось также достаточным для проведения статистического анализа в этих группах параметрическими методами (парный критерий Стьюдента). Положительная динамика по полю зрения была достоверна (таблица 11). Таблица 11 Динамика СВПЗ в I и II группах пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией до и через три месяца после операции (M ± m)
Дальнейший анализ динамики (в срок 9–12 месяцев) показателей кинетической периметрии у пациентов, поле зрения которых удалось проконтролировать на сроках 3 и 9–12 месяцев, представлен в таблице 12.
Представленные в таблице 12 данные свидетельствуют о том, что в срок 9– 12 месяцев только в I группе (Egb 761+ ВМК) сохранялась некоторая статистически недостоверная тенденция к улучшению параметров кинетической периметрии (2,1 %) по сравнению с пациентами II (Egb 761), III (ВМК), IV групп. Во II (Egb 761), III (ВМК) и IV группах показатели средней СВПЗ по группе снизились на 9,8, 11,4 и 1,4 % соответственно. Изменения поля зрения по всем группам были статистически незначимыми (выборка была достаточной по величине, так как применялись непараметрические критерии для малых групп).
Таким образом, по нашим данным, у больных с далеко зашедшей стадией ПДР после ВРХ на состояние поля зрения положительно влияло проведение курсов лечения экстрактами гинкго билоба и ВМК в изолированном и комбинированном вариантах (по сравнению с группой контроля). Достоверный положительный результат зарегистрирован через три месяца. Эти данные соответствуют срокам проведения терапии после ВРХ. Статистически значимой разницы при сравнении динамики поля зрения на сроках 3 и 9–12 месяцев по сравнению с группой контроля не отмечалось ни в одной группе.
В дальнейшем целесообразно проведение проспективного исследования на больших контингентах пациентов с менее выраженными изменениями поля зрения и возможностью выполнения компьютерной периметрии с применением метода рандомизации и двойного слепого метода. 3.1.3. Оценка показателей КЖ пациентов с ДЗПДР после комбинированной антиоксидантной терапии
Литературные данные свидетельствуют, что показатели МКОЗ «лучшего» глаза даже в случае успешной ВРХ с положительным анатомическим результатом в отдаленном периоде наблюдения у большинства пациентов данной категории находятся в пределах 0,02–0,1 Сужение периферических границ полей зрения наблюдается практически у всех.
Чтобы определить эффективность лечения этой категории пациентов, имеет смысл исследовать, кроме остроты зрения с градацией от 0,1 и выше, и более обширный ряд параметров, которые демонстрируют, как пациент оценивает свое состояние. В таком комплексном подходе существенное значение имеет оценка качества жизни больного.
Результаты исследования продолжительности эффекта от комбинированного применения витаминно-минерального комплекса и экстракта гингко билоба
Результаты исследования эффекта до лечения, через три, шесть месяцев и через год после курса комбинированной терапии витаминно-минеральным комплексом и экстрактом гинкго билоба у 14 пациентов I группы (14 глаз) динамики остроты зрения, суммарной величины поля зрения и субъективного показателя качества жизни представлены в таблице 22.
При сравнении до и через три месяца после ВРХ улучшение МКОЗ в I группе составило 23 %, повышение СВПЗ – 37 %. К шестому месяцу отмечается статистически незначимое ухудшение МКОЗ – на 28,5 % (p 0,05), уменьшение СВПЗ – на 2,2 % (p 0,05). Данные таблицы 22 свидетельствуют о том, что к 12-му месяцу отмечаются также статистически незначимое ухудшение МКОЗ – на 20 % (p 0,05), улучшение СВПЗ – на 4,6 % (p 0,05). В целом повышение МКОЗ в период до ВРХ и через год составило 6 %, СВПЗ – 42 %.
Исходя из вышеизложенного, достаточно логичны результаты, касающиеся сохранности лечебного эффекта во времени. Многочисленными исследованиями по фармакодинамике концентратов биологически активных веществ было доказано, что после проведения полного курса лечения данные вещества достаточно плавно выводятся из организма в течение трех, максимум шести месяцев. Именно поэтому большинство биологически активных добавок рекомендуется принимать два-три раза в год. Таким образом, сохранность эффекта комбинированного применения витаминно-минерального комплекса и экстракт гинкго билоба составляет три – шесть месяцев.
Иллюстрацией стойкой положительной динамики клинико-лабораторных показателей и параметров КЖ может служить история болезни пациентки Б.
Больная Б., 48 лет, в 2010 году поступила в офтальмологическое отделение ФГБУ НМХЦ им. Пирогова с диагнозом: OD пролиферативная диабетическая ретинопатия, ишемическая нейрооптикопатия, гемофтальм; OS пролиферативная диабетическая ретинопатия, ишемическая нейрооптикопатия. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 1-го типа, тяжелая форма. Диабетическая полинейропатия. Вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу. В анамнезе сахарный диабет 1-го типа с 1986 года. Постоянно получает инсулинотерапию (протофан, актрапид).
В отдаленном периоде при амбулаторном осмотре пациентки (через год после выполнения ВРХ правого глаза) Vis OD = 0,09 с/к sph. – 1,75D = 0,2, цвета +. Суммарная величина поля зрения ОД = 214 градусов (норма по 8 меридианам составляет 499 градусов). На глазном дне правого глаза признаков репролиферации не выявлено .
Представленные в таблице 26 данные свидетельствуют о том, что по большинству исследуемых показателей выявлена положительная динамика во всех обследуемых группах. При этом в сравнительном плане отмечается тенденция к более высоким оценкам эффективности исследуемых показателей в группе пациентов II (Egb 761 ) по сравнению с группой пациентов III (ВМК). В то же время присутствует более высокий уровень эффективности проведенного лечения в группе пациентов I (Egb 761 + ВМК) по сравнению с группой III (ВМК) и группой II (Egb 761). В общем виде, приняв исходный уровень эффективности в группе III (ВМК) за 100 %, эффективность лечения в группе II (Egb 761) составила 144 %, в группе I (Egb 761 + ВМК) – 180 %. Таким образом, налицо эффект синергизма при комбинированном применении витаминно-минерального комплекса и экстракта гинкго билоба. Последнее положение требует отдельного обсуждения. В то же время, с нашей точки зрения, данное соотношение достаточно наглядно отображает качественные изменения, связанные с комбинированным применением витаминно-минерального комплекса и экстракта гинкго билоба, или, иными словами, синергические эффекты. По-видимому, поступление в организм необходимых для глаза витаминов и микроэлементов в полном объеме обеспечивает условия для более эффективного воздействия биологически активного вещества Egb 761, при этом с позиций антиоксидантной активности как ВМК, так и экстракт гинкго билоба, обладая примерно одинаковой биохимической активностью, потенцируют положительные эффекты.
Хорошо известно, что в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии одно из ведущих мест занимают перекисное окисление липидов (ПОЛ) и накопление свободных радикалов. Химическая природа ПОЛ исследована достаточно подробно: установлено, что этот процесс имеет свободнорадикальную природу и развивается по цепному механизму. Усиление процессов ПОЛ приводит к глубоким нарушениям спектра липидов и вязкоэластических свойств мембран эндотелия, увеличению их жесткости, структурной и функциональной дестабилизации. В конечном счете повреждающее воздействие продуктов ПОЛ на сосуды обусловлено разрушением клеточных мембран эритроцитов, что может служить причиной окислительного стресса. В свете вышеизложенного применение антиоксидантных препаратов рекомендуется практически на всех стадиях пролиферативной диабетической ретинопатии, в том числе и после проведения хирургических вмешательств, так как комплексная антиоксидантная терапия снижает показатели свободнорадикального окисления, повышает антиоксидантный статус, уменьшает воспалительные явления и снижает выраженность пролиферативной витреоретинопатии. Полученные в рамках настоящего исследования результаты изучения динамики биохимических показателей крови и слезы в полном объеме подтвердили высокую эффективность изолированного применения ВМК и экстракта гинкго билоба в качестве средства антиоксидантной терапии. При этом особенно важно подчеркнуть, что данные средства по биохимическим показателям (в отличие от клинико-функциональных) обладают сходными показателями эффективности. По нашему мнению, такой результат объясняется присутствием в обоих средствах апробированных для коррекции антиоксидантного стресса ингредиентов, в первую очередь биофлавоноидов. В то же время базовые ингредиенты биофлавоноидов различны (в препарате «Танакан» – Ginkgo biloba, в ВМК «Фокус» – экстракт черники стандартизованный), что может обусловливать эффект синергизма. Наряду с этим проведенными ранее исследованиями выявлено, что экстракт гинкго билоба обладает гемодинамическим, реологическим, метаболическим и антиоксидантным эффектами. По-видимому, более широкие клинические возможности экстракта гинкго билоба объясняют большую эффективность лечения в группе пациентов II (Egb 761) по сравнению с группой пациентов III (ВМК) по данным клинико-функционального и субъективного обследования состояния органа зрения.
