Содержание к диссертации
Введение 4
1. Литературный обзор 8
/. /. Методы синтеза N-замещенных аминоамидов 8
1.1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы
в молекулу амина 8
1.1.2. Синтез аминоамидов аминированием амидосодержащих
соединений 20
1.1.3. Синтез аминоамидов реакцией конденсации.
Аминометилирование амидов кислот 21
Реакционная способность аминоамидов 22
Фармакологические свойства аминоамидов 27
Взаимосвязь структуры и действия 27
Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация 35
Изучение взаимосвязи структуры и антиаритмического
действия N-замещенных аминоамидов 40
2. Обсуждение результатов 50
2.1. Синтез N-замещенных аминоамидов 50
2.1.1. Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда . 52
Способ А 53
СпособВ 57
Способ С 61
2.1.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда 64
Способ А 64
Способе... 66
2.1.3. Синтез аминоамидов арилалифатического ряда 67
2.2. Изучение биологического действия N-замещенных аминоамидов.
зависимость мео/cdv строением и биологической активностью 76
3. Экспериментальная часть 82
3.1 Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда 83
Способ А 83
СпособВ 89
Способ С... 95
3.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда 97
Способ А 97
Способ С 100
3.3. Синтез аминоамидов арилалифатического ряда 104
3.3.1. Синтез хлорангидридов ш-хлоралкилкарбоновых
кислот (46-48) 104
Синтез фенил(-хлоралкил)кетонов (49-51) 105
Синтез гидрохлоридов фенил(со-аминоалкил)-
кетонов (52-57) 106
3.3.4. Синтез дигидрохлоридов диаминов (58-63) 107
Выводы 115
Литература 117
7. Приложение 135
Введение к работе
Общая характеристика работы.
Актуальность работы. Функционально замещенные амины, содержащие аминную и амидную группы, обладают широким спектром биологического действия. Многие из них, проявляют спазмолитические, седа-тивные, антиоксидантные, местноанестезирующие, анальгетические антиаритмические свойства и применяются в качестве лекарственных средств. Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиритмическую активность, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования большинства существующих в настоящее время средств для профилак-тики и лечения нарушений сердечного ритма ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью при некоторых заболеваниях. В этой связи поиск новых высокоэффективных и менее токсичных антиаритмических средств, которые удовлетворяли бы современным требованиям, среди функционально замещенных аминов и разработка методов синтеза их новых производных становятся особенно актуальными.
К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, тогда как аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится к N-замещенным аминоамидам с гетероатомом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы.
В связи с этим представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза гетераалифатических и алифатических N-за-мещенных аминоамидов и выявить зависимость между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью создания новых лекарственных средств.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоно-сова, по теме № 1 Б-9-842 «Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн», при поддержке Научно-технической программы: «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма №203 «Химические технологии», проект № 203.02.03. 008 и Федеральной целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы», государственный контракт № И0255/1316.
Дель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия принципиально новых аминоамидов гетераалифати-ческого и алифатического типа, а также в выявлении зависимостей между структурой и активностью синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Научная новизна состоит в том, что разработаны общие принципы синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, базирующиеся на реакциях ацилирования диаминов, амидоэтоксиэтилирова-ния аминов и амидоэтилирования аминоспиртов.
Впервые осуществлена реакция амидоэтоксиэтилирования аминов различными тозильными производными амидоспиртов. Установлено преимущественное образование продуктов моноалкилирования при различных соотношениях реагентов.
Показана возможность использования реакции амидоэтилирования аминоспиртов для получения N-замещенных аминоамидов с гетероатомом и объемными заместителями в спейсере, соединяющем амидную и аминную группы.
Детально отработаны условия ацилирования различных диаминов и аминоспиртов и показано, что в подобранных условиях образуются продукты моноацилирования по первичной аминогруппе.
В ряду новых синтезированных N-замещенных аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлено, что введение атома кислорода в метиленовую цепь, соединяющую амидную и аминную группы, приводит к уменьшению токсичности и увеличению антиаритмической активности аминоамидов, в то время как введение циклогексанового цикла в спейсер не оказывает существенного влияния на активность и токсичность соединений.
Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, 2-ациламиноэтанолов и К-(2-галогенэтил)амидов.
Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные N-замещенные аминоамиды, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.
Синтезированы ранее неизвестные тозильные производные 2-(2-ацил-аминоэтокси)этанола, 2-ациламиноэтанолы и ^(2-галогенэтил)амиды, удобные в качестве промежуточных продуктов для синтеза труднодоступных аминоамидов олигооксиэтиленового ряда.
Получены принципиально новые типы N-замещенных аминоамидов гетераалифатического ряда с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетераалифатической цепи между ними.
Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды циклогексанового и арилалифатического рядов.
Среди новых синтезированных N-замещенных аминоамидов обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.
Защищаемые положения:
Способ синтеза аминоамидов различного строения с атомом кислорода в метиленовой цепи, соединяющей фукциональные группы, реакцией амидоэтилирования аминоспиртов Ы-(2-галогенэтил)амидами.
Способ синтеза гетераалифатических N—замещенных аминоамидов реакцией амидоэтоксиэтилирования аминов тозильными производными 2-(2-ациламино-этокси)этанола.
Модифицированные методы синтеза арилалифатических и гетераалифатических аминоамидов и аминоамидов циклогексанового ряда аци-лированием диаминов.
Новые N-замещенные аминоамиды с гетероатомом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы с различными заместителями в амидной и аминной группах.
Биологическая активность полученных N-замещенных аминоамидов гетераалифатического и алифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.
