Особенности современного течения волчаночного нефрита и факторы риска его прогрессирования Самокишина Наталья Анатольевна

Введение к работе

Актуальность темы

Хронический гепатит С (ХГ С) по своей медицинской и социально-экономической значимости занимает одно из ведущих мест среди заболеваний человека.

Широкая распространенность HCV-инфекции во всем мире, частота формирования хронических форм заболевания (у 75-85% больных), отсутствие средств специфической профилактики обусловливают необходимость дальнейшего изучения патогенеза, клинических проявлений, генетических основ заболевания.

ХГ С характеризуется прогрессирующим течением – при предполагаемой длительности течения HCV-инфекции от 9 до 29 лет частота исхода в цирроз печени составляет от 17до 55% и проявляется кроме поражения печени широким спектром внепеченочных проявлений, включая криоглобулинемию, рассматриваемую в настоящее время как часто выявляемый специфический иммунологический маркер этой инфекции [Игнатова Т.М.и соавт., 2000, 2004; Козловская Л.В. и соавт., 2004; Sansonno D., 2005; Seccull A., 2006].

Среди факторов патогенеза ХГ С, влияющих на характер течения и прогноз заболевания в целом, пристальное внимание в последние годы уделяют также изучению Th2-пути иммунного ответа и многофункциональному провоспалительному цитокину – интерлейкину 6 [Marinho R.T., 2004]. Установлена, главным образом в эксперименте, роль ИЛ-6 в формировании фиброза в ткани печени, клинические работы этого направления немногочисленны и их результаты противоречивы [Lapinski T. W., 2001; Malaguarnera M., 1997]. Во многом не решены вопросы участия ИЛ-6 в патогенезе поражения почек, развивающегося при ХГ С. Между тем, рассмотрение изменений уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и моче больных ХГ С в зависимости от особенностей течения поражения печени и почек может способствовать пониманию общих механизмов вовлечения этих органов при хронической инфекции вируса гепатита С (HCV).

Малоизученным аспектом проблемы остается взаимодействие ИЛ-6 и системы цитохрома Р450 в печени. ИЛ-6 вызывает угнетение монооксигеназной активности цитохрома Р450, с другой стороны, депримация цитохрома Р450 в условиях вирусных инфекций, в том числе HCV, сопряжена с повышением продукции цитокинов, в частности ИЛ-6 [Сибиряк С.В. и соавт., 1992, 2003; Siewert E., 2000].

Изучение этих двух факторов регуляций реакций иммунитета и метаболических процессов в печени в сопоставлении с клиническим течением ХГ С, в том числе внепеченочными проявлениями, и морфологическими изменениями в печени может способствовать расширению представлений о патогенезе ХГ С и определить критерии прогноза – прогрессирования в цирроз.

Цель работы

Оценить связь уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови и моче больных ХГС с особенностями клинического течения, степенью фиброза и нарушениями экспрессии гена цитохрома Р450 в печени для определения критериев прогноза заболевания.

Задачи исследования

У больных хроническим гепатитом С на разных стадиях течения:

1. 1. 1. Изучить содержание в сыворотке крови провоспалительного цитокина – ИЛ-6, сопоставить его уровень с величиной криоглобулинемии как специфического иммунного маркера HCV-инфекции, других внепеченочных проявлений, степенью фиброза в ткани печени и темпом прогрессирования ХГ С в цирроз.

      2. Определить связь уровня ИЛ-6 в крови с полиморфизмом гена ИЛ-6 -174 G/C.

      3. У больных с ассоциированным с ХГ С гломерулонефритом исследовать экскрецию ИЛ-6 с мочой в сравнении с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови; оценить связь мочевого и сывороточного показателей ИЛ-6 с тяжестью поражения почек.

      4. Изучить экспрессию гена цитохрома Р450 (изоформы CYP2E1) в ткани печени, сопоставить ее уровень с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и степенью фиброза в печени.

      5. На основании совокупности полученных данных определить статистически значимые критерии прогноза ХГ С (прогрессирование в цирроз).

      Положения, выносимые на защиту

      1. У 36% больных хронически гепатитом С отмечается повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, коррелирующее с частотой и уровнем криоглобулинемии и связанного с ней клинического симптомокомплекса, степенью и темпом развития фиброза в ткани печени, что свидетельствует о возможности использования сывороточного показателя ИЛ-6 для оценки прогноза заболевания (прогрессирования в цирроз).

      2. Отмечается связь уровня ИЛ-6 в сыворотке крови с полиморфизмом гена IL-6-174G/C: гиперпродукция ИЛ-6 достоверно чаще сочетается с носительством аллеля гена IL-6-174G, чем аллеля гена IL-6-174C, указывая на генетическую предрасположенность к повышению продукции ИЛ-6

      3. Имеется прямая корреляция между тяжестью ассоциированного с ХГ С гломерулонефрита и уровнем экскреции ИЛ-6 с мочой: наиболее высокий уровень ИЛ-6 в моче отмечается у больных криоглобулинемическим гломерулонефритом с остронефритическим и нефротическим синдромами, что подтверждает значение этого показателя как маркера активности иммунного воспаления в почках.

      4. У больных ХГ С прогрессирование фиброза в ткани печени сопровождается ослаблением экспрессии гена цитохрома Р450 изоформы CYP2E1 в гепатоцитах. Снижение уровня экспрессии CYP2E1 более выражено у больных с гиперпродукцией ИЛ-6 и прямо коррелирует с выраженностью и темпом нарастания фиброза.

      Научная новизна

      Впервые в клинических условиях у больных хроническим гепатитом С проведена оценка уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови в сопоставлении с уровнем криоглобулинемии, частотой и спектром других внепеченочных проявлений и степенью фиброза в ткани печени. Выявленные при клинико-морфологическом сопоставлении корреляции позволили сделать вывод о патогенетической роли ИЛ-6 при ХГ С и установить неблагоприятное влияние гиперпродукции ИЛ-6 на течение заболевания ( и его прогрессирование в цирроз).

      Впервые у больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом и поражением почек изучена экскреция ИЛ-6 с мочой. Выявлено значительное увеличение уровня экскреции ИЛ-6 у больных тяжелыми формами криоглобулинемического гломерулонефрита – с остронефритическим и нефротическим синдромами, что свидетельствует о значении «мочевого» показателя ИЛ-6 как маркера активности иммунного воспаления в почках.

      Подтверждена связь уровня ИЛ-6 в крови больных ХГ С с полиморфизмом гена IL-6 –174 GC.

      Впервые у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях течения заболевания изучена экспрессия в ткани печени гена цитохрома Р450, изоформы CYP2E1. Отмечено, параллельно увеличению уровня ИЛ-6 в сыворотке крови, снижение экспрессии CYP2E1, прямо коррелирующее с темпом развития и выраженностью фиброза в ткани печени.

      Практическая значимость

      В результате исследования предложен информативный метод оценки прогноза ХГ С: выявление у больного ХГ С повышенного уровня в сыворотке крови и моче интерлейкина-6 является фактором риска развития криоглобулинемического васкулита, включая тяжелые формы поражения почек, и ускоренного темпа прогрессирования в цирроз

      Высокий риск формирования цирроза печени подтверждается снижением в биопсийном материале печени экспрессии гена цитохрома Р450 и выявление при молекулярно-генетическом анализе полиморфизма гена IL-6-174G/C (аллеля IL-6-174G).

      Внедрение результатов работы

      Результаты исследования используются в практической работе гепатологического и нефрологического отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова

      Апробация работы

      Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, академической группы академика Н.А.Мухина, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова 13 ноября 2007 г.

      Публикации

      По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе в центральных журналах.

      Объем и структура диссертации

      Похожие диссертации на Особенности современного течения волчаночного нефрита и факторы риска его прогрессирования

      

      Особенности течения уролитиаза и дистанционной литотрипсии у мужчин различных типов телосложенияОсновин Олег Владимирович

      

      Особенности клинического течения и комплексное лечение хронического простатита у водителей автотранспортаЛотцан-Медведев Анатолий Казимирович

      Особенности клинического течения и лечение инфравезикальной обструкции у больных с гиперплазированной средней долей предстательной железыБекр Хусам Арафат Рашид

      ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕКОНВЕНЦИОННЫХ ФАКТОРОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА РИСК СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В СИБИРИГромова, Елена Алексеевна

      

      Коронарный риск и особенности течения ишемической болезни сердца на фоне бронхиальной астмы в условиях СевераФроленкова Людмила Анатольевна

      

      Артериальная гипертензия после гистерэктомии с сохранением яичников. Риск развития, особенности течения и возможности патогенетической терапииХомицкая Юнона Владиславовна

      Особенности течения неонатального периода у недоношенных детей с риском развития ретинопатии и критерии прогнозирования заболеванияВласова Екатерина Валерьевна

      

      Особенности течения вторичных нефритов у детей с криоглобулинемиейГребенникова Ирина Валерьевна

      

      Клиническое значение традиционных факторов риск и маркеров воспаления в развитии атеросклероза у женщин с системной красной волчанкойПанафидина Татьяна Александровна

      

      Влияние психосоциальных факторов на риск возникновения инсультаГромова Елена Алексеевна