Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Частота и характер поражений почек при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах с учетом криоглобулинемии 11
1.1 Частота и характер поражений почек при системных заболеваниях соединительной ткани и системныхваскулитах 11
1.1 Криоглобулины у здоровых доноров 27
1.2 Криоглобулинемия и нефриты при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах 28
1.3 Динамика концентрации криоглобулинов в сыворотке крови в результате лечения системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов 35
Глава 2. Клиническая характеристика больных, етоды исследования 36
2.1 Клиническая характеристика больных 36
2.2. Лабораторные методы исследования .41
2.3. Определение криоглобулинов в сыворотке крови 43
2.4. Статистическая обработка полученных данных \ 44
Глава 3. Поражение почек у детей с системными аболеваниями соединительной ткани и истемными васкулитами 47
3.1 Вторичные нефриты при системных заболеваниях оединительной ткани у детей 47
3.2 Вторичные нефриты при системных васкулитах у детей 62
Глава 4. Криоглобулииы при вторичных нефритах у детей с системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами 77
4.1 Криоглобулины у здоровых детей 77
4.2 Криоглобулины при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах 78
Глава 5. Динамика криоглобулинов в сыворотке рови при вторичных нефритах у детей 97
5.1 Динамика криоглобулинов при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах с учетом поражения почек 97
5.2 Динамика концентрации криобелков с учетом терапии системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитов 108
Заключение
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы
- Частота и характер поражений почек при системных заболеваниях соединительной ткани и системныхваскулитах
- Клиническая характеристика больных
- Вторичные нефриты при системных заболеваниях оединительной ткани у детей
- Криоглобулины у здоровых детей
Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре заболеваемости населения Российской Федерации, как и во всем мире, значительное место занимают ревматические заболевания (РЗ) [20], в частности, болезни соединительной ткани, которые представляют большую медико-социальную проблему [43, 54, 55, 115]. Наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и системных васкулитов (СВ), как в общей, так и в детской популяции [18, 30, 50]. С 1999 года распространенность СЗСТ у детей на территории России выросла на 30% и составила в 2003 году 170,7 на 100 тыс. детей до 18 лет (132,3 на 100 тыс. - в 1999 году) [30]. Распространенность же СВ колеблется от 0,4 до 14 и более на 100 тыс. населения в год [50, 161]. Поэтому исследование динамики заболеваемости СЗСТ и СВ в каждом регионе является актуальным.
Почки закономерно вовлекаются в патологический процесс при ряде системных заболеваний, ввиду своих анатомо-физиологических особенностей (развитой системы кровоснабжения, способности задерживать иммунные комплексы, а также образовывать их местно) [48]. При этом отмечается более серьезный прогноз и необходимость «ужесточения» терапии. В последние годы некоторые исследователи отмечают увеличение числа детей с нефритами в структуре соматической патологии [57]. Поэтому актуальным является исследование частоты вторичных нефропатий в структуре СЗСТ и СВ, их течение, выяснение механизмов патогенеза.
Известно, что при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системной красной волчанке (СКВ) и СВ вовлечение почек в патологический процесс оказывает значительное влияние на прогноз болезни, а также подходы к ее терапии [21, 25, 38, 53, 70, 94, 163, 199, 210, 224, 244].
Нередко нефриты при СЗСТ и СВ протекают со скудной клинической симптоматикой или с небольшими изменениями в анализах мочи [30, 65, 83,
101, 243]. Диагностика вторичных нефритов достаточно сложна, так как интерпретация мочевого синдрома, данных анамнеза и клинических симптомов позволяет лишь с большей или меньшей долей вероятности предположить тот или иной вариант поражения почек. Биопсия почки, уточняющая морфологию, почечного заболевания, из-за возможности тяжелых осложнений имеет строгие показания: в основном это наличие нефротического синдрома (НС), острое нарушение функции почек неясной этиологии, выраженный мочевой синдром. Между тем, даже минимальные изменения в моче иногда соответствуют существенным структурным и функциональным нарушениям в почках, что приводит к снижению продолжительности жизни пациентов и требует коррекции терапии [72, 87]. Отсюда становится ясной важность ранней диагностики нефритов при СЗСТ и СВ.
В патогенезе гломерулонефрита (ГН) чаще определяют иммунокомплексную природу (от 50 до 95%): особенно при вторичных нефритах [57]. Известно, что РЗ представляют большое разнообразие форм органной патологии, которые ассоциируются с гиперпродукцией различных по типу аутоантител, реагирующих с ДНК, РНК и другими ядерными компонентами, с цитоплазматическими и мембранными изменениями, с нарушением рецепторного звена иммунокомпетентных клеток, с появлением дополнительных сывороточных белков в кровотоке [180]. К таким белкам можно отнести и криоглобулины (КГ).
Криоглобулинемией (КГМ) обозначают состояние, характеризующееся наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо преципитирующих при температуре ниже 37С, в количестве превышающих показатели здоровых людей. У взрослых нормой КГ в сыворотке крови считаются значения до 80 мкг/мл [39, 133]. У детей данные о нормативных значениях криобелков отсутствуют.
Частота обнаружения КГМ при ревматических заболеваниях варьируется в широких пределах - от 1 до 46 % [61, 83, 122, 137, 188, 238].
7 Многочисленные данные показывают, что частота системных проявлений, таких как васкулит, нефрит, пневмония, поражение ретикулоэндотелиальной системы и периферической нервной системы возрастает при наличии КГМ, которая значительно чаще выявляется у больных с острым течением болезни и при наиболее тяжелых формах проявления СЗСТ и СВ [39, 61, 136].
Несмотря на значительные успехи в области изучения криобелков при РЗ, в том числе и с поражением почек, многие стороны, особенно клиническое значение, остаются не ясными. Так, например, противоречивы данные о концентрации КГ при вторичных нефритах, их значения для активности заболевания и прогноза [61, 141, 218]. Так, некоторые авторы считают, что уровень криобелков у больных с одной нозологической формой может колебаться в широких пределах и зависит от индивидуальных особенностей [141, 218]. Другие указывают, что поражение почек при СЗСТ с высокой активностью процесса чаще развивается у больных с КГМ [39, 105]. У детей изучение КГ при СЗСТ и СВ практически не проводилось.
На снижение уровня криобелков под воздействием иммуносупрессивной терапии указывают многие авторы, исследовавшие взрослых больных [62, 138, 204, 237]. В доступной нам литературе отсутствуют данные об уровне КГ в зависимости от проводимой терапии у детей.
Актуальным является изучение концентрации криобелков при СЗСТ и СВ с учетом вторичных .нефритов. Данное исследование позволит уточнить их диагностическое и прогностическое значение. Немало важным является проведение анализа заболеваемости СЗСТ и СВ в Воронежском регионе и частоты поражения почек.
Целью работы явилось исследование диагностического и прогностического значения КГ у детей с вторичными нефритами при СЗСТ и СВ.
8 Задачи исследования:
Изучить динамику заболеваемости СЗСТ, СВ в Воронежском регионе и частоту поражения почек при отдельных нозологических формах за 9-летний период (1999-2007 гг.).
Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных признаков при этих заболеваниях с учетом вторичных нефритов.
Определить уровень КГ у здоровых детей, при болезнях соединительной ткани и СВ с и без вторичных нефритов.
Установить особенности клинико-лабораторных проявлений вторичных нефритов у детей с различной концентрацией криобелков.
Изучить динамику КГ с учетом терапии. Научная новизна
Проведен анализ госпитализированной заболеваемости СЗСТ и СВ у детей за 9 -летний период, который показал ее увеличение, также как и рост вторичных нефритов, за исключением поражения почек при ГВ. Выявлено, что нефриты чаще проявляются изолированным мочевым синдромом, при СЗСТ в основном изолированной протеинурии, при СВ - сочетанием гематурии и протеинурии. Установлены нормативы криобелков в сыворотке крови у детей (от 0 до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. Выявлено увеличение концентрации КГ при СЗСТ и СВ у детей, с максимальными значениями при вторичных нефритах. Установлена связь КГ с активностью СЗСТ, снижение их уровня за время стационарного лечения у большинства больных на фоне иммуносупрессивной терапии. Практическое значение
Рост заболеваний СЗСТ и СВ у детей с увеличением вторичных нефритов требует тщательного обследования мочевой системы у всех детей с дебюта заболевания. Начало СЗСТ у детей в возрасте старше 9 лет, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, артериальной гипертензии (АГ), анемии и ускоренной СОЭ (> 30 мм/ч) в дебюте СЗСТ и СВ являются факторами,
9 способствующими поражению почек у детей. При выявлении изолированного мочевого синдрома необходимо обследование для исключения СЗСТ и СВ. Установленные нормативы КГ в сыворотке крови могут быть полезны для изучения КГМ при различной патологии у детей. Исследование КГ в динамике СЗСТ и СВ, в том числе и с поражением почек, прогностически важно для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии. Положения, выносимые на защиту
Наблюдается увеличение заболеваемости СЗСТ и СВ у детей Воронежского региона, так же как и частоты вторичных нефритов, кроме поражения почек при ГВ.
Течение СЗСТ и СВ у детей с вторичными нефритами более тяжелое, чем без поражения почек и связано с КГМ.
У детей с СЗСТ уровень криобелков можно использовать для уточнения активности и в качестве критерия эффективности иммуносупрессивной терапии.
Личный вклад соискателя
Личный вклад автора заключался в непосредственном участии в проведении клинического обследования, динамического наблюдения и лечения больных. Проведены выкопировка данных из историй болезни, амбулаторных карт. Самостоятельно выполнены исследования по определению концентрации криобелков в сыворотке крови. Сформирована компьютерная база клинико-лабораторных данных, проведена статистическая обработка полученных результатов с последующим анализом и интерпретацией.
Внедрение
Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности кардиоревматологического и нефрологического отделений ГУЗ «Воронежская областная детская клиническая больница №1».
Материалы исследования применяются в учебно-педагогическом
10 процессе на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава. Публикации результатов исследования
По материалам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ (статей в рецензируемых научных изданиях, соответствующих требованиям ВАК - 1), журнальных статей в других научных изданиях - 4, в тезисах- 7.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука - 2004» (г. Воронеж, 2004 г.), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2004г.), научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (г. Воронеж, 2005 г.), межрегиональной конференции молодых ученых «Современное состояние и перспективы развития медицины» (г. Воронеж, 2006 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 год), I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (г. Воронеж, 2007 г.), конференциях на базе ГУЗ ВОДКБ №1. (г. Воронеж, 2005-2008 гг.)
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 8 рисунками и 2 выписками из истории болезни. Список литературы включает 244 источника, из которых 103 отечественных и 141 зарубежных.
Частота и характер поражений почек при системных заболеваниях соединительной ткани и системныхваскулитах
Поражение почек при ревматоидном артрите (РА) занимает особое место среди других системных проявлений этого заболевания и оказывает значительное влияние на прогноз болезни, подходы к ее терапии и исход [241]. По данным различных авторов [34, 80, 118, 128, 138, 183, 217, 227] почечная патология встречается у 20-75% пациентов с данным заболеванием. По частоте поражения почек РА стоит на третьем месте среди ревматических, уступая лишь таким заболеваниям, как СКВ и СВ [227, 267].
Структура ревматоидной нефропатии разнообразна и включает изменения, либо патогенетически связанные с самим заболеванием (вторичный амилоидоз, ГН, тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН)), либо как экстраартикулярное проявление (васкулит почечных сосудов), либо связанные с применением различных лекарств для его лечения: симптом модифицирующих (нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП) и болезнь модифицирующих (D-пеницилламин, сульфосалазин, циклоспорин А, метотрексат, препараты золота) [78, 94, 108, 121, 133, 167, 174, 191, 207, 227]. Пиелонефрит (ПН) обычно рассматривают как сопутствующую патологию, нередко маскирующую истинный процесс в почках.
Изменения в почках характеризуются ранним появлением нестойкой лейкоцитурии и небольшой протеинурии и гематурии, которые чаще отмечаются в начале заболевания или при его обострении и связаны с активностью и тяжестью РА, а таюке возрастом пациентов [17, 38, 81, 128, 166, 170, 111, 211, 213, 224]. Между тем, даже минимальные изменения в моче иногда соответствуют существенным структурным и функциональным нарушениям в почках, что приводит к снижению продолжительности жизни пациентов и требует коррекции терапии РА [225]. Отсюда становится ясной важность ранней диагностики нефропатии при ЮРА.
ГН наиболее распространенный вариант почечной патологии при РА, его частота составляет 17-67% [38, 80, 81, 170, 225]. Чаще течение доброкачественное и, в отличие от амилоидоза, редко развивается почечная недостаточность. ГН проявляется мочевым синдромом, регистрирующимся по мере затихания активности заболевания [10, 11, 42, 77, 88]. Однако редко выявляется тяжелый нефротический синдром, массивная протеинурия [139, 140, 165, 167, 177, 181, 194] и артериальная гипертензия (АГ) [11, 42, 107].
Хамишон Л.З. с соавт. [17] доказали, что длительность РА к моменту появления патологии в клубочках почек, так же как и к моменту биопсии, дифференциально-диагностического значения не имеет, поскольку ГН может дебютировать и диагностироваться как на 1-ом году заболевания, так и через 10-12-26 лет.
Постниковой Г.А. [81] выделены факторы, достоверно ассоциированные с развитием ГН у больных РА: небольшая длительность заболевания, быстропрогрессирующее течение, наличие системных экстраартикулярных проявлений, тяжесть и высокая активность артрита.
Полагают, что своеобразие иммунных механизмов может обуславливать многообразие форм ревматоидного нефропатий, особенности ее клиник, различную степень функциональных нарушений клубочкового и канальцевого аппарата [153, 178, 185]. Уровень ревматоидного фактора (РФ) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) достоверно выше у больных ГН, чем у больных с другими вариантами нефропатий при РА, что так же свидетельствует о важнейшей роли активного иммуновоспалительного. процесса [38, 111, 166, 170, 185, 213, 225]. Об этом свидетельствует обнаружение в стенках капилляров клубочков и/или мезангиуме иммуноглобулинов классов А, М, G и компонентов комплемента, гипокомплементемия с преимущественным снижением уровня компонента СЗ [239]. О повышении уровня IgA и IgM при ГН и амилоидозе сообщали Korpella М.и соавт. [185]. Исследователи отметили повышение уровня IgA у пациентов с мезангиальным ГН и IgA-депозитами в мезангиуме, который отличается благоприятным течением и прогнозом. У одного больного может иметь место сочетание гломерулярного и тубулоинтерстициального поражения [128]. У взрослых частота клинически диагностированного ТИН составляет 47-49% [80, 121, 225], что может быть связано длительным приемом НПВП, которые индуцируют длительную ишемию почечной ткани путем ингибиции синтеза почечных простагландинов и в конечном итоге приводят к развитию диффузного склероза и почечной недостаточности [95, 107, 127, 156, 159, 222, 226, 262, 267]. У детей частота выявления ТИН значительно ниже - в 15-17% [ПО]. Сочетание ТИН с другими вариантами поражений почек при РА могут ускорять темпы прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН).
По данным анализа нефробиопсий ТИН обнаруживается у 1-4% больных РА [80, 225]. Минимальные изменения, обусловленные интерстициальным нефритом, чаще обнаруживаются при применении НПВП (с ними же связывают развитие папиллярного некроза, канальцевого некроза) [195]. Однако Постникова Г.А. [81] указывает на 100%) связь хронического ТИН и анальгетической нефропатии, поскольку имеется связь заболевания с длительным, постоянным приемом НПВП, отмечается уменьшение и уплотнение паренхимы почек при отсутствии деформации чашечно-лоханочной системы, наличие АГ, анемии. Связь АГ с ТИН можно объяснить подавлением выработки почечных прессорных простогландинов на фоне многолетнего приема НПВП [97, 106, 156, 159, 257]. Известно повреждающее действие парацетамола на канальцы почек с развитием тубулонекрозов и острой почечной недостаточности, в том числе смертельной [215].
ЮРА является одним из основных заболеваний, приводящих к вторичному амилоидозу [85]. Частота его при РА у взрослых колеблется от 2% до 50% [6, 47, 109, 166, 182], у детей встречается реже - в 3-15% [126] и развивается преимущественно у больных системными формами в любом возрасте [2]. Однако при аутопсии детей больных ЮРА, амилоидоз выявлен гораздо чаще, в 30% [162]. У больных с протеинурией в биоптатах почек амилоидный белок найден в 33% - 40% случаев [40, 228], а при НС, сформировавшимся вне связи с лечением препаратами золота или D-пеницилламином, практически в 100% случаев [40].
Возникновение амилоидоза и его прогрессирование при РА плохо прогнозируемы. По данным Мухина Н. А. и др. [75] к провоцированию амилоидоза (в том числе ревматоидного) может привести любое воздействие, в первую очередь медикаментозное, способное уменьшить лимфоидно-клеточную массу [12, 75, 80]. Показательно также провоцирование или резкое обострение амилоидоза такими сенсибилизирующими воздействиями, как вакцинация, инсоляция, травма (операция) [75].
Интересен факт, что некоторые болезни аутоиммунной природы, например СКВ, очень редко осложняются амилоидозом. Можно предположить, что в этом случае, несмотря на существенное воспалительное звено, имеется относительный дефект продукции этого белка, возможно из-за изменений в выработке цитокинов в ответ на воспаление [205].
Течение амилоидоза может быть различным. Редко он прогрессирует бурно и приводит к смерти от почечной недостаточности уже в течение года и ранее (иногда при увеличенных еще в размерах почках). Чаще вторичный амилоидоз развивается постепенно, с обычными фазами, проявляясь сначала лишь незначительной и непостоянной протеинуриеи, затем выраженной потерей белка с мочой, гиперхолестеринемией и гипопротеинемией с развитием отеков, наконец, почечной недостаточности с АГ (или без нее). В ряде случаев отложения этого белка могут оставаться «неактивными» с неизмененными клиническими проявлениями на протяжении многих лет [4, 11].
Клиническая характеристика больных
Для изучения госпитализированной заболеваемости за 9-летний период было обследовано 522 ребенка с СЗСТ и СВ, находившихся в кардиоревматологическом отделении ГУЗ ВОДКБ №1 в возрасте от 2 до 17 лет включительно (в среднем 11,0±0,2 лет) и давностью заболевания от нескольких дней (при ГВ) до 16 лет (при ЮРА), в среднем 1,8±0,1 лет, 255 (48,9%) мальчиков и 267 (51,1%) девочек (табл.1). Из них 207 наблюдались проспективно за период с 2004 по 2007 гг. Таблица 1 Характеристика детей с СЗСТ и СВ Форма Число больных абс. (%) Возраст (годы) (М±т) Возраст в дебюте (годы) Длительностьзаболевания(годы) Пол Мальчики абс. (%) Девочки абс. (%) Ювенильный ревматоидный артрит 271 (51,9%) 12,3±0,2 9,9±0,3 2,5±0,2 127 (46,9%) 144 (53,1%) Системная красная волчанка 15 (2,9%) 15,9±0,4 13,4±0,6 2,4±0,5 1 (6,7%) 14 (93,3%) Системная склеродермия 14 (2,7%) 12,6±0,9 7,8±0,8 4,9±1,2 6 (42,9%) 8(57,1%) Дерматомиозит/ полимиозит 7 (1,3%) 6/1 11,6±1,5 8,6±1,2 3,0±1,0 2 (28,6%) 5 (71,4%) Геморрагический васкулит 213 (40,8%) 8,9±0,3 8,3±0,3 0,7±0,1 118(55,4%) 95 (44,6%) Гранулематоз Вегенера 1 (0,2%) 16 15 1 - 1 (100%)
Микроскопический полиангиит 1 (0,2%) 16 15 1,25 1(100%) Итого: 522 (100%) 11,0±0,2 9,3±0,2 1,8±0,1 255 (48,9%) 267 (51,1%) С диагнозом ЮРА, установленным с помощью восточно-европейских диагностических критериев [74], наблюдался 271 (51,9%) ребенок в возрасте от 2 до 17 лет (в среднем 12,3±0,2 лет) и давностью заболевания от 3 месяцев до 16 лет (в среднем 2,5±0,2 лет), 127 (46,9%) мальчиков и 144 (53,1%) девочки (табл.1).
В работе оценивались: активность заболевания, как по общепринятым характеристикам, так и с помощью индекса активности болезни DAS28 (для детей старше 10 лет), в котором оценивается болезненность и припухлость 28 суставов [75]: DAS2S = 0,56 т1(чбс2&) + 0,28 (чпс28) + 0,7 \п(СОЭ) + 0,014 ОСЗ , где чбс - число болезненных суставов; чпс - число припухших суставов; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (мм/час); Ln - натуральный логарифм; ОСЗ - общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания по мнению пациента (100 мм визуальная аналоговая шкала).
Значение DAS28 5,1 соответствует высокой, 3,2 DAS28 ,1 умеренной; DAS28 ,2 - низкой активности болезни, DAS28 2,6 соответствует ремиссии.
Определялись функциональная способность (функциональный класс) и стадии рентгенологических изменений суставов по Штейнброккеру.
С диагнозом СКВ, установленным согласно диагностическим критериям, предложенным американской ассоциацией ревматологов (ААР) в 1982 г., пересмотренных в 1997 г. [170], наблюдались 15 (2,9%) детей в возрасте от 12 до 17 лет (в среднем 15,9±0,4 лет) и давностью заболевания от 4 месяцев до 7 лет (в среднем 2,4±0,5 лет), 1 (6,7%) мальчик и 14 (93,3%) девочек (табл.1).
Степень активности заболевания определяли, используя классификацию В.А. Насоновой [53], а также индекс ECLAM (Systemic Lupus Activity Measurement) [145] и индекс повреждения «SLICC/ACR DAMAGE INDEX» [232]. Система ECLAM содержала 15 параметров, каждый из которых имеет свою бальную оценку. Индекс повреждения «SLICC/ACR DAMAGE INDEX» разработан международной организацией сотрудничества клиник, изучающих СКВ (Systemic Lupus International Collaborating Clinic) при содействии ААР. Индекс повреждения включал описание состояния 12 систем органов, максимальный счет по отдельным системам органов составляет от 1 до 7 баллов, общий максимальный счет составляет 47 баллов.
С диагнозом ССД наблюдались 14 (2,7%) детей в возрасте от 7 до 17 лет (в среднем 12,6±0,9 лет) и давностью заболевания от 1 месяца до 11 лет (в среднем 4,9±1,2), 6 (42,9%) мальчиков и 8 (57,1%) девочек (табл.1).
Для верификации ССД использовали критерии ААР [222]. Степень активности оценивали по выраженности и нарастанию клинических симптомов и признакам текущего иммунного воспаления, выявляемым с помощью лабораторных и инструментальных методов.
С диагнозом ДМ наблюдались 7 (1,3%) детей в возрасте от 5 до 17 лет (в среднем 11,6±1,5 лет) и давностью заболевания" от 3 месяцев до 8 лет (в среднем 3,0±1,0 лет), 2 (28,6%)) мальчиков и 5 (71,4%) девочек (табл.1). С ПМ был 1 мальчик в возрасте 5 лет, заболевший в 4 года.
Для диагностики ДМ/ПМ использовали диагностические критерии предложенные K.Tanimoto [127]. Активность оценивали с помощью классификации Л.А. Исаевой [28].
С диагнозом ГВ, верифицированным с помощью критериев ААР [227], наблюдались 213 (40,8%) детей в возрасте от 1 года до 17 лет (в среднем 8,9±о,3 лет) и давностью заболевания от 1 недели до 15 лет (в среднем 0,7±0,1 лет), 118 (55,4%) мальчиков и 95 (44,6%) девочек (табл.1).
Диагноз ГрВ установили 1 девочке 15 лет с помощью критериев, предложенных ААР [228].
Диагноз МПА установили 1 мальчику 15 лет на основании характерной клинической картины, данных иммунологического исследования, т.к. единых классификационных критериев заболевания не существует [79]. Все больные разделены на 2 группы: с патологией почек и без вторичных нефритов. Диагноз вторичные нефропатии выставлялся на основании изменений в анализах мочи: протеинурии, гематурии или их сочетанием, иногда с леикоцитуриеи, а также при сочетании изменений в анализах мочи с отеками и АГ.
Поражение почек считали истинным при наличии более чем половины анализов мочи с патологией за период 12 месяцев. Протеинурией считали уровень белка мочи выше 0,033 г/л или 100 мг/сут с помощью реакции с сульфосалициловой кислотой. Минимальная протеинурия оценивалась при уровне белка мочи до 1 г/сут, умеренной - от 1 г/сут до 2,5 г/сут, массивной (нефротической) - более 2,5 г/сут. Гематурией считали уровень эритроцитов более 4-5 в поле зрения в общем анализе мочи или более 1,0х10б/л в пробе по Нечипоренко. Леикоцитуриеи считали более 6 лейкоцитов в поле зрения в общем анализе мочи или более 2,0x10б/л лейкоцитов в пробе по Нечипоренко. У больных с леикоцитуриеи исследовался морфологический состав лейкоцитов мочи по методике Петровского Б.В. с соавт. [44]. При выявлении лейкоцитурии проводились трехкратные посевы мочи (из средней струи во время произвольного мочеиспускания) на твердые питательные среды с целью-выделения возбудителя и определения степени бактериурии по методу Gould в модификации Рябчинского B.C. и Родомана В.Е. [80] Диагностически значимым считали обнаружение в 1 мл мочи, взятой из средней струи, 100000 колоний одного вида микроорганизмов [80].
Вторичные нефриты при системных заболеваниях оединительной ткани у детей
В период 1999 - 2007 гг. на госпитализации в отделении кардиоревматологии находилось 307 детей с впервые выявленными СЗСТ в возрасте 13,1 ±0,8 лет, со следующей патологией: ЮРА - 271 ребенок, СКВ -15, системная склеродермия (ССД) - 14 и дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ) — 6/1 ребенок. В этой группе были выделены больные с поражением почек. Изучена заболеваемость СЗСТ и поражение почек в первый год болезни среди детского населения Воронежской области. Всего по области средний уровень заболеваемости составил 6,2 на 100 тысяч детей. Превышение этих цифр отмечалось в период 2001-2003 гг. и в 2005 г. Пик заболеваемости в г. Воронеже и районах области не совпадает (2005 и 2002 г. соответственно). Хотя минимальный уровень отмечен в первый год наблюдения и по районам области и в г. Воронеже (табл.1). Число впервые выявленных СЗСТ у детей в среднем за период наблюдения в городе Воронеже и районах области было одинаково (6,3 на 100 тысяч детей).
Заболеваемость СЗСТ за 1999-2007 гг. Происходил медленный рост заболеваемости СЗСТ у детей, согласно линии тренда, с 1999 по 2007 гг, причем максимальные значения отмечались в 2005 г. (рис. 1). Уровень заболеваемости увеличился в 2 раза при сопоставлении 1999 и 2007 гг. Подобные данные получены и по всей РФ, так с 1999 г. распространенность СЗСТ у детей выросла на 30% [30].
Частота поражения почек при СЗСТ за 1999-2007 гг. Установлено, что частота поражения почек в 1 год заболевания СЗСТ в области колебалась от 5,9% в 1999 г. до 14,7% в 2002 г. со средними цифрами за период наблюдения 10,2% согласно линии тренда. Следует отметить, что поражение почек при СЗСТ по районам области превышало таковое в г. Воронеже за все годы, кроме последнего, когда вторичные нефриты зарегистрированы в 2 раза чаще в г. Воронеже (табл. 1). За 6 лет из 9-летнего периода не было зарегистрировано ни одного случая вторичных нефритов при СЗСТ в г. Воронеже, в то время как в районах области процент вовлечения почек в патологический процесс составил от 8,8% до 20,3%, за исключением одного года (2004), когда ни у одного больного не выявлено поражение почек в первый год заболевания (рис. 2).
Проведен анализ частоты нефритов при отдельных нозологических формах СЗСТ. Так при ЮРА мочевой синдром был выявлен у 15 детей из 85 проспективно наблюдаемых детей, то есть в 17,6%. Волчаночный нефрит установлен у 14 детей из 15 госпитализированных, то есть в 93,3%о, при ССД - у 6 детей из 14 - 42,9% и при ДМ - у 2 из 7 детей - 28,6% за период с 1999 по 2007 гг..
Нами были проведены ретроспективные и проспективные наблюдения в течение 9 лет за 121 ребенком с СЗСТ, из них 37 с поражением почек. Согласно табл. 2, где представлены данные о детях без вторичного нефрита, установлено, что возраст детей в период начала наблюдения в среднем был одинаков и составил 11 лет, кроме больной с СКВ (16 лет). Дети с диагнозом ЮРА заболевали раньше, и длительность болезни была выше, чем с другими заболеваниями соединительной ткани. При распределении по полу во всех группах преобладали девочки.
Возраст детей с поражением почек в период наблюдения в среднем был одинаков, кроме больных ДМ (11 лет) и составил 14 лет (табл. 3). Причем дети в период к началу наблюдения с поражением почек были достоверно старше, чем в группе без нефритов (р 0,05). Раньше других заболевали дети с ЮРА и ССД (в среднем в 7 и 6 лет соответственно). Длительность заболевания у них же была больше, чем у детей с другими заболеваниями соединительной ткани. Стаж болезни в группе детей с нефритами был достоверно выше, чем у пациентов без поражения почек (р 0,05). Начало заболевания приходилось на более старший возраст. При распределении по полу во всех группах преобладали девочки.
Кардит 2 (2,4%) 2 (5,4%) Потеря веса 4 (4,8%) 7(18,9%) Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания показал, что у детей с вторичными нефритами при СЗСТ достоверно чаще наблюдались кожный васкулит (эритема, капилляриты кистей и стоп, синдром Рейно, геморрагический синдром), фебрильная лихорадка, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, поражение ЦНС и АГ, по сравнению с группой детей без поражения почек (табл. 4).
Лабораторные исследования показали, что достоверно чаще у детей с вторичными нефритами при СЗСТ по сравнению с детьми, не имевшими поражения почек, выявлялись анемия (3 степени у 4-х - 10,8% детей с поражением почек и 1 - 1,2% без поражения), ускоренная СОЭ ( 40 мм/ч у 15 -40,5% пациентов с поражением почек и у 6 - 7,1% без нефритов). Отмечались также повышение уровня лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, но без достоверных различий (табл. 5).
Мочевина, ммоль/л 4,8±0,1 б,9±1,1 Креатинин, мг% 0,8±0,01 1,0±0,1 При анализе показателей в иммунном статусе достоверно ниже был уровень комплемента ( 55 Ед у 12 - 32,4% детей с поражением почек, у детей без поражения почек снижения уровня комплемента ниже 60 Ед не отмечалось). Уровень IgA был достоверно выше в группе детей с поражением почек ( 2,5 г/л у 5 - 13,5% ), у всех детей без поражения почек уровень IgA был в пределах нормы. Также выявлены достоверные различия между группами по количеству лимфоцитов. В группе пациентов с поражением почек несколько чаще зарегистрировано повышение IgG ( 15 г/л у 12 - 32,4% против 22 - 26,2% у детей без нефритов) и снижение уровня Т-лимфоцитов и Т-хелперов (табл. 7).
Криоглобулины у здоровых детей
Исследование концентрации криобелков проведено у 36 здоровых детей - контрольная группа, которая включала 17 (47,2%) мальчиков и 19 (52,8%) девочек в возрасте от 3 до 17 лет, в среднем 11,7±0,7 лет без какой-либо патологии со стороны внутренних органов, не болевших вирусной инфекцией в течение месяца до исследования, не имевших хронических очагов инфекции, с нормальными анализами крови и мочи. При изучении КГ были выделены следующие возрастные группы: от 3 до 7 лет - 6 детей, от 8 до 10 лет - 7 детей, от 11 до 14 лет - 9 детей и старше 14 лет- 14 детей. При обследовании здоровых детей КГ выявлены в количестве от 0 до 80 мкг/мл (в среднем 44,3±4,4 мкг/мл, медиана 49,5 мкг/мл, интерквартильный размах 20,5 и 67 мкг/мл). Поэтому за условную верхнюю границу нормы мы приняли значение криобелков равное 80 мкг/мл. Значения 80 мкг/мл мы оценивали как криоглобулинемия (КГМ). У здоровых детей в возрасте до 7 лет средние значения криобелков составили 68,0±3,0 мкг/мл, от 8 до 10 лет и от 11 до 14 лет несколько меньше - 48,1±8,5 мкг/мл и 49,8±7,6 мкг/мл, старше 14 выявлены минимальные значения - 28,7±7,2 мкг/мл. от 3 до 7 лет от 8 до 10 лет от 11 до 14 лет старше 14 возраст S здоровые дети Рис. 1 Распределение значений криобелков у здоровых детей в различных возрастных группах Установлено, что в младшей возрастной группе (от 3 до 7 лет) уровень КГ был достоверно выше, чем у подростков старше 14 лет. Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между возрастом и уровнем КГ (г= - 0,56, р 0,01) у здоровых детей.
В данном разделе главы мы попытались выяснить дифференциально-диагностическую и патогенетическую значимость криобелков при СЗСТ и СВ у детей.
Концентрация КГ была определена у 78 пациентов за период с 2005 по 2007 гг., из них у 57 (73,7%) с СЗСТ и у 21 (26,3%) с СВ. Всего проведено 147 исследований в динамике заболевания.
Распределение значений криобелков у здоровых детей и с СЗСТ и СВ в различных возрастных группах В группе СЗСТ и СВ в возрасте от 3 до 7 лет было 17 детей, от 8 до 10 лет - 14; от 11 до 14 лет - 30; старше 14 лет - 33 (с учетом всех исследований, в т.ч. и в динамике). Распределение КГ в сыворотке крови детей СЗСТ, СВ и здоровых с учетом возраста представлено на рис. 2. У детей с СЗСТ и СВ средний уровень КГ в группе младше 8 лет составил 72,1±15,1 мкг/мл, от 8 до 10 лет - 107,8±22,9 мкг/мл, от 11 до 14 лет - 100,2±16,6 мкг/мл, старше 14 лет - 121,1±13,9 мкг/мл. Уровень КГ у детей с СЗСТ и СВ с возрастом увеличивался, а у здоровых детей - уменьшался, с достоверными различиями в старшей возрастной группе.
В группе СЗСТ в возрасте от 3 до 7 лет было 12 детей, от 8 до 10 лет -10; от 11 до 14 лет -25; старше 14 лет - 22 ребенка. Распределение КГ в сыворотке крови больных СЗСТ и здоровых детей с учетом возраста представлено на рис. 3.
Была проанализирована концентрация КГ с учетом степени активности СЗСТ (табл. 3). Установлено, что максимальные значения криобелков выявлены при 3-ей степени и получены достоверные различия с 1-ой степенью активности. При 2-ой также определены достоверные различия с 1-ой степенью активности (табл. 3). При ДМ/ПМ выявлены достоверные различия по уровню криобелков между 1-ой и 2-ой степенями активности. Таблица З
Кроме общепринятого определения активности СЗСТ нами были сопоставлены другие индексы активности при СКВ и ЮРА с уровнем КГ на момент исследования. При СКВ мы использовали индекс активности ECLAM, в среднем он составил 7,9±1,0 балла. При наличии 5 баллов (1 ребенок) уровень КГ составил 10 мкг/мл, при 8 (1 ребенок) баллах - 267 мкг/мл, а при 9 (2 детей) - в среднем - 254,5±159,5 мкг/мл. То есть, чем выше индекс активности, тем выше уровень криобелков. При ЮРА мы анализировали КГ с учетом индекса активности DAS28 у 40 детей, в среднем он составил 4,7±0,33 балла. Высокая и умеренная степень активности заболевания (5,1 DAS28 3,2) была выявлена у 27 человек (67,5%) со средним уровнем КГ 102,0±26,7 мкг/мл, низкая активность болезни (2,6 DAS28 ,2) установлена у 12 детей (30%) со средними значениями криобелков на 30 мкг/мл меньше (73,6±22,2 мкг/мл). У 1-го ребенка выявлена ремиссия (DAS28 2,6), уровень КГ составил 58 мкг/мл.
Нами был проанализирован индекс повреждения (ИП) при СКВ. Установлено, что у 1 ребенка ИП составил 1 балл (мышечная атрофия) с уровнем КГ 10 мкг/мл, у 2-х детей - 2 балла (когнитивные нарушения и мышечная слабость) - 340,5±73,5 мкг/мл, 1 ребенок - 4 балла (асептический некроз головок бедренных костей - 2 балла, хронический остеомиелит пяточной кости, катаракта по 1 баллу) - 95 мкг/мл. То есть, хотя и отмечался значительный разброс показателей, при минимальном ИП отмечена самая низкая концентрация КГ.
САД, мм рт.ст. п=33 120,0±3,0 п=35 122,1±3,7 ДАД, мм рт.ст. п=33 71,6±2,0 п=35 69,2±2,1 СОЭ, мм/ч п=33 27,5±3,7 п=35 21,5±3,1 Креатинин сыворотки крови, мг% п=32 0,87±0,03 п=32 0,87±0,03 Мочевина сыворотки крови, ммоль/л п=33 5,3±0,3 п=32б,3±0,8 При оценке лабораторных показателей анализа крови у всех больных установлены достоверные различия по уровню КГ при наличии анемии, повышенного уровня сегментоядерных нейтрофилов и отсутствии эозинофилии, более высокие цифры КГ выявлены при наличии ускоренного СОЭ, лейкоцитоза, нейтрофилеза (табл. 7). В группе СЗСТ достоверные различия по уровню КГ получены при наличии повышенного уровня лейкоцитов (при уровне лейкоцитов крови 9,0x10 /л криобелки составили 198,7±71,8 мкг/мл, при лейкоцитах 9,0х1012/л - 95,3±9,7 мкг/мл) и отсутствии эозинофилии (эозинофилы 5% - 33,4±15,4 мкг/мл, эозинофилы 5% - 107,2±11,2 мкг/мл), более высокие цифры КГ выявлены также при наличии анемии (Нв 110 г/л - уровень КГ 121,1 ±25,7 мкг/мл и при Нв 110 г/л - 99,7±11,8 мкг/мл), ускоренного СОЭ (СОЭ 15 мм/ч - 122,1±20,3 мкг/мл и при СОЭ 15 мм/ч - 89,5±10,9 мкг/мл), нейтрофилеза (палочкоядерные нейтрофилы 5% - КГ 117,7±38,0 мкг/мл, 5% - 100,4±10,3 мкг/мл; сегментоядерные нейтрофилы 60% - КГ 121,1±20,7 мкг/мл, 60% - 91,4±11,2 мкг/мл).
В группе СВ достоверные различия по уровню КГ получены при наличии анемии (Нв 110 г/л - уровень КГ 176,1 ±31,4 мкг/мл и при Нв 110 г/л - 100,3±18,8 мкг/мл) и отсутствии повышенного уровня лейкоцитов (лейкоциты крови 9,0x1012/л КГ - 101,1 ±26,1 мкг/мл, при лейкоцитах 9,0х10 /л - 127,1±20,5 мкг/мл). Более высокие цифры криобелков выявлены также при наличии ускоренной СОЭ (СОЭ 15 мм/ч - 130,2±4,4 мкг/мл и при СОЭ 15 мм/ч - 110,8±25,9 мкг/мл), повышенного уровня сегментоядерных нейтрофилов (сегментоядерные нейтрофилы 60% - КГ 152,6±24,4 мкг/мл, 60% - 81,8±25,3 мкг/мл), эозинофилии (эозинофилы 5% - 146,4±82,9 мкг/мл, эозинофилы 5% - 118,2±16,6 мкг/мл).
