Введение к работе
Актуальность проблемы Проблема дисфункциональных нарушений щитовидной железы (ЩЖ), в частности, аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и нетоксического зоба (йоддефицитного, йоднедефицитного и смешанного), является одной из ведущих в клинической эндокринологии, что обусловлено прогрессирующими темпами роста этих заболеваний в условиях современного социально-экологического стресса. За последние 10-15 лет заболевания щитовидной железы, опередив сахарный диабет, стали самой распространенной эндокринной патологией как у детей, так и у взрослых различных возрастных групп с преимущественным поражением наиболее трудоспособного населения - лиц молодого и среднего возраста [Касаткина Э.П. с соавт. 2002; Абазова З.Х., 2007; ZagrodzkiP., 2008]. При этом в любой возрастной группе чаще всего диагностируют АИТ, доля которого в общей патологии щитовидной железы составляет по данным разных авторов от 20 до 50%.Риск возникновения АИТ во многом зависит от возраста и пола пациента. Соотношение между женщинами и мужчинами, страдающими АИТ в возрасте 40-50 лет составляет 10:1 до 15:1. [Дедов И.И. с соавт., 2002; Балаболкин М.И. с соавт., 2007; Мельниченко Г.А. с соавт., 2003;Петунина Н.А.,Трухина Л.В., 2011;CaturegliP. etal., 2007].
Известно, что состояние здоровья человека определяется как наследственностью, так и влиянием внешней среды, в условиях возрастающей агрессивности последней, приобретающим глобальный характер. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в среднем, примерно 30% заболеваемости населения связано с провоцирующим действием загрязнения окружающей среды, а именно ухудшением экологической обстановки и увеличением числа факторов, обладающих мощным струмогенным эффектом. Так, на сегодняшний день известен целый ряд причин развития патологии ЩЖ: генетические факторы, неадекватное потребление йода (дефицит или избыток), ионизирующее излучение, пищевые струмогены, дефицит белкового питания, медикаментозные струмогенные эффекты, курение, беременность и др.
Ухудшение экологической обстановки окружающей среды на территории России, в том числе и в йоддефицитныхрегионах, значительно повышает риск развития заболеваний ЩЖ, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Высокий уровень экопатогенов способствует снижению функциональной активности щитовидной железы, компенсаторному увеличению объема органа, а также инициирует развитие аутоиммунных процессов. Из всех специализированных систем, наряду с центральной нервной системой наибольшее значение в интегрированной деятельности организма имеет иммунная система, элиминирующая агенты с генетически чужеродной информацией.
В основе АИТ лежат деструктивно-воспалительные процессы, обусловленные дисрегуляцией иммунной системы вследствие нарушения механизмов толерантности и усиления аутоагрессии по отношению к собственным антигенам. Известно, что под воздействием неблагоприятных факторов генетически обусловленные дефекты иммунокомпетентных клеток ведут к срыву естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, образованию антител к тиреоглобулину и микросомальным белковым структурам фолликулярного эпителия. Циркулирующие аутоантитела кооперируются на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами и оказывают цитотоксическое воздействие на гормонально-активные клетки щитовидной железы, вызывая деструктивные изменения в тиреоцитах [Дамбаева И.М. с соавт., 2007;Кандрор В.И., 2002;Fink H., Hintze G., 2010; Inoue N. etal, 2011;Rosato E., Salsano F., 2008].
Анализ современных литературных данных показывает, что заболевания ЩЖ связаны с дисбалансом ряда микроэлементов (марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди, селена и других), участвующих в синтезе тиреоидных гормонов и влияющих на обмен йода. Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности, активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах организма – окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белка, дифференцировке и росте тканей, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами и составляющими их мономерами. Концентрация микроэлементов в тканях строго сбалансирована и поддерживается гомеостазом. Кинетика, распределение, депонирование ионов металлов подчиняется биохимической регуляции макроорганизма.
В научной литературе представлены данные о коррелятивной зависимости между распространением заболеваний ЩЖ и аномалиями содержания в окружающей среде марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди [Голоденко Б.А. с соавт., 2009; Фархутдинова Л., 2005]. Изменение концентрации каждого из микроэлементов является детерминированным и взаимосвязанным процессом,поэтому по состоянию ионного баланса в биосубстратах можно составить представление о метаболических изменениях, протекающих с участием металлосодержащих молекул.
Исследованиями последних лет доказано, что ряд элементов способен снижать иммунную реакцию в сотни раз, при этом многие элементы оказываются весьма избирательными в осуществлении своих регулирующих эффектов [Ребров В.Г., Громова О.А., 2008; SaranacL. atal. 2011; TomerY., HuberA., 2009]. Установлены возможность воздействия микроэлементов на иммунитет, конкретные точки приложения их эффектов, влияние на различные этапы метаболизма иммунокомпетентных клеток и т.п. Показано, что повреждающее действие того или иного элемента (или группы элементов) может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию разной степени тяжести. Все это дает основание рассматривать заболевания ЩЖ как результат развития и прогрессирования полимикроэлементоза.
Современный диагностический комплекс при постановке диагноза заболеваний ЩЖ включает пальпацию, ультразвуковое исследование, определение уровня тиреоидных гормонов крови, антител к ткани ЩЖ, при необходимости – проведение пункционной биопсии. Однако, по мнению многих специалистов, к числу новых диагностических критериев следует также относить изменение концентрации элементов в крови, в волосах и/или других доступных для исследования жидкостях и тканях; а также нарушение активности металлоферментов [Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2011; Оберлис Д. с соавт., 2008].
Учитывая вышеизложенное, следует заметить, что не только диагностические, но и лечебно-профилактические мероприятия у больных с заболеваниями ЩЖ также должны опираться на комплекс детальных медико-экологических исследований и проводиться с учетом анализа экологической обстановки, знания уровня элементного статуса и обеспечения возможности его коррекции. Поэтому большой интерес и несомненную важность для клиники представляет перспективный поиск безопасных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами и содержащих микроэлементы в биолигандных композициях. Это реальная возможность способствовать развитию и укреплению иммунного статуса, обеспечить адекватный иммунный ответ и снизить уровень заболеваемости ЩЖ у пациентов различных возрастных групп.
Цель исследования - разработка концепции диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита как полимикроэлементоза на основе оценки возрастных особенностей изменений макро-микроэлементного баланса в различных биосубстратах человека, их связи с иммунобиологической реактивностью организма и данными экомониторинга.
Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:
-
Охарактеризовать возрастные особенности течения и клинической картины аутоиммунного тиреоидитас гипотиреозом у больных молодого, среднего и пожилого возраста.
-
Определить роль нарушений макро-микроэлементного баланса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.
-
Оценить значение некоторых экогеохимических факторов в развитии заболеваний щитовидной железы на примере Московской агломерации.
-
Выявить наиболее значимые взаимосвязи между различными макро-микроэлементами у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом на основе построения корреляционных матриц.
-
Исследовать патогенетические связи макро-микроэлементного дисбаланса с развитием нарушений адаптивного иммунитета у пациентов различных возрастных групп саутоиммунным тиреоидитом.
-
Оценить влияние макро- микроэлементов на клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета у больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп.
-
Проанализировать значение изменений элементного профиля на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантную активность при аутоиммунном тиреоидите.
-
Обосновать целесообразность применения и оценить клиническую эффективность минеральных комплексов в качестве сопроводительной терапии при лечении аутоиммунного тиреоидита.
-
Разработать оптимальный алгоритм оценки макро-микроэлементного профиля в сыворотке крови, суточной моче и волосах больных с аутоиммунным тиреоидитом.
Научная новизна. Впервые представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом с учетом возрастных особенностей обследованного контингента.
Выявлены особенности элементного гомеостаза в сочетании с изменениями основных регуляторных факторов (гормонов тиреоидной системы, параметров врожденного и адаптивного иммунитета) у пациентов различных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом.
Впервые проведена оценка возрастных изменений системы протеаз и их ингибиторов в условиях физиологической нормы и при аутоиммунном заболевании (АИТ).
Проанализирован характер возрастной динамики эндогенного лизоцима, изменение которого составляет одно из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Выявлена обратная зависимость между возрастом пациентов и содержанием эндогенного лизоцима.
Впервые проведен экогеохимический анализ территорий проживания контингента обследованных больных в г. Москве с оценкой суммарного загрязнения почвы, снегового покрова и других компонентов окружающей среды тяжелыми металлами.
Предложено научное обоснование роли и значения элементного статуса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.
Показана эффективность применения минеральных комплексов в терапии аутоиммунного тиреоидита для направленной коррекции нарушений минерального обмена.
Доказана необходимость дифференцированного подхода к оценке состояния больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп, что позволяет оптимизировать процесс проведения диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.
Практическая значимость
Разработаны практические рекомендации по совершенствованию лечебно-диагностических мероприятий пациентам разных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом, основанные на дифференцированном подходе к анализу их клинических и лабораторных показателей.
Показана важность и информативность оценки активности протеиназ и их ингибиторов у больных пожилого возраста для диагностики развития возрастных иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний.
Цитоморфометрия нейтрофилов может быть рекомендована как экспресс-метод анализа морфофункционального состояния нейтрофилов при обследовании пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, способствующий объективной оценке состояния клеточного звена неспецифического иммунитета, снижению числа осложнений и повышению качества специализированной медицинской помощи больным разных возрастных групп.
Проведена сравнительная оценка эффективности пищевых биологически активных композиций, результаты которой позволяют рекомендовать введение нутрицевтиков в комплексную терапию при лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом.
Разработаны и предложены рациональные подходы к профилактике, ранней диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита с целью снижения темпов его прогрессирования и улучшения отдаленных результатов лечения.В целом, полученные данные способствуют оптимизации тактики ведения больных старших возрастных групп с заболеваниями щитовидной железы.
Положения, выносимые на защиту
-
Объективная оценка состояния больных разных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом должна проводиться с учетом особенностей клинических проявлений, уровня и характера нарушений тиреоидного и иммунологического статуса.
-
Одним из важных провоцирующих факторов в патогенезе заболеваний щитовидной железы является высокий уровень техногенных экопатогенов, в частности, свинца и кадмия. Ухудшение экологической обстановки окружающей среды значительно повышает риск развития аутоиммунного тиреоидита.
-
Нарушение гомеостатических механизмов у больных с аутоиммунным тиреоидитом непосредственно связано с изменением основных закономерностей элементного обеспечения и снижением адаптационных возможностейкомпонентов врожденного и приобретенного иммунитета. Объективная комплексная оценка этих изменений имеет диагностическое и прогностическое значение в плане выявления субстрата развития заболеваний.
-
Включение в комплексное медикаментозное лечение больных с аутоиммунным тиреоидитом симптоматической сопроводительной терапии препаратами, способствующими коррекции дисбаланса макро- микроэлементного состава, является целесообразным и патогенетически обоснованным.
Внедрение результатов в практику
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность научно-медицинского центра «МИКРОЭЛЕМЕНТ». Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий с курсантами на кафедре эндокринологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России», в учебном процессесо студентами и аспирантами Геологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносовапо программе «Геохимические факторы экологического риска и микроэлементозы», включающей курс лекций, семинаров, лабораторных и самостоятельных работ для подготовки магистра со степенью.
Публикации
По теме диссертации опубликована монография, 53печатные работы, среди которых 17- в журналах, рекомендуемых ВАК, получено 3 патента на изобретение.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: на 22 Международном конгрессе по макро-микроэлементам «22thWorkshop Essentialy and Toxicity of Macro, Traceand Ultratrace Elements» Йена, 2004; на III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дисрегуляционная патология органов и систем», Москва, 2004; на Всероссийской научной конференции с международным участием «Геохимические и геологические изменения в окружающей среде северных регионов», Архангельск, 2004; на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» Москва, 2004; на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2008; на Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 2008, 2009; на Второй Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2011.
Объем и структура диссертации
