Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности обменных процессов при патологии щитовидной железы (обзор литературных данных) 13
1.1. Физиологическое значение гормонов щитовидной железы 13
1.2. Этиологические факторы развития зобной болезни 14
1.3. Соматическая патология при патологии щитовидной железы 17
1.4. Влияние среды обитания и этнической принадлежности человека на формирование патологии щитовидной железы 21
1.5. Особенности гомеостаза при различном функциональном состоянии щитовидной железы 24
1.5.1. Референтные интервалы при определении концентрации тиреотропного гормона 24
1.5.2. Особенности кроветворения при патологии щитовидной железы 27
1.5.3 Особенности белкового обмена при патологии щитовидной железы 36
1.5.4. Роль цитокинов при формировании патологии щитовидной железы 42
1.5.5. Роль специфического гуморального иммунитета при заболеваниях щитовидной железы 48
1.5.6. Особенности клеточного состава щитовидной железы при формировании диффузных и узловых патологических процессов 52
Глава 2. Материалы и методы 59
2.1. Характеристика обследованных групп 59
2.2. Характеристика условий проживания коренного населения республики Горный Алтай 61
2.2.1. Физико-географическая характеристика Горного Алтая 61
2.2.2. Воды Горного Алтая 62
2.2.3. Почвы 63
2.2.4. Растительность 63
2.2.5. Климат 64
2.2.6. Историко-социальная, этнографическая и антропо-демографо-генетическая характеристика алтайцев 64
2.3. Характеристика условий проживания населения юга Кузбасса 66
2.4. Способ формирования исследования 69
2.5. Характеристика обследованных групп населения юга Западной Сибири 69
2.6. Методы клинического обследования 73
2.7. Лабораторные методы обследования 74
2.7.1. Гематологические методы исследования 74
2.7.2. Определение показателей метаболизма железа 74
2.7.3. Определение концентрации лактоферрина, гаптоглобина и антитрипсина в сыворотке крови 74
2.7.4. Определение концентрации а2-макроглобулина и а2-глико-протеина, ассоциированного с беременностью в сыворотке крови 75
2.7.5. Определение концентрации иммуноглобулинов класса G, А и М в сыворотке крови 75
2.7.6. Определение органоспецифических антител к тиреоглобулину 76
2.7.7. Методы определения общего белка, альбумина, мочевины, общего и свободного билирубина в сыворотке крови 76
2.7.8. Методы оценки функции щитовидной железы 77
2.7.9. Цитологические методы исследования щитовидной железы 77
2.8. Методы статистического анализа 77
Глава 3. Результаты исследования 81
3.1. Показатели зобной эндемии у коренного населения Горного Алтая 81
3.1.1. Показатели гипофизарно-тиреоидных гормонов при тиро мегалии 84
3.2. Диагностическая значимость определения тиреотропного гормона при зобе у коренных жителей Горного Алтая 89
3.3. Параметры гемограммы у жителей юга Западной Сибири при патологии щитовидной железы 91
3.3.1. Состояние эритроцитарного пула периферической крови у коренных жителей Горного Алтая при диффузном нетоксическом зобе 91
3.3.2. Лейкоцитарный пул периферической крови у жителей различных регионов юга Западной Сибири при диффузном зобе 96
3.3.3. Особенности гемограммы у лиц с диффузным зобом и различным уровнем тиреотропного гормона 100
3.4. Диагностическая информативность определения параметров периферической крови у населения юга Западной Сибири 105
3.4.1. Информативность параметров гемограммы при верификации гипотиреоидного зоба 105
3.5. Сравнительный анализ параметров белкового обмена у жителей юга Западной Сибири 110
3.5.1.Сывороточные белки у практически здорового населения юга Западной Сибири 111
3.5.2. Параметры белкового обмена у пациентов с диффузным зобом и низким уровнем тиреотропного гормона 114
3.5.3. Белковый обмен в различных этнических группах при эути реоидном зобе 120
3.5.4. Белковый обмен у различных групп населения Западной Сибири при диффузном зобе и гипотиреозе (уровень l 1 l более 4,0 мЕД/л)... 124
3.5.5. Особенности белкового обмена у лиц с диффузным нетоксическим зобом и при аутоиммунном тиреоидите 128
3.5.6. Белковые параметры при сочетании патологии щитовидной железы и хронических воспалительных заболеваний 133
3.6. Гуморальный иммунитет при патологии ЩЖ у жителей юга Западной Сибири 137
3.6.1.Сравнительная характеристика гуморального иммунитета при патологии щитовидной железы 137
3.6.2. Органоспецифические антитела при патологии щитовидной железы у жителей юга Западной Сибири 144
3.6.3. Информативность определения специфических антител для диагностики патологических состояний ЩЖ 151
3.7. Определение регуляторных молекул у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы 153
3.7.1. Концентрация цитокинов при аутоиммунном тиреоидите и диффузном токсическом зобе 153
3.7.2. Уровень цитокинов при гормональном лечении АИТ 157
3.7.3. Уровень цитокинов и макроглобулинов при аутоиммунной патологии и различной функциональной активности ЩЖ 159
3.7.4. Прогнозирование течения и диагностика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы 161
3.8. Цитологические методы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы 163
3.8.1. Особенности клеточного состава щитовидной железы при диффузно-узловых патологических состояниях 163
3.8.2. Цитологическое исследование пунктатов щитовидной железы, полученных под контролем ультразвукового исследования 165
3.8.3. Клеточный состав щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите по данным тонкоигольной аспирационной биопсии 173
3.8.4. Особенности оценки клеточного состава щитовидной железы при срочной интраоперационной диагностике 174
3.8.5. Сочетание аутоиммунных поражений и аденокарцином щитовидной железы по результатам интраоперационного цитологического обследования 180
3.8.6. Информативность цитологических методов оценки клеточного состава щитовидной железы 182
Глава 4. Особенности лабораторной диагностики различных этнических групп населения юга Западной Сибири с патологией щитовидной железы 184
4.1. Алгоритмы обследования пациентов с патологией щитовидной железы, проживающих в высокогорных районах Алтая 184
4.2. Алгоритмы обследования пациентов с патологией щитовидной железы, проживающих в низкогорных районах Алтая 190
4.3. Алгоритмы обследования пациентов с патологией щитовидной железы для жителей южного Кузбасса славянских национальностей 195
4.4. Патогенетическое и диагностическое значение цитокинов при аутоиммунных поражениях ЩЖ 200
4.5. Клеточный состав щитовидной железы и уровень регуляторных сывороточных белков 206
Глава 5. Обсуждение результатов 210
Выводы 229
Практические рекомендации 231
Список литературы 232
Приложение 267
- Особенности кроветворения при патологии щитовидной железы
- Характеристика обследованных групп населения юга Западной Сибири
- Параметры белкового обмена у пациентов с диффузным зобом и низким уровнем тиреотропного гормона
- Алгоритмы обследования пациентов с патологией щитовидной железы, проживающих в высокогорных районах Алтая
Введение к работе
Актуальность проблемы. Щитовидная железа (ЩЖ) ключевой орган эндокринной системы и важное звено регуляции обменных процессов в организме человека. Все физиологические состояния человека реагируют на уровень её гормональной активности. Проблема патологии щитовидной железы является особенно актуальной в йоднодефицитных регионах, а Западная Сибирь практически повсеместно является зоной, эндемичной по дефициту йода (Маклакова Т.П., 2004; Брызгалина С.М., 2004; Фадеев В.В., 2004; Дедов И.И., 2005). Западная Сибирь заселена пришлым, как правило, славянским населением, но также имеются изолированные территории, в которых проживает коренное население региона. Такие районы имеются в Кузбассе, Хакасии и республике Горный Алтай, где проживают родственные этнические группы – алтай-кижи и теленгиты. Имеются многочисленные литературные данные, свидетельствующие об особенностях распространения, формирования и диагностики различных патологических процессов, в том числе и щитовидной железы, у коренного населения Западной Сибири (Колбаско А.В., 2000; Подхомутников А.В. и соавт., 2002; Климова И.И., 2005; Квиткова Л.В., 2005; Туровинина Е.Ф., 2006, 2007).
Лабораторные исследования в настоящее время составляют до 90% общего объёма объективных диагностических исследований, и в 70% случаев для принятия медицинских решений необходимо использование лабораторных данных (Меньшиков В.В., 2005). Данные о диагностической информативности традиционных лабораторных методов исследования у больных с различной функциональной активностью щитовидной железы, позволяющие оценить периферическое действие гормонов, малочисленны и разноречивы (Губкина З.Д., 2005; Колесникова Л.И., 2006; Шаповалов П.Я, Сулкарнаева Г.А., 2006). Для представителей различных этнических групп юга Западной Сибири данные сведения отсутствуют, поскольку территории компактного проживания коренных народностей, как правило, изолированы и труднодоступны. В литературе имеются сведения о влиянии цитокинов на функциональное состояние щитовидной железы (Акмаев И.Г., 2002; Титов В.Н., 2003; Ковалева Н.И., Корнеева Н.А., 2006), однако данные об их практическом применении в клинике достаточно противоречивы (Лазанович В.В. и соавт., 2001; Бубнова Л.Н. и соавт., 2001; Казаков С.П. и соавт., 2004; Кондратьева Е.Н. и соавт., 2004). Распространенность патологии щитовидной железы и необходимость адекватной оценки результатов исследования клеточного состава щитовидной железы, биохимических и гематологических параметров крови у различных групп населения является актуальной проблемой современной медицинской практики. Для планирования профилактических мероприятий и выбора тактики лечения также необходима информация о диагностической информативности и оптимальном сочетании лабораторных тестов.
Наличие зобной эндемии среди населения юга Западной Сибири, необходимость адекватной оценки периферического действия гормонов щитовидной железы у различных групп населения, определение лабораторных критериев адаптации и дезадаптации к дефициту йода, оценка диагностической эффективности и прогностической значимости лабораторных тестов при патологических состояниях щитовидной железы определяет актуальность проблемы и поиск путей её решения.
Цель исследования – оценить диагностическое значение лабораторных параметров у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения южного Кузбасса, проживающих в условиях зобной эндемии при различной функциональной активности щитовидной железы.
Исходя из поставленной цели, сформированы задачи:
1. Определить диагностическое значение гемограммы при различной функциональной активности щитовидной железы у теленгитов, алтай-кижи и славянского населения Кузбасса.
2. Оценить диагностическое значение параметров белкового обмена и белков острой фазы воспаления при различной функциональной активности щитовидной железы у теленгитов, алтай-кижи и славянского населения Кузбасса.
3. Установить особенности гуморального иммунитета при аутоиммунном тиреоидите и нетоксическом зобе у коренного населения Горного Алтая и славян Южного Кузбасса.
4. Определить диагностическое значение сывороточных цитокинов, органоспецифических антител и макроглобулинов для лиц с аутоиммунной патологией щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб).
5. Выявить особенности и диагностическое значение оценки клеточного состава щитовидной железы при диффузно-узловых формах нетоксического зоба, аутоиммунного тиреоидита и токсического зоба.
6.Разработать прогностические алгоритмы у различных групп населения Юго-Западной Сибири с использованием лабораторных параметров, отражающих периферическое действие гормонов щитовидной железы
7. Определить оптимальное сочетание и пороговые значения лабораторных тестов у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения Южного Кузбасса.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.У практически здоровых теленгитов высокогорного Алтая выявлено снижение концентрации общего и свободного тироксина сыворотки крови по сравнению с алтай-кижи и славянами, при этом индекс периферической конверсии у теленгитов выше, чем у алтай- кижи и славянского населения. Выявленная особенность не влияет на показатели распространённости тиромегалии и гипотиреоза в данных этнических группах.
2.У практически здоровых теленгитов установлено напряжение гуморального иммунитета, увеличение концентрации белков острой фазы воспаления и параметров «железистого комплекса» сыворотки крови по сравнению с практически здоровыми алтай-кижи и славянами. При этом значения всех изученных тестов находятся внутри интервала нормальных значений, рекомендованных для используемых методов исследования.
3.При формировании нетоксического зоба у теленгитов выявлено снижение концентрации белков острой фазы по сравнению с практически здоровыми лицами и развитие анемического синдрома у женщин теленгитов при гипотиреодном зобе.
4. У славян при эутиреоидном и гипотиреоидном зобе выявлено увеличение концентрации общих иммуноглобулинов по сравнению с практически здоровыми лицами, более выраженное у лиц с гипотиреозом. У алтай-кижи с эутиреоидным и гипотиреоидным зобом концентрации иммуноглобулинов имеют изменения, сходные с таковыми у теленгитов, тогда как уровни белков – макроглобулинов изменяются так же, как у славян.
5.Определение типа органоспецифических антител (Ig G или Ig М) информативно для выяыления лиц с нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом независимо от этнической принадлежности. У лиц с эутиреоидным зобом вырабатываются преимущественно органоспецифические антитела Ig М, тогда как при аутоиммунным тиреоидите- антитела Ig G.
6. При аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы дополнительно к оценке гормонального статуса диагностическое значение имеет определение фактора некроза опухолей-, интерферона-, интерлейкина-6, белков – макроглобулинов и рассчитанного на их основе интегративного индекса (прогностичность положительного и отрицательного результата исследования 87% и 86% соответственно).
Научная новизна: Впервые установлено, что у практически здоровых теленгитов концентрация 2-макроглобулина, 1-антитрипсина, гаптоглобина и лактоферрина выше, чем у практически здоровых алтай-кижи и славян. При эутиреоидном зобе у теленгитов установлено снижение концентрации 2-макроглобулина и повышение концентрации ассоциированного с беременностью 2-гликопротеина. Выявленные изменения усиливаются при гипотиреоидном зобе и сохраняются при аутоиммунном тиреоидите.
Установлено напряжение общего и специфического гуморального иммунитета у теленгитов по сравнению с алтай-кижи и славянским населением Кузбасса. При эутиреоидном зобе у теленгитов и алтай-кижи концентрация общих иммуноглобулинов G и A снижается, а у населения Кузбасса увеличивается по сравнению с контрольной группой.
Впервые выявлено, что комплексное определение цитокинов и белков с антипротеазной активностью при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы имеет диагностическое значение и может использоваться для прогноза аутоиммунного процесса.
Определено диагностическое значение цитологического метода исследования при нетоксическом зобе и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы для славянского населения Кузбасса.
Практическая значимость. Впервые выявлено диагностическое значение гематологических и цитологических методов исследования, а также определения концентрации цитокинов и параметров белкового обмена при различной функциональной активности щитовидной железы у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения Кузбасса. Разработаны оптимальные алгоритмы обследования лиц с диффузным нетоксическим зобом (ДНЗ), аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и диффузным токсическим зобом (ДТЗ), проживающих в Горном Алтае и Кузбассе, в зависимости от функционального состояния щитовидной железы. Определено диагностическое значение цитологического метода исследования для лиц, проживающих в Кузбассе, при диффузно-узловом зобе, аутоиммунном тиреоидите и токсическом зобе.
Внедрение результатов работы. Данные, изложенные в работе, используются в учебном процессе кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Алгоритмы обследования пациентов, данные о диагностической информативности лабораторных параметров, цитологические методы исследования тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы и интраоперационного материала внедрены в практическую работу отделения плановой хирургии, хирургии № 2, эндокринологии №2 и эндокринологического диспансера МЛПУ «ГКБ №1» и клинико-диагностической лаборатории МЛПУ «ГКБ №29» г. Новокузнецка.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на VII Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 23-26 июня 2003 года; Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г.); итоговой научной конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» 10-12 ноября 2004 года, г. Красноярск; Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» 5-7 октября 2004 года, г. Новосибирск. Результаты работы представлены на конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2006» (Москва, 9-12 октября 2006г.); V Всероссийском конгрессе эндокринологов 30 октября - 2 ноября 2006 года, г. Москва; X Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 29 мая - 1 июня 2006 года. Предварительное обсуждение материалов диссертации состоялось 17 декабря 2008 года на совместной научной конференции ЦНИИЛ и кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО НГИУВ Росздрава.
Публикации. По результатам исследований имеется 30 публикаций в отечественной и зарубежной печати, отражающие основные положения диссертации, в изданиях, рекомендуемых ВАК – 16 работ. Получены патенты на изобретение №2315322 и № 2323443, от 20 января и 27 апреля 2008 года соответственно.
Структура и объем работы. Диссертация написана на 266 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу материалы и методы исследования, 5 глав с результатами собственных наблюдений, главу, посвящённую вопросам лабораторного обследования лиц юга Западной Сибири с патологией щитовидной железы, обсуждение полученных данных, заключение, выводы и практические рекомендации. Список цитируемой литературы включает 353 работы, из них 259 отечественных и 94 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 70 рисунками.
Личный вклад автора. Автором определены цель, задачи, объём, программа, выбраны объекты и методы исследования. Автор организовал и лично проводил цитологические, гематологические, биохимические и иммуноферментные исследования. Более 75% фактического материала получено непосредственно автором. Формирование электронных баз данных первичного материала исследования, анализ полученных данных, статистическая обработка, составление алгоритмов, формирование 9 выводов и положений полностью произведено лично автором.
Особенности кроветворения при патологии щитовидной железы
До настоящего времени нет единого мнения о степени влияния географических факторов на показатели периферической крови. По мнению одних авторов, лишь в некоторых географических зонах со своеобразными природными условиями ряд показателей периферической крови может отличаться от общепринятых норм. Вопрос о региональных нормах, по их мнению, спорный, однако при оценке общего анализа крови необходимо делать определенные поправки в зависимости от индивидуальных особенностей обследуемого (Воробьев А.И. и соавт., 2002). По мнению других авторов, наличие существенных сдвигов в показателях периферической крови здоровых людей в зависимости от климатогеографических условий (Геринг-Галактионова И.В., 1966; Данилов И.П., 1973), диктует необходимость иметь свои «нормы» для конкретного географического региона (Александрова Л.С., 1976; Авцын А.П., 1977; Бернар Ж., 1982; Марачев А.Г., 1983; Лебедева А.Г., 1989; Тиц У., 1997). Особенностям гемопоэза у женщин, проживающих в горных регионах посвящена работа группы авторов (Макешева А.Б. и соавт., 2204). Они проанализировали связь между содержанием гемоглобина, эритроцитов и показателями обмена железа, с одной стороны, и уровнями эритропоэтина и трансферриновых рецепторов как белков-регуляторов эритропоэза, с другой. Было обследовано 1300 женщин, постоянно проживающих в различных районах Тянь-Шаня. В результате исследования выявлены особенности регуляции эритропоэза у женщин высокогорья, выражающиеся в несоответствии между полным истощением запасов железа (по значениям сывороточного и эритроцитарного ферритина) и нормальным уровнем гемоглобина, эритроцитов, эритропоэтина и трансфериновых рецепторов. Вероятно, у лиц, постоянно проживающих на высоте более 3000 м над уровнем моря, в процессе длительной адаптации к гипоксии выработался отличный от стандартного механизм регуляции эритропоэза. Все поступающее в организм железо включается в синтез гемоглобина без создания его запасного фонда, и отсутствуют связи между значениями трансферинового рецептора и эндогенного эритропоэтина с одной стороны, и ферритинов - с другой. Возможно, что в условиях гипокси-ческой гипоксии регуляция эритропоэза направлена на предупреждение тканевой гипоксии организма. Напротив, у лиц, проживающих на высоте 950-1200 м над уровнем моря, была выявлена зависимость между уровнем гемоглобина и эритроцитарными индексами, поскольку при уровне гемоглобина меньше 120 г/л авторы констатировали уменьшение гематокрита, объёма эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в эритроците и средней концентрации гемоглобина в эритроците параллельно со снижением уровня эритроцитов. Поскольку в условиях высоко- и среднегорной гипоксии гемо-поэз имеет свои особенности, имеются основания предполагать, что патология щитовидной железы в экстремальных условиях будет иметь особенности при влиянии на состояние кроветворения у жителей данных регионов. Ней-трофильный пул клеток является универсальным зеркалом гомеостаза. Об-мениваясь в циркуляции каждые 4-6 часов, они включаются в различные адаптационные процессы, чутко реагируя на изменения среды, благодаря наличию множества биорецепторов на своей мембране (Адо А.Д. и соавт., 1983; Захарова Л.Б. и соавт., 1999). У практически здоровых лиц в процессе адаптации к условиям Севера происходит снижение функциональной активности нейтрофилов в течение первых 5-9 лет жизни на Севере, и только затем начинается восстановление функциональных возможностей клеток (Николаев Ю.А. и соавт., 2003). Лейкоциты обладают значительно меньшей способностью к функциональной перестройке под влиянием климата по сравнению с эритроцитарной системой. Количество лейкоцитов у здоровых людей не является строго постоянным, но колебания их количественного состава не особенно выражены (Гольдберг Е.Д. и соавт., 1962; Андронова Т.И. и соавт., 1982). Ряд авторов высказывается о сдвиге гемограммы в течение последних лет в сторону лейкопении (Войтюк В.М., 1963; Денщикова Д.И., 1969; Данилов И.П., 1973; Канеп В.В., 1982 и соавт.). Для продукции клеток крови эритроидного, миелоидного и мегакариоци-тарного ростка необходимо адекватное поступление в организм человека железа. Несомненно, дефицит железа тесно связан с самой распространённой формой анемии - железодефицитной, как дефицит йода — с йоддефицитным зобом, поэтому анемию также можно отнести в разряд микроэлементозов. Роль железа в организме человека многообразна. Железо является важным участником многих метаболических реакций. Его исключительная роль в организме определяется уникальными биологическими функциями белков, в состав которых включено железо. Большая часть функционального железа входит в состав порфириновых белков, главным образом гемоглобина и ми-оглобина. Железо входит в состав ферментов: пероксидазы, цитохромоксида-зы и каталазы, принимающих участие в синтезе ДНК, делении клеток и нейтрализации активных форм кислорода в фагоцитирующих лейкоцитах (Долгов В.В., 2001).
Поскольку в условиях высоко- и среднегорной гипоксии гемопоэз имеет свои особенности, то имеются основания предполагать, что при патологии щитовидной железы данный факт будет оказывать определённое влияние на течение болезни у жителей данных регионов. Связи между аутоиммунным процессом в щитовидной железе и гематологическими заболеваниями отмечаются различными исследователями, о влиянии некоторых заболеваний щитовидной железы на систему гемопоэза известно достаточно давно (Charcot М, 1981). Особенно заметными эти связи оказались у больных с нарушениями функции щитовидной железы (Axelrod A.R., 1951; Кассирский И.Л., 1970). Для гипотиреоза при АИТ характерно снижение объёма циркулирующей крови и числа эритроцитов. Лёгкая анемия при гипотиреозе встречается достаточно часто. Причиной анемии может быть депрессия костномозгового кроветворения в результате дефицита тиреоидных гормонов. Кроме того, анемия может иметь постгеморрагический генез вследствие мено- и метрор-рагий; наконец, речь может идти о В -дефицитной анемии, как о сопутствующем аутоиммунному тиреоидиту самостоятельному аутоиммунному заболеванию. В 15-20% гипотиреоз может сопровождаться анемическим синдромом различного генеза. Наиболее часто анемический синдром сопровождал послеоперационный гипотиреоз - у 41,7% больных. Впервые выявленный гипотиреоз на фоне диффузного и диффузно-узлового зоба и анемический синдром был у 25% больных, а первичный гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита сопровождался анемическим синдромом у 16,7% больных. У больных гипотиреозом в 58,3% была выявлена железодефицитная анемия, в 25% случаев анемия имела сложный генез и у 16,7% пациентов была тирео-привная анемия. Пациенты с гипотиреозом и анемией предъявляли не типичные для гипотиреоза жалобы: выраженная слабость, недомогание, быстрая утомляемость у 11,63% пациентов; одышка при физической нагрузке наблюдалась у 8,53% больных, головокружение — у 6,20% пациентов. При осмотре у больных гипотиреозом в сочетании с анемическим синдромом выявлялась выраженная бледность с желтупшым оттенком, ломкость ногтей, выпадение и ломкость волос - у 61,54% больных. У больных с гипотиреозом и анемией отмечалось отсутствие брадикардии, что затрудняло как своевременную диагностику, так и подбор дозы тиреоидных гормонов. Значения эритроцитов составили 4,01±0,68х1012/л, уровень гемоглобина - 99,27±15,3 г/л, цветовой показатель - 0,77±0,12. Уровень железа сыворотки крови составил 6,0±2,0 мкмоль/л. Авторы делают предположение о преобладании гипохромной железодефицит-ной анемии (Бондарь Н.А. и соавт., 2005). При ретроспективной оценке совместного развития железодефицитной анемии и гипотиреоза у больных г. Новокузнецка установлено, что сочетание железодефицитной анемии и гипотиреоза за период с 1999 по 2001 год было выявлено у 31-43% обследованных больных с гипотиреозом. Среди пациентов, страдающих гипотиреозом и железо-дефицитной анемией одновременно, преобладали женщины - 72-95% от общего числа обследованных лиц (Коваленко В.М. и соавт., 2004).
Уровень гранулоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов при АИТ с гипотиреозом, как правило, остаётся нормальным. Лейкопения закономерно развивается при Ві2-дефицитной анемии (Фадеев В.В., 2004). Несмотря на стабильные количественные данные тромбоцитов, имеются сведения об увеличении длительности кровотечения и снижении адгезивных свойств тромбоцитов при АИТ (Hofbauer L.G. et al., 1997). Также в литературе сообщается о нарушениях коагуляционного гемостаза при АИТ с гипотиреозом (Chadare-vian R., 2001; Erem С, 2003). Данные о состоянии гемопоэза при поражениях щитовидной железы без нарушения функции щитовидной железы (эутиреозе) в литературе практически отсутствуют.
При тенденции к гипертиреозу нередко наблюдается эритроцитоз. При выраженном тиреотоксикозе обнаруживаются анемия, лимфоцитоз, лимфа-денопатия и увеличение селезенки, а также эозинофилия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. При выраженном тиреотоксикозе многие авторы отмечают анемию, лимфоцитоз, лимфаденопатию и увеличение селезенки, а также эо-зинофилию, гранулоцитопению и тромбоцитопению (Мережинский М.Ф., 1967; Herbert V., 1986; Hall R., Scanlon M.F, 1979). Выявлены различные типы антител у больных с аутоиммунными поражениями щитовидной железы. Ан-тинейтрофильные цитоплазматические AT обнаружены с помощью непрямой иммунофлюоресценции в 28,5% случаев при болезни Грейвса и в 9% — при тиреоидимте Хашимото (Afeltra А., 1998,). Антилактоферриновые антитела найдены у 3 (14,2%) из 21 больного болезнью Грейвса и у 2 (18,1%)4из 11 больных тиреоидитом Хашимото. Антимиелопероксидазные AT наблюдались только у 4,7% больных болезнью Грейвса, что подтверждает возможность перекрестной реактивности в ряде случаев между ТПО и миелоперок-сидазой.
Характеристика обследованных групп населения юга Западной Сибири
В районах высокогорья, где проживают теленгиты, обследование проводилось в селе Балыктуюль, которое расположено на высоте 2000 м над уровнем моря и считается «алтайским высокогорьем». Из 1557 коренных жителей с. Балыктуюль было обследовано 485 человек, что составило 31,15% основного массива населения. Соотношение мужчин и женщин в официальном списке теленгитов было 39,79% и 61,21, а среди обследованного населения соответственно 39,79% и 60,21% (Z=0,12, р=0,7).
В районе низкогорья проживают представители субэтнической группы алтай-кижи. Для обследования были выбраны два села - Шашикман и Кула-да, расположенных на высоте 500 м над уровнем моря. Из 1600 алтай-кижи, проживающих в этих сёлах, было обследовано 513 человек, что составило 32,06%, в том числе 319 (62,18%) женщин и 194 (37,82) мужчин. В официальном списке жителей женщины составляли 62,19%, мужчины 37,81%.
Группы славянского населения юга Кузбасса были сформированы из числа лиц, отобранных для первичной госпитализации в эндокринологическое отделение и отделение плановой хирургии МЛПУ «ГКБ №1» (главный врач, д.м.н. Д.Г. Данцигер). Лабораторное исследование проводилось до начала специализированного лечения. Все больные с патологией ЩЖ проживали в городах юга Кузбасса более 10 лет, лиц, занятых в особо опасных условиях труда (мартеновские и электролизные цеха, подземные работы), среди обследованного контингента не было.
При формировании опытных групп для исследования предварительно проводился анализ эпидемиологической ситуации зобной эндемии в изучаемых регионах. Согласно рекомендациям ВОЗ 2001 года, наиболее целесообразным при оценке тяжести зобной эндемии и йоддефицита признано определение частоты зоба у детей 8-10 лет, при необходимости группу расширяют до 7-12 лет. Для оценки степени увеличения ЩЖ методом пальпации ВОЗ рекомендована классификация 2001г., которая предусматривает: 0 степень - зоба нет; 1 ст. - размеры долей больше дистальной фаланги большого пальца обследуемого, зоб пальпируется, но не виден; сюда же относят узловые образования, не приводящие к увеличению самой железы; 2ст. — зоб определяется визуально и пальпируется. При выявлении зоба у 5,0-19,9% школьников устанавливается легкая степень выраженности йоддефицита в регионе; при уровне 20,0-29,9% -средняя и 30,0% - тяжелая. Оценка эпидемиологической ситуации в Горном Алтае (степень выраженности зобной эндемии) осуществлялась на основании обследования 334 детей допубертатного возраста пальпаторным и ультразвуковым методами. Профилактические мероприятия в регионе не проводились более 10 лет. Показатели распространенности диффузного зоба среди детей обоего пола на юге Горного Алтая составили 28,1±25%, что соответствовало зобной эндемии средней степени выраженности. Распространенность диффузного зоба у детей теленгитов высокогорья составила 24,5% и соответствовала по международным критериям среднетяжелой зобной эндемии, тогда как у детей алтай-кижи низкогорья - 33,9%, что характеризовало зобную эндемию как тяжелую (& =2,976; р=0,084). На юге Кузбасса частота зобов среди детей пришлого населения составила 30,4 %, что соответствует среднетяжелой зобной эндемии (Квиткова Л.В. и соавт., 2005).
Таким образом, эпидемиологическая ситуации в изучаемых регионах является сопоставимой и соответствует среднетяжелой — тяжёлой степени зобной эндемии. Опытные группы были сформированы в Горном Алтае из числа коренного взрослого населения с тиромегалией, в Кузбассе — из славянского населения европеоидной расы, по профессиональной принадлежности в обоих этносах преобладали служащие. Основным критерием включения в опытные группы было наличие зоба, выявляемое пальпаторно и при лучевом исследовании, критерии исключения — сопутствующая эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания надпочечников и ожирение), а также тяжёлая соматическая патология печени и почек (рис. 2). Формирование опытных и контрольных групп осуществляли врачи - эндокринологи как в условиях экспедиции в Горном Алтае (доцент Маклакова Татьяна Петровна), так и в эндокринологическом отделении МЛПУ «ГКБ№1» (зав. отделением Гамидова Ирина Ивановна). Всего в работе было обследовано 887 пациентов. На первом этапе было обследовано 146 теленгитов Алтайского высокогорья, 175 человек - алтай-кижи Алтайского низкогорья и 252 человека - славянское население юга Кузбасса. На втором этапе работы при оценке роли макроглобулинов, цитокинов и информативности цитологического исследования у больных с аутоиммунной патологией щитовидной дополнительно было обследовано 314 жителей Кузбасса. Группу сравнения составили 108 человек: 27 теленгитов, 37 алтай-кижи и 44 жителя Кузбасса. Группы были сопоставимы по полу и возрасту - 83% — женщины в возрасте 18-65 лет (средний возраст 38-44 года), которые на момент обследования были признаны практически здоровыми (табл. 3).
Материалами исследования служили: демографические характеристики коренного населения Алтая, представленные поселковыми советами, данные анкетирования, общего медицинского осмотра, осмотра врачом — эндокринологом, пальпаторное исследование щитовидной железы, ультразвуковое исследование, данные лабораторного исследования периферической крови и клеточного состава ЩЖ. Для жителей Кузбасса анализировались амбулаторные карты, и проводилось комплексное исследование в условиях городской поликлиники и стационара.
Параметры белкового обмена у пациентов с диффузным зобом и низким уровнем тиреотропного гормона
До настоящего времени не исследовался уровень острофазных белков (альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина, гаптоглобина и лактофер-рина) у этнических алтайцев при патологии щитовидной железы и сопоставление данных значений с таковыми у славянского населения, длительное время проживающего на территории Алтайской горной системы.
Среди коренных жителей горного Алтая лиц с диффузным зобом и низким уровнем тиреотропного гормона было немного. Среди теленгитов высокогорья было выявлено 10 человек с уровнем ТТГ менее 0,4 мМЕ/мл. Среди выявленных лиц 7 человек были мужского пола и 3 женского пола, 9 взрослых и 1 ребёнок 10 лет (мальчик). Возраст обследованных взрослых лиц был от 20 до 66 лет. Средний возраст всех обследованных составил 35,5 лет. Среди алтай-кижи низкогорного Алтая в условиях экспедиции было выявлено 6 человек с низким уровнем ТТГ гормона в возрасте от 15 до 39 лет (средний возраст 35,6 лет), среди обследованных было 5 женщин и 1 мужчина. Среди жителей Кузбасса было обследовано 21 человек с уровнем ТТГ менее 0,4 мМЕ/л в возраст от 23 до 65 лет, среди обследованных было 5 мужчин и 16 женщин. Средний возраст обследованных составил 38,8 лет. Поскольку в ранее проведенных исследованиях было выяснено, что изучаемые нами параметры не имеют различий по полу и вследствие небольшого количества обследуемых лиц, мы сочли возможным не делить группу по половому и возрастному принципу.
Среди пациентов Горного Алтая с низкими значениями ТТГ не было пациентов с выраженными признаками тиреотоксикоза. Возможно, данный факт можно объяснить особенностью пациентов горного Алтая, которые наряду с низкими значениями 111 не имели повышения синтеза гомонов щитовидной железа - трийодтиронина и тироксина; соответствующие значения тиреоидных гормонов составили у жителей высокогорья в группе здоровых лиц для Т3 - 2,08 нмоль/л, для Т4 - 67,03 нмоль/л, а уровень ТТГ при этом составил 2,17 мМЕ/л. Для пациентов в опытной группе значения ТТГ составили 0,27 мМЕ/мл, при этом уровень общего Т3 - 2,04 нмоль/л, а общего Т4 - 62,64 нмоль/л. Референтные значения для изученных параметров составляют: ТТГ - 03-4,0 мЦДУл, общего Т4- 58-154 нмоль/л, общего Т3- 1,2-3,1 нмоль/л. У жителей низкого-рья в группе здоровых лиц концентрация ТТГ составила 2,18 мМЕ/л, общего Т4 - 114,03 нмоль/л и общего Тз - 2,17 нмоль/л, тогда как в опытной группе -уровень ТТГ составил 0,31мМЕ/л, значения общего трийодтиронина составили -3,56 нмоль/л и общего тироксина - 125,6нмоль/л. У жителей Кузбасса уровень I ll составил 0,06 мЕД/л, а концентрация свободного тироксина (Т4св.) 77,5 пмоль/л (при рекомендуемых нормальных значениях 10-25 пмоль/л). В контрольной группе жителей Кузбасса уровень ТТГ составил 1,62 мЕД/л а уровень Т4св. -16,8 пмоль/л (рис. 14).
Таким образом, в изученных нами группах пациентов только среди жителей Кузбасса были лица с ДТЗ, тогда как у жителей Горного Алтая сниженные значения ТТГ не сопровождались значительными нарушениями синтеза тиреоидных гормонов. Параметры белкового обмена у пациентов, имеющих низкие значения ТТГ, представлены в таблице 24.
У теленгитов и алтай-кижи Горного Алтая с ДНЗ и низким уровнем ТТГ выявлена тенденция к повышению общего белка по сравнению с соответствующим контролем, тогда как у славянского населения Кузбасса обнаружена тенденция к снижению значений общего белка по сравнению с контрольной группой (рис. 15).
Вероятно, это обусловлено тем, что в группе жителей Кузбасса с низкими значениями ТТГ были пациенты с ДТЗ, тогда как у представителей алтайского этноса клинических проявлений ДТЗ у пациентов не было выявлено. Однако, вследствие небольшого количества обследованных больных среди коренных жителей Горного Алтая, делать выводы о нарушениях в параметрах белкового обмена не приходится. У алтай-кижи с диффузным нетоксическим зобом, имеющих низкие значения ТТГ, выявлено достоверное повышение альбумина по сравнению с теленгитами и славянским население Кузбасса. У теленгитов высокогорного Алтая с ДНЗ и низким уровнем ТТГ уровень альбумина снижался, а у жителей низкогорья - повышался по сравнению с соответствующим контролем. Таким образом, у алтайцев выявлены различия в уровне альбумина при низких значениях 111 . Если у теленгитов высокогорья уровень альбумина снижался, то у алтай-кижи низкогорья выявлено повышение уровня альбумина (рис. 16).
Мочевина, как показатель метаболизма белковых молекул, повышалась у теленгитов Алтайского высокогорья с ДНЗ и низким уровнем ТТГ по сравнению с данными контрольной группы, снижалась у алтай-кижи низкогорного Алтая и оставалась неизменной у пришлого славянского населения Кузбасса по сравнению с соответствующим контролем (рис. 17).
Для более полной характеристики особенностей белкового обмена при повышенной функции ЩЖ у всех обследованных лиц были определены концентрации белков глобулиновой фракции: а2-макроглобулина, а 1-антитрипсина, гаптоглобина, а2-протеина, ассоциированного с беременностью и лак-тоферрина. Профиль изучаемых белков был подобран с таким расчетом, чтобы была возможность оценить уровень позитивных и негативных реактантов воспаления при гиперфункции щитовидной железы. У теленгитов дополнительно определялась концентрация а-фетопротеина, как маркера пролиферации гепатоцитов.
В таблице 25 представлены данные по изученным белкам среди славянского населения Кузбасса в сравнении с данными контрольной группы.
У жителей Кузбасса с ДТЗ и низким уровнем ТТГ выявлено статистически значимое изменение всех изученных протеинов, кроме ПАБ. При этом повышались концентрации макроглобулина, гаптоглобина и лактоферрина, но понижался уровень а 1-антитрипсина, и наблюдалась тенденция к понижению ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина.
Данные по изученному спектру белков для теленгитов с ДНЗ и при уровне ТТГ менее 0, 4 мМе/ представлены в таблице 26.
При низких значениях ТТГ у теленгитов с ДНЗ выявлено снижение МАГ, тогда как остальные изученные белки не имели статистически значимых отличий от контроля.
У алтай-кижи с ДНЗ с низкими значениями ТТГ выявлено значимое понижение уровней гаптоглобина и лактоферрина по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, несмотря на небольшое количество обследованных больных среди жителей горного Алтая, получены данные об особенностях белкового обмена у теленгитов и алтай-кижи с ДНЗ и низким уровнем ТТГ, возможно, обусловленных базовым состоянием белкового обмена у представителей различных субэтнических групп Горного Алтая.
Однако, вследствие небольшого количества обследованных больных, окончательные выводы по данной категории пациентов не формируются.
Алгоритмы обследования пациентов с патологией щитовидной железы, проживающих в высокогорных районах Алтая
Влияние дефицита йода на организм человека полностью подчиняется третьему закону биогеохимии (Ковальский В.В.,1982) - биологические эффекты дефицита микроэлемента в биогеохимической пищевой цепи проявляются последовательно. В результате эволюционно выработанных механизмов адаптации 80-90% индивидуумов приспосабливаются к данному дисбалансу, и лишь 5-20% популяции не способны справиться с регуляцией метаболических процессов и развивают эндемическую патологию (Велданова М.В, 2002). Так формируется зоб - диффузный, узловой, диффузно-узловой, многоузловой. Детям и подросткам свойственен диффузный зоб, взрослым - узловые формы зоба. С морфологической точки зрения это коллоидные в разной степени пролиферирующие зобы. С клинической точки зрения эндемический зоб на протяжении многих лет может быть эутиреоидным, т.е. протекать без нарушения функции щитовидной железы. Уровень ТТГ крови у этих больных остаётся в пределах нормы, поскольку адаптация к йодцефициту приводит к установлению равновесия на новом уровне — эутиреоидное состояние сохраняется за счёт увеличения объёма щитовидной железы. Когда же её компенсаторные возможности оказываются исчерпанными, развивается гипотиреоз и другие йоддефицитные заболевания. Субклинический гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет клинических проявлений, которые бы позволили его заподозрить, однако имеется определённая метаболическая перестройка организма. Сопоставив эти факты с тем, что, по данным многих проспективных исследований, даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия (Левченко И. А., Фадеев В.В., 2002), возникнет закономерный вопрос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, то есть о скрининге гипотиреоза у взрослых. Однако гормональный фон при компенсированной тиромегалии, как уже было сказано, не имеет отклонений от референтных значений, но адаптационная перестройка организма вызывает изменения в параметрах гемограммы, белковом обмене и, безусловно, в уровне регуляторных пептидов. Логично предполагать, что экстремальные условия проживания накладывают свои особенности на формирование клинических проявлений микроэлементозов.
Сопоставляя метаболические особенности при зобной болезни на фоне сохранной функции щитовидной железы, т.е. при адаптации организма к струмогенным факторам (эутиреоидный зоб) и при дезадаптации, т.е. при ги-потиреоидном зобе, составлены алгоритмы принятия решений для выявления метаболических изменений у каждой группы обследованных лиц. Для телен-гитов высокогорья с эутиреоидном зобом алгоритм представлен на рис. 49.
Константы метаболических параметров были выбраны с использованием метода логистической регрессии и построения ROC-кривых (рис. 50). При увеличенных размерах щитовидной железы и по результатам лабораторного обследования, соответствующим данным в предложенном алгоритме, следует подобрать схему лечения зобной болезни, поскольку имеются достаточно значимые метаболические нарушения, по сравнению со здоровыми лицами, проживающими в данном районе.
Площадь кривой для ПАГ, составила 35,9% (р=0,116), а для ПАГ - 78,4% (р=0,002) с интервалом значений от 65,5% до 91,3%. При определении значимости лабораторных тестов для жителей высокогорья параметры распределяются следующим образом: MAr IgG IgA nAT I М моноциты. Среди лиц с увеличенными размерами ЩЖ и повышенным уровнем 111 (более 4,0 мМе/л) значения гормонов Т4 и Тз не имели значимых отличий от контрольной группы, что позволяет предполагать у данных жителей наличие субклинического гипотиреоза. При составлении алгоритма принятия решений для выявления субклинического гипотиреоза среди теленгитов высокогорья были отобраны следующие наиболее значимые лабораторные тесты (рис. 51).
По результатам логистической регрессии последовательность включения, а, следовательно, значимости признаков была следующей: Ig A MAT Ig G АТ Ig М АТ Ig Огемоглобин ПАГ ЛИИ.
При построении ROC-кривых (рис. 52) для жителей высокогорья с субклиническим гипотиреозом, как и у лиц с эутиреозом, также был выявлен значимый диагностический вклад белков семейства макроглобулинов: площадь кривой для гликопротеина, ассоциированного с беременностью, составила 26,3% (р=0,009) с интервалом значений от 11,1% до 41,4%; для а2-макроглобулина площадь кривой составила - 80,4% (р=0,001) с интервалом от 67,9% до 93,0%).
Ведущими метаболическими признаками гипотиреоза являются изменения в параметрах гуморального иммунитета: появление органоспецифиче-ских антител и снижение общих иммуноглобулинов (табл. 52); тогда как при эутиреоидном состоянии были выявлены изменения в содержании макроглобулинов, которые были более выражены, чем у лиц с субклиническим гипотиреозом.
Наиболее частой причиной гипотиреоза является АИТ. При АИТ, как правило, имеет место повышение уровня ТТГ и снижение Т3 и Т4. Также основным критерием диагностики АИТ является определение органоспецифи-ческих антител к ткани ЩЖ. Тем не менее, диагностика АИТ остается достаточно сложной, так как аутоиммунный процесс может присоединяться к уже имеющейся зобной болезни, а также на фоне йодной профилактики. С другой стороны, наличие органоспецифических антител встречается у лиц без других необходимых признаков АИТ (гипотиреоза, морфологических и ультразвуковых изменений ЩЖ).
У коренных сельских жителей Горного Алтая соотношение встречаемости гипотиреоза и антителоносительства (АТ-ТГ) различалось в зависимости от условий проживания. В более изолированном (субизолят) районе высокогорья преобладала частота антителоносительства в сравнении с гипотиреозом (3,2:1,0). В низкогорье соотношение встречаемости антителоносительства и гипотиреоза было 0,6:1,0. Трехкратное превышение показателей антителоносительства у жителей высокогорья в сравнении с низкогорным районом создает высокий риск развития у них аутоиммунного тиреоидита. У теленгитов высокогорья выявлено увеличение антителоносительства среди обследованных лиц, однако других признаков АИТ не было выявлено. Поиски дополнительных лабораторных тестов, позволяющих определить аутоиммунную природу заболевания ШЖ, являются актуальными. Тем более, это является важным по отношению к этносу, проживающему в изолированной местности и при отсутствии транспортного сообщения. Алгоритм обследования теленгитов с АИТ, проживающих в высокогорье, был составлен после статистической обработки полученных данных и сопоставления полученных результатов с группой практически здоровых лиц, проживающих в аналогичных условиях. Для теленгитов высокогорья с АИТ наиболее значимыми лабораторными тестами по результатам регрессионного анализа оказались: IgA ATIgG а2-макроглобулин AT IgM reMODio6HH ПАТ ретикулоциты ЛИИ (рис. 53).
При анализе кривой (рис. 54) установлено, что площадь для IgA составляет 79,% (р=0,003) с разбросом данных от 64,3% до 94,3%; площадь AT IgG к тиреоглобулину составляет 19,3% (р=0,002) с разбросом от 3,8% до 34,8% и для а2-макроглоболунина площадь кривой составила 63,3% (45,3%-81,4%), р=0,170. Ведущим лабораторным признаком аутоиммунного процесса для жителей высокогорья является активация гуморального звена иммунной защиты, причём, более значимым является определение специфических антител класса IgG, в то время как при субклиническом гипотиреозе более значимым является определения антител к тиреоглобулину класса IgM.
