Содержание к диссертации
ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ
ЛИНИДОВ С ЦЕЛЬЮ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ У
БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ
ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 10
1Л. Эпидемиологии злокачественных, опухолей головы и той 10
1.2. Современные возможности лечения злокачественных опухолей
головы и шеи 11
13. Прогнозирование исходов заболевания у больных с опухолями
головы и шеи 14
Состояние проиксидантно-антиоксидаптной системы организма при росте злокачественной опухоли 17
Показатели ПОЛ на разных стадиях заболевания 21
Зависимость интенсивности ПОЛ от размеров опухоли 22
Псрекисное окисление липидов и антиоксидантная система защиты у нацией юн с опухолями головы и шеи 23
Динамика состояния про- и антиоксиданткой системы в процессе противоопухолевого лечения 25
ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 31
Клиническая характеристика больных. Схема химиолучевого лечения 31
Методы лечения больных раком полости рта и глотки 39
Методы исследования состояния активности процессов ПОЛ 42
2.4- Критерии оценки результатов лечевтия и методы статистической
обработки данных 45
ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
Химиолучснал терапия рака глотки и полости рта 48
Состояние активности процессов ПОЛ до начала печения 59
Результаты лечения в группе благоприятного прогноза 62
Результаты лечения в і руїше неблагоприятного прогноза 73
Динамика прооксидашно-антиоксидантных параметров и уровня вязкости плазмы крони в процессе химиолучевого лечения 82
ГЛАВА 4, ОБСУЖДЕНИЕ 89
ВЫВОДЫ 105
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 107
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 108
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
полная ремиссия полихимиотерапия разовая о чаго нал доза суммарно- очаговая доза химиолучевая терапия частичная ремиссия активные формы кислорода перекисное окисление липидов триеновые коньюгаты малоновый диальдегид хемилюминесценция свободные радикалы антиоксидантная активность
Введение к работе
Актуальность проблемы
Свободнорадикальные процессы относятся к универсальным патогенетическим факторам, лежащим в основе действия любого стрессора, в том числе не о пластического. Постоянство соотношения интенсивности свобод-норади кального окисления и антиоксидантних систем является мощным го-меостатическим параметром. При развитии злокачественных новообразований происходит активация процессов свободноради кально го окисления на фоне истощения антиоксидантної! системы (Козлов KXIL, 1973, Бурлако-ваЕ.Б,, 1990).
Злокачественные опухоли головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15% (Матякин Е.Г-, 1998). Несмотря на то, что данные новообразования доступны для диагностики при визуальном осмотре, около 70% больных поступают на лечение с Ш-IV стадиями заболевания (Ткачев СИ.). Современные методы химиолучевого лечения существенно улучшили показатели выживаемости и локореги он арного контроля в данной группе больных, однако у части пациентов лечение остается неэффективным. Известно, что индивидуальная продолжительность жизни больных с одинаковой локализацией и стадией злокачественных новообразований при проведении стандартного лечения отличается большим разбросом (Бочкарева Т.Н, 2G08), ^го указывает, что одним из главных недостатков со-временной противоопухолевой терапии является эмпирический характер ее назначения, основывающийся на критериях группового прогноза: локализация и распространенность опухолевого процесса, гистологический тип новообразования и степень его дифференцировки, общее состояние больного, наличие или отсутствие регионарных и отдаленных метастазов и т.д, (Terzic А, 2009, Gil Z, 2009). Те же факторы учитываются при оценке возможного исхода лечения и продолжительности жизни у конкретного больного.
:5
В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на разработку индивидуальных критериев прогнозирования исхода заболевания и эффективности лечения больных местно-распространснными злокачественными новообразованиями головы и шеи. Было показано, что для определения чувствительности опухоли к цитостатическим препаратам, а также для прогнозирования продолжительности жизни и исхода заболевания могут иметь значение определенные молекулярно-генетические параметры, а именно: инфицированность вирусом папилломы человека, Нег2пеи статус, фактор NF-kb и др (Stephen Т, 2002, Процепко С.А., 2007, Ross IS, 2004, Asensio С, et aL, 2007, Pavon MA, et al 2008, Lee EJ et at, Tun Ш, ct al 2008 Marsit CJ, ct al 2008). В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение уровня оксигенации опухоли (Nordsmark М, et al 2000, 2005), Все перечисленные методы отражают ин дими дуальные биологические особенности новообразования и его возможную реакцию на цитостатические воздействие, однако не учитывают состояние адаптационных возможностей организма, которое играет ключевую роль в процессе взаимодействия опухоли и оргаї іизма-опухоленосителя (Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002). С эгой точки зрения актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента. Свободнорадикальное окисление является фундаментальным процессом, косвенно отражающим уровень адаптационных возможностей организма, постоянно протекающим в норме и существенно изменяющимся при развитии патологических состояний (Козлов ЮЛ,, 1973). Процессы перекис-ного окисления липидон (ПОЛ) ітротекают поэтапно: на начальном этапе данного процесса происходит образование АФК (активных форм кислорода) и свободных радикалов, конечное звено ПОЛ характеризуется образованием молекулярных субстанций (диеноиых коныогат - ДК, триеновых коньюгат -ТК, малонового диальдегида - МДА) - (Биленко М.В., 1989).
Имеются многочисленные данные, что развитие злокачественных новообразований сопровождается глубокими нарушениями прооксидантного-антиоксидантного статуса организма-опухоленосителя, тяжесть которых зависит от стадии заболевания и размеров опухоли (Лебедева В,А. и соавт,, 2004; Алясова А,В., 2006; Кирссв Г.В., 2004). Корреляция степени выраженности данных нарушений и продолжительности жизни пациентов была продемонстрирована для больных множественной миеломой, раком молочной железы, раком желудка, раком яичников (Третьяк H.EL, 2003, Лебедева В,А, и соавт., 2004; Алясова А.В., 2006; Киреев Г.В„ 2004, Антонсева И.И., 2006), Сведения о состоянии и динамике прооксидантно-антиоксиданти ого статуса у больных злокачественными новообразованиями орофарині еальной зоны являются обрывочными и противоречивыми. По данным одних авторов, статистически значимые различия уровня МДА между ранними и распространенными, а также между III и IV стадиями опухолевого процесса отсутствуют (Yilmaz YF, 2007; Manoharan S, 2005; їпсі Е, 2003). В то же время другими исследователями установлено, что нарушения в прооксидантно-антиоксидантной системе у пациентов данной группы коррелируют со стадией заболевания, усиливаясь от II к IV стадии: возрастает уровень малонового диальдегида и снижается уровень активности антиоксидантною системы защиты (Taysi S, 2003).
Цель исследования.
Изучение процессов перекисного окисления липидов плазмы крови больных с местнораспространенным раком орофарингеальной зоны с возможным определением их прогностического значения.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Оценить корреляцию между исходными параметрами перскисно-
и оказывающими влияние на прогноз: стадия, локализация и морфологическая структура опухоли.
Оценить значимость факторов группового прогноза (локализация опухолевого процесса, стадия, гистологическое строение опухоли, возраст пациента, уровень гемоглобина до начала лечения) в отношении формирования исходов заболевания.
Установить параметры прогнозирования исходов заболевания в зависимости от состояния активности процессов перекисного окисления ли-пидов и вязкости плазмы кропи больных до начала лечения,
Изучить динамику параметров перекисного окисления липидов в процессе химиолучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны.
Изучить динамику вязкости плазмы крови в процессе химиодуче-вого лечения у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны.
Научная новизна работы.
Показано, что пациенты, формально имеющие сходные характеристики опухолевого процесса, представляют собой не однородную массу, а разделяются на две группы, существенно отличающиеся между собой в отношении прогноза заболевания. На основании анализа результатов состояния про-антиоксидантных систем организма впервые выявлены прогностические параметры, определяющие исход заболевания у пациентов с местно-распространепными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.
Проведен анализ состояния прооксидантио-антиоксидантной системы в процессе хнмиолучевого лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны. Установлено^ что характер изменений данных параметров в процессе химиолучевого лечения зависит от исходного уровня активности ПОЛ,
Теоретическое и практическое значение.
Выявлено значение процессов ПОЛ в формировании исхода заболевания у больных с мест и распространенным раком орофарингеальной зоны. Показано отсутствие корреляции между параметрами ПОЛ и стадией заболевания, объемом и морфологической структурой опухоли в данной группе больных.
Выявление прогностических «динамических» факторов в процессе лечения поможет внести определенную коррекцию в тактику терапии. Возможность прогнозирования до начала лечения исхода заболевания позволяет вовремя изменить стандартную схему лечения и провести необходимую коррекцию состояния про-антиоксидантной систем.
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены на XIII Нижегородской сессии молодых ученых, естественно-научные дисциплины (Нижний Новгород, 2008); VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2008); междупародной научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» (С.Петербург 2008); И Международной научной конференции "Высокоинтенсивные физические факторы в биологии, медицине, экологии и сельском хозяйстве" (Сэров, 2008); 8 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009); 2nd International Conference on Innovative Approaches in Head & Neck Oncology (ICHNO) 26-28 February (Barcelona, 2009); 9 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» \ті1шжяииНовгород, "A/Wy, Vi-м международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здо-
ровьн россиян» (Нижний Новгород, 2010); Ш симпозиуме «Свободноради-кальпая медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 2010); 29 европейской конференции европейского общества терапевтической радиационной онкологии (ESTRO 29) (Барселона, 2010), на заседании проблемной комиссии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава «Регенерация, адаптация, функциональная морфология и гомеостаз» 23 сентября 2010 г. (протокол № 5).
Публикации
По теме работы опубликована 21 работа, в том числе 3 статьи is журналах, рекомендуемых ВАК, получено 2 патента на изобретения.
Основные положения, выносимые на защиту;
Среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе, существует скрытая неоднородность; состояние про-антиоксидантпых параметров, вязкости плазмы крови позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания у пациентов с опухолями оро-фарингеальной зоны еще до начала лечения. Повышенное содержание малонового диапьдегида (МДА) и смещение процессов пероксидации в сторону конечных этапов ПОЛ определяет неблагоприятный исход заболевания (продолжительность с момента начала лечения менее 12 месяцев).
Характер изменений параметров про-антиоксид антной системы организма в процессе химиолучевого лечения зависят от исходного состояния свободи орадикальн о го гомеостаза.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы включены в учебный процесс кафедры биологии Нижегородской государственной медицинской академии, внедрены в клиническую практику Нижегородского областного онкологического диспансера (ГУЗ НООД).
