Введение к работе
Актуальность работы. Несмотря на значительное количество экспериментальных и клинических данных, накопленных в результате исследований патогенеза шизофрении, целый ряд аспектов в этом направлении до сих пор остается невыясненным (Баккер Й.М., 2001). В настоящее время не вызывает сомнений, что нарушения функционирования нейромедиаторов центральной нервной системы приводят к возникновению тех или иных симптомов этого заболевания (Mechri A. et al., 2001; Yamamoto К., Shinba Т. 2004; Ohara К., 2007). По мнению ряда авторов генетический компонент является одним из основных факторов риска в развитии шизофрении (Brzustowicz Calm L.M., 2000; Pulver А.Е., 2000; Waterwort D.M. et al, 2002), другие исследователи утверждают, что в патогенезе шизофрении важное значение имеют нарушения процессов апоптоза (Woods В.Т., 1998; Catts V.S., 2000; Chiu H.J. et al., 2001; Kozlovsky N. et al, 2002; Jarskog L.F. et al., 2005), третьи связывают патогенез заболевания с перинатальной патологией развития мозга (Weinberger D.R., 1987; Murray R.M. et al., 1992). В последнее время в научных кругах широко обсуждается возможность признания шизофрении нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующими структурными изменениями мозга, сопровождающееся, прежде всего, уменьшением серого вещества в лобной коре (Molina V. et al., 2004; Nakamura M. et al, 2007).
Еще в начале прошлого столетия внимание исследователей было привлечено к изменениям при шизофрении иммунной системы, что подтверждали аутоиммунные нарушения, патология клеточного и гуморального иммунитета (Говорин Н.В., 1991; Ветлугина Т.П. и соавт., 2003; Семке В.Я. и соавт., 2003; Коляскина Г.И. и соавт., 2004; Muller N. et al, 2002; Schwarz M.J., 2003; Strous R.D., Shoenfeld Y., 2006). К настоящему времени накоплено достаточно данных о вовлеченности цитокинов в процессы до-фаминергической, норадренергической, серотонинергической передачи, нейронального роста (Щербакова И.В., 2006). Множество научных исследований, начиная с 80-х годов прошлого столетия, посвящены изучению состояния параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокси-дантной защиты (АОЗ) у больных шизофренией (Говорин Н.В. и соавт., 1987, 1999; Кутько И.И. и соавт., 1996; Рязанцева Н.В. и соавт., 2000; Кутько И.И. и соавт., 2006; Кротенко Н.М. и соавт., 2010). Авторами было показано, что при экзацербации шизофрении происходит усиление процессов липопероксидации, причем их интенсивность зависит от типа течения заболевания, ведущего психопатологического синдрома (Говорин Н.В., Злова Т.П., 1999), а при интенсификации процессов ПОЛ имеет место ослабление АОЗ (Yao J.K. et al, 2006; Zhang X.Y. et al, 2006; Ben Othmen L. et al, 2008; Dadheech G. et al, 2008; Padurariu M. et al., 2010).
Несмотря на имеющиеся данные, касающиеся изменений в системе «Перекисное окисление липидов - антиоксиданты» и цитокинах у больных шизофренией, исследования по изучению взаимосвязи данных параметров
в процессе психофармакотерапии у пациентов с первым приступом настоящего заболевания не проводились. В то же время, по литературным данным, цитокины могут индуцировать процессы липопероксидации, а продукты ПОЛ влиять на некоторые интерлейкины: Так IL1 усиливает продукцию свободных форм кислорода, IL2 стимулирует образование оксида азота макрофагами, IL8 праймирует нейтрофилы к повышенной продукции супероксиданиона, TNFa вызывает быстрое возрастание внутриклеточного уровня активных форм кислорода, окисленные фосфолипиды могут имитировать действие цитокина на клетки непосредственно через специфический для него рецептор (Лидерман P.P. и соавт., 1980; Кетлинский С.А., 1999; Зенков Н.А., 2001; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Ярилин А.А., 2010).
Большой интерес для исследователей представляет изучение биохимических процессов у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении, у которых отсутствуют закрепившиеся патологические нейробио-логические механизмы, связанные с длительно текущим шизофреническим процессом (Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., 2010). Кроме того, такие больные ранее никогда не принимали антипсихотические препараты, способные оказывать воздействие на процессы липопероксидации и на продукцию некоторых цитокинов.
Цель исследования: раскрыть закономерности изменений некоторых цитокинов сыворотки крови и параметров системы «перекисное окисление липидов-антиоксиданты» у больных с первым приступом шизофрении в процессе психофармакотерапии рисполептом и галоперидолом.
Задачи исследования: 1. Оценить нарушения в системе «перекисное окисление липидов-антиоксиданты» в крови больных с первым психотическим эпизодом шизофрении. 2. Установить закономерности изменений содержания ILlp, IL2, IL8, TNFa, IFNa, At к IFNa и IL4 в крови больных с манифестацией параноидной шизофрении.
Выявить действие галоперидола и рисполепта на содержание изучаемых цитокинов, процессы липопероксидации и антиоксидантной защиты у больных с острой параноидной шизофренией.
Раскрыть взаимосвязи исследуемых биохимических параметров с психопатологическими симптомами у больных с дебютом параноидной шизофрении.
Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ состояния процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты, продукции цитокинов (ILlp, IL2, IL4, IL8, TNFa, IFNa) и Ат к IFNa у больных с первым приступом шизофрении в процессе терапии рисполептом и галоперидолом.
Установлено, что при манифестации параноидной шизофрении наблюдается увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ILlp,
IL8, TNFa, IFNa), IL2 и снижение IL4. Обнаружено, что после восьминедельной терапии как рисполептом, так и галоперидолом на фоне устранения продуктивных симптомов заболевания, регистрируемых по шкале PANSS, происходит существенное уменьшение уровня провоспалительных цитокинов и IL2. Выявлено, что к 8-й неделе использования рисполепта концентрация IL4 достигает контрольных величин. Одновременно при этом возрастает уровень Ат к IFNa.
Установлено, что у больных с первым приступом шизофрении происходит усиление процессов ПОЛ и снижение содержания факторов антирадикальной защиты. При терапии рисполептом содержание конечных продуктов ПОЛ уменьшается, а при использовании галоперидола увеличивается. При лечении типичным и атипичным нейролептиками после купирования острой психотической симптоматики отмечается тенденция к восстановлению активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты позволяют расширить представление о патогенетической роли провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также процессов «перекисное окисление липидов-антиоксиданты» у больных с первым приступом параноидной шизофрении. Установлено, что проводимая терапия рисполептом и галоперидолом не приводит к нормализации содержания исследуемых цитокинов и процессов перекисного окисления липидов.
При использовании обоих препаратов к концу 8-недельной терапии процессы ПОЛ относительно контрольных значений остаются усиленными. При этом терапия рисполептом приводит к уменьшению уровня конечных продуктов липопероксидации, а галоперидолом - к их увеличению.
Неполное восстановление антиоксидантной защиты после купирования психотических расстройств свидетельствует о том, что наряду с применением нейролептиков у больных с острой шизофренией целесообразным является дополнительное использование препаратов, обладающих ан-тиоксидантным действием.
Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в лечебную практику ГУЗ «Краевая психиатрическая больница № 2» Забайкальского края, а также используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.
Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010), 18 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2011), научно-практической конференции «Актуальные проблемы психиатрии» (г. Чита, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Вые-
шей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 18 таблицами, содержит 1 приложение. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 117 отечественных и 148 зарубежных источников.
Основные положения, выносимые на защиту:
В развитие первого психотического эпизода шизофрении существенную роль играет увеличение концентрации ILip, IL2, IL8, TNFa, At к IFNa и снижение IL4, а также нарушение процессов липопероксидации, сопровождающееся уменьшением активности антиоксидантных ферментов (глу-татионпероксидазы и глутатионредуктазы).
Психофармакотерапия рисполептом и галоперидолом у больных с первым эпизодом шизофрении не приводит к нормализации уровня про-воспалительных цитокинов, тогда как концентрация противовоспалительного IL4 при использовании рисполепта достигает нормы, а при лечении галоперидолом не изменяется. При этом сохраняется нарушенное равновесие между уровнем провоспалительных цитокинов и IL4. Терапия нейролептиками не восстанавливает баланс в системе «Перекисное окисление липидов - антиоксиданты».
У больных с острой шизофренией между исследуемыми цитокинами и параметрами системы «Перекисное окисление липидов - антиоксиданты» установлены реципрокные отношения, что свидетельствует об общих механизмах этих нарушений в патогенезе шизофрении.
У больных с первым психотическим эпизодом между когнитивными нарушениями и параметрами системы «Перекисное окисление липидов -антиоксиданты» и уровнем IL4 установлены закономерные связи.
