Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Хронический бруцеллез: патогенетические, клинические аспекты проблемы на современном этапе .10
1.1. Этиология бруцеллезной инфекции. 10
1.2: Распространенность бруцеллеза. 14
1.3. Патогенетические аспекты бруцеллеза. 16
1.4. Классификация бруцеллеза. 21
1.5. Клиника и диагностика бруцеллеза. .24
1.6. Современные подходык терапии больных, бруцеллезом 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Общая характеристика больных хроническим бруцеллезом...35
2.2. Специальные методы обследования. .38
2.3: Статистический анализ 39
Глава 3. Клиническая характеристика больных хроническим бруцеллезом . .40
Глава 4. Система липопероксидации у больных хроническим бруцеллезом 50
4.1. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных хроническим.активным бруцеллезом . 54
4.2. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных хроническим неактивным бруцеллезом 62
Глава 5. Цитокиновый статус у больных хроническим бруцеллезом 72
5.1. Показатели цитокинового статуса у больных хроническим активным бруцеллезом 75
5.2. Показатели цитокинового статуса у больных хроническим неактивным бруцеллезом 81
Глава 6. Маркеры синдрома эндотоксикоза у больных хроническим бруцеллезом 87
6.1. Маркеры синдрома эндотоксикоза у больных хроническим неактивным бруцеллезом 90
6.2. Маркеры синдрома эндотоксикоза у больных хроническим неактивным бруцеллезом 96
Глава 7. Оценка активности и прогноз обострения у больных хроническим бруцеллезом 102
Обсуждение результатов 108
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Современные подходык терапии больных, бруцеллезом
- Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных хроническим.активным бруцеллезом
- Показатели цитокинового статуса у больных хроническим неактивным бруцеллезом
- Маркеры синдрома эндотоксикоза у больных хроническим неактивным бруцеллезом
Введение к работе
Одним из наиболее часто встречающихся зоонозов является бруцеллезная инфекция, до 90% случаев которой в настоящее время в Российской Федерации регистрируются на территории Северо-Кавказского, Поволжского, Западного и Восточно-Сибирского регионов [109, 151, 162, 167, 208, 234, 322]. Распространение бруцеллеза на современном этапе связано с одной стороны с развивающимся частным животноводством, массовым бесконтрольным завозом крупного и мелкого рогатого скота из неблагополучных территорий России и стран СНГ, с другой стороны - со снижением реальных возможностей осуществлять учет и вакцинопрофилактику поголовья скота частного сектора, ослаблением эффективного санитарного надзора за реализацией продуктов животноводства [151]. Социально-экономическая значимость проблемы бруцеллеза определяется особенностями течения данной инфекции с частым развитием хронических рецидивирующих форм болезни и длительной потерей трудоспособности (в ряде случаев инвалидизацией), а также основным поражаемым контингентом - трудоспособное население в возрасте от 20 до 50 лет, что связано как с профессиональными факторами, так и социальными причинами [17, 20, 109, 139, 151, 161, 208, 262, 302, 318, 357]. Несмотря на большое количество работ, посвященных бруцеллезной инфекции, целый ряд вопросов, касающихся патогенеза, клиники, диагностики и терапии современного бруцеллеза остаются открытыми.
Развитие патологического процесса при хроническом бруцеллезе (ХБ) характеризуется полиорганным поражением с вовлечением кост-но-суставной, сердечно-сосудистой, нервной, мочевыделительной, эндокринной систем, половых желез, а также нарушениями в важнейших звеньях гомеостаза организма человека - иммунной системе, гемостазе, реологии, микроциркуляции и т.д. [158, 69, 108, 162, 168, 262, 299, 300, 302, 315, 318] В настоящее время перекисное окисление липидов рассматривается, как один из универсальных механизмов патогенеза при инфекционных заболеваниях [48, 242], а показатели, отражающие сдвиги в параметрах свободно-радикального окисления, наряду со средними молекулами, С-реактивным белком и циркулирующими иммунными комплексами, свидетельствует о развивающемся эндотоксикозе [10, 28, 95, 147, 152]. Цитокиновая система во многом определяет направление и характер развития инфекционного процесса вне зависимости от его происхождения [95, 152, 341]. Вместе с тем, комплексных исследований, позволяющих оценить клинико-лабораторные параллели и взаимосвязи нарушений баланса перекисного окисления липидов, антиокси-дантной системы, цитокинового профиля, а также маркеров эндотокси-коза при различных формах хронического бруцеллеза не проводилось. Также до настоящего времени далеки от своего разрешения вопросы объективизации критериев активности хронического бруцеллеза и прогноза обострений заболевания.
Таким образом, проблема бруцеллезной инфекции на современном этапе вызывает настоятельную необходимость продолжения развернутых клинико-лабораторных исследований для изучения особенностей клиники и патогенеза бруцеллеза, совершенствования диагностики и прогнозирования течения заболевания.
Цель исследования. Совершенствование диагностики и прогнозирования течения бруцеллезной инфекции на основе комплексного исследования системы липопероксидации, цитокинового профиля и маркеров синдрома эндогенной интоксикации.
Задачи исследования. 1. Исследовать клинические особенности хронического бруцеллеза на современном этапе. 2. Изучить показатели перекисного окисления липидов. и антиоксидантного статуса у больных, хроническим бруцеллезомв зависимости ют формы заболевания.
3. Оценить колебания про- и противовоспалительных цитокинов у больных с различными формами хронической бруцеллезной инфекции.
4. Исследовать маркеры синдрома эндогенной интоксикации-с учетом; формы хронического бруцеллеза.
5. Выявить взаимосвязи и взаимовлияния параметров системы липо-пероксидации, цитокинового профиля и маркеров синдрома эндогенной интоксикации у больных с различными? формами хронической бруцеллезной инфекции:
6; Разработать объективные: критерии-, оценки активности бруцеллезной инфекции и прогнозирования течения хронического бруцеллеза на основе комплексного клинико-лабораторного исследования.
Научная новизна
В работе впервые проведено комплексное изучение основных параметров системы перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных с; различными- формами бруцеллеза и доказана - их роль, для прогнозирования течения и оценки активности; бруцеллезной инфекции.
Впервые установлено клинико-патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение сдвигов. параметров цитокинового статуса при различных формах бруцеллеза.
Впервые констатировано формирование синдрома эндогенной интоксикации у больных с различными формами хронического бруцеллеза, выраженность которого зависела от активности патологического процесса.
Впервые выявлены- корреляционные связи между показателями системы липопероксидации, цитокинового профиля и маркерами,синдрома эндогенной интоксикации у больных с различными формами хронического бруцеллеза, отражающие сложный и многокомпонентный? характер, патогенеза заболевания:
Впервые на: основании комплексного клинико-лабораторного исследования разработаны; математические модели? патологического процесса при5 хроническом бруцеллезе, которые являются основой для создания экспертной системы по оценки активности заболевания» и прогноза развития обострения.;., • :- Практическая значимость
Хронический бруцеллез характеризуется; системным и. полиорган-ным; характером- поражения, что обуславливает необходимость комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с привлечением специалистов различного профиля.
Внедрение в клиническую практику определения показателей; системы липопероксидации,. цитокинового? статуса и маркеров синдрома эндогенной интоксикации у больных хроническим?: бруцеллезом: позволит объективизировать оценку активности бруцеллезной инфекции;.
Комплексное клинико-лабораторное обследования больных, бруцеллезом; включающее оценку параметров, цитокинового. профиля; системы перекисного окисления липидов, антиоксидантного: статуса; а также тестов; характеризующих синдром= эндогенной интоксикации;.даст возможность прогнозировать характер течение болезни, оценить вероятность: развитие обострения и с новых, позиций подойти к механизмам формирования патологического процесса при бруцеллезе.
Положения; выносимые на защиту
В: патогенезе хронической бруцеллезной инфекции значительную роль играет дисбаланс перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса, про- и противовоспалительных цитокинов, сопровождающийся формированием синдрома: эндогенной5 интоксикации и характе ризующиися взаимосвязями и взаимовлияниями показателей различных;, звеньев гомеостаза.
Выраженность и глубина патологических сдвигов в системе липо-пероксидации, цитокиновом профиле, маркерах эндотоксикоза при различных формах бруцеллезной инфекции: отражает общность патогенетических механизмов формирования органных поражений: при бруцел-; лезе и коррелирует с активностью;бруцеллеза.
Определение показателей липопероксидации, про- и противовоспалительных цитокинов, маркеров эндотоксикозапри бруцеллезе является: перспективными дополнительными: методами обследования больных, позволяющими повысить, качество І диагностического процесса объективизировать критерии оценки активности заболевания, прогнозировать течение болезни и вероятность развития обострений. .
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсужденьг на научно-практических конференциях-: Саратовского государственного медицинского университета "Молодые ученые - здравоохранению региона" (2004, 2005, 2006 гг., Саратов); международной научной; конференции; «Современные проблемы.экспериментальной и клинической медицины» (2004 г., Таиланд); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных болезней» (2005 г., Саратов); научной конференции,с международным участием «Современные проблемы науки и образования» (2005 г., Москва).
Внедрение в практику
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, эпидемиологии, детских инфекционных болезней, клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследования применяются в практической работе инфекционных отделений ММУ "Городская клиническая больница №2" г. Саратова, ММУ «1-я детская инфекционная больница» г. Саратова, ФГУН Саратовского НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора.
Материалы работы нашли отражение в информационном письме «Совершенствование диагностики хронического бруцеллеза» - утвержденном МЗ и СП Саратовской области (2006 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 360 источников, из них 163 отечественных и 197 иностранных авторов.
Современные подходык терапии больных, бруцеллезом
Изменения в костно-суставной системы встречаются в среднем в 80% всех случаев бруцеллеза. Развиваются поражения по типу дегенеративно-дистрофических в позвоночнике (чаще грудном и поясничном отделах с формированием спондилитов, нередко в сочетании с остеохондрозом), суставах как мелких (кисти, стопы), так и крупных (тазобедренные, коленные, сакроилеальное сочленение) в виде моно- и полиартритов, спондилоартритов [17, 47, 50, 108, 132, 158, 188, 189, 235, 304, 345]. Также часто отмечаются бурситы, тендовагиниты, периартри-ты, периоститы, фиброзиты, целлюлиты [17, 108, 133, 158]. С Br. melit-ensis связывают формирование абсцессов крупных суставов, развитие хронического остеомиелита [299, 318, 359]. Таким образом, для бруцеллеза характерен системный, сочетанный, распространенный и рецидивирующий характер вовлечения в патологический процесс опорно-двигательного аппарата.
На современном этапе в диагностике нарушений костно-суставной системы при бруцеллезе помимо традиционных клинико-рентгенологических и лабораторных методов [69, 108, 158, 162] используются также ядерно-магнитный резонанс, сцинтиграфия, в том числе с меченным Тс-99т человеческим иммуноглобулином, компьютерная томография [176, 252].
В клинической картине бруцеллеза характерными является симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Часто у больных с бруцеллезом определяются приглушенность тонов сердца, систолический шум на верхушке, тахикардия, умеренное расширение границ сердца влево, артериальная гипотония, гипокинетический тип кровообращения, признаки гипертрофии левого желудочка, на ЭКГ - снижение вольтажа зубцов, экстрасистолия [17, 89, 128, 132, 133]. В патологический процесс при бруцеллезе могут вовлекаться сердечная мышца с развитием миокардита [17, 108], эндокард - с поражением аортального, митрального клапанов [253, 262, 302, 303, 314, 357], возможен и панкар-дит [17, 108, 262, 302, 357]. Описаны даже случаи экстракардиального осложнения в виде расслаивающей аневризмы верхней брыжеечной артерии [218]. Эндо-, пери- и панваскулиты также являются частыми проявлениями ХБ [69, 108, 158, 162].
Иммуновоспалительные, токсико-инфекционные, дистрофические процессы в сердце при бруцеллезной инфекции [17, 22] обуславливают разноплановый, многокомпонентный и трудноклассифицируемый характер поражения сердечно-сосудистой системы при бруцеллезе.
При оценке состояния сердечно-сосудистой системы в настоящее время рекомендуется наряду с традиционными инструментальными (электрокардиография, механокардиография, реография и т.д.) и лабораторными методами [69, 108, 158, 162] использовать допплер-ЭхоКГ [218,253,262,302,303,314,357].
Бруцеллезная инфекция может протекать с поражением органов дыхания в виде пневмонии, бронхопневмонии, кровоизлияний в полость плевры для диагностики которых необходимы рентгенография органов грудной клетки и компьютерная томография [246, 263, 305, 333].
Отражая системный характер поражения, при бруцеллезной инфекции увеличиваются печень и селезенка, отмечаются нарушения функций данных органов [128, 158, 325]. В ряде исследований высказываются предположения о развитии аутоиммунного гепатита при ХБ и определенной роли гепатотоксичных веществ (доксициклин) в формировании поражения печени [296, 330]. Описаны случаи спонтанного бактериального перитонита при бруцеллезе [232, 240, 248, 313]. Необходимо отметить, что больные ХБ длительно принимают нестероидные противовоспалительные препараты [69, 108, 158, 162], на фоне которых возможно развитие разнообразных гастропатий [96].
Одной из часто вовлекающихся систем при бруцеллезе является урогенитальная система, поражение которой протекает в виде орхита, орхоэпидидимита, простатита, сальпингита, эндометрита. На этом фоне снижается половая функция, развивается бесплодие, аменорея, отмечаются частые аборты [108, 168, 201, 202, 221, 315, 318].
По данным ряда авторов [128] у больных бруцеллезом возможны проявления нефропатии с изменениями в общем анализе мочи (протеи-нурия, микрогематурия, лейкоцитурия).
Среди поражений нервной системы в клинике бруцеллеза наблюдаются изменения со стороны центральной нервной системы в виде менингитов, менингоэнцефалитов [166, 169, 264], возвратного поперечного миелита, интрамедуллярных абсцессов, субарахноидальных кровоизлияний, внутричерепной гипертензии, паралича черепных нервов [166, 169, 174, 265, 301, 347]. У больных с менингитами и менингоэнцефали-тами в ликворе регистрируются лимфоцитарный плеоцитоз, снижение уровня глюкозы, повышение уровня белка и у-глобулина [166]. Возможна роль бруцеллезной инфекции и в развитии эпилептических припадков [254].
Малоисследованной областью остаются остаточные явления после перенесенного бруцеллеза, вместе с тем, описано развитие реактивных состояний, острых психозов, ипохондрии, неврозов [158].
Поражение периферической нервной системы по типу радикулопа-тии, плекситов, межреберной невралгии связываются как собственно с бруцеллезной инфекцией и развитием синдрома Гиена-Барре [236, 288], так, возможно, и с изменениями в позвоночнике и других отделах опорно-двигательного аппарата и опосредованным вовлечением нервных стволов и окончаний. Органы чувств также нередко страдают при бруцеллезе. При этом со стороны органов зрения наблюдаются иридоциклиты, увеиты, кератиты, неврит и атрофия зрительного нерва [69, 108, 158, 258], со стороны органа слуха - снижение слуха с изменениями порога слышимости на высоких частотах (по данным аудиометрии), неврит слухового нерва [69, 108,158,259].
Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных хроническим.активным бруцеллезом
Для анализа состояния перекисного окисления липидов, антиокси-дантной системы, маркеров эндотоксикоза, показателей цитокинового статуса использовали кровь (сыворотку), забор которой осуществляли в утренние часы.
Исследовались показатели диеновых (ДК) и триеновых конъюгатов (ТК) [В.Б. Гаврилова, М.И. Мишкорудной, 1983], малонового диальде-гида (МДА) [Гончаренко М.С., Латиновой А.М;, 1985], активность су-пероксиддисмутазы (СОД) [Fried R.,1975], активность каталазы (Кат) [Дубинина Е.Е. и соавт., 1988], витамин Е (Вит. Е) [Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984].
Уровень интерлейкина-113 (IL-1 р), интерлейкина-4 (IL-4), фактора некроза опухоли (TNF-a) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментных тест-систем ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург).
Концентрацию средних молекул (СМ) изучали по методу Габриэлян Н.И., Липатова В.И., (1984), содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли при помощи преципитации полиэтиленг-ликолем, С-реактивный белок (СРБ) - иммунотурбометрическим методом с использованием реактива DiaSys Diagnostik Systems (Германия).
Все вышеуказанные методики широко используются при проведении научных исследований, в клинической практике и представлены в руководствах, монографиях, публикациях по вопросам лабораторной диагностики [30, 34, 54, 81, 140, 224].
Группу сравнения, сопоставимую по возрасту и полу с больными ХБ, в которой исследовались параметры цитокинового профиля, системы липопероксидации и маркеры эндотоксикоза составили 20 добровольцев.
Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью компьютера Pentium IV. Использовались пакеты программ для статистической обработки «Statgraphics 3,0» («Manugraphics Inc.»USA, 1988), «Microsoft Excel for Windows 4,0» («Microsoft Corp») и "Statistika 6,0".
Под наблюдением находилось ПО больных ХБ в возрасте от 32 до 49 лет, средний возраст- 44,3±2,6 лет. Мужчин было 39 человек (35,5%), женщин - 71 (64,5%): Детальный анализ клинической картины с привлечением врачей специалистов различных профилей (кардиолога, ортопеда-травматолога, рентгенолога, гастроэнтеролога, терапевта, уролога, дерматолога и др.) осуществлен у 80 пациентов с активными (1-я группа) и неактивными (2-я группа) формами ХБ. Из 30 больных с различными формами ХБ (20 с активными и 10 с неактивными) сформировали контрольную выборку для оценки математических моделей прогноза обострения заболевания и диагностики активности процесса.
Хронический активный/неактивный бруцеллез отличается крайним полиморфизмом клинических проявлений [69, 108, 158, 162]. В нашей работе исследовались случаи активного и неактивного бруцеллеза с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата (группы 1А и 2А), опорно-двигательного аппарата и нервной системы (группы 1Б и 2Б). Сопутствующие заболевания вне обострения регистрировались в 57,5% случаев (таблица 2). Из исследования исключались больные с другими формами бруцеллеза, острыми инфекционными заболеваниями другой этиологии, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, диффузными заболеваниями соединительной ткани, ревматической патологией, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, острой коронарной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе; язвенно-эрозивными поражениями желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.
ХБ активная/неактивная форма диагностировался в соответствии с классификацией Н.Д. Ющука и А.Д. Царегородцева (1996) [162] на осовании эпидемиологического анамнеза, жалоб, анамнеза заболевания, характерной клинической картины и результатов специальных методов обследования. К активным формам заболевания относили случаи, протекающие с периодическими обострениями и вовлечением в патологический процесс новых групп суставов, лимфузлов, внутренних органов, появлением свежих фиброзитов, целлюлитов и т.д. Важным отличием активных форм ХБ считается [162] наличие во время обострения заболевания признаков общеинфекционного синдрома (лихорадка, потливость, слабость, вялость, гиподинамия, головная боль, снижение аппетита, общая ломота и т.д.), а также системный характер течения патологического процесса с клиническими изменениями со стороны различных органов и систем. Длительность развития заболевания при активных формах (таблица 3) на момент включение пациента в исследование была от года до 3 лет в 62,5%случаев, более 3-х лет - в 37,5%.
Неактивные формы ХБ диагностировали в случае отсутствия в течение 12-24 месяцев от момента включения в исследование признаков обострения заболевания (общеинфекционный синдром с поражением новых органов и систем). Сроки от начала заболевания среди наших пациентов составили от года до 3-х лет 8,5% случаев, более 3-х лет -92,5% (таблица 3). Из работы максимально исключались пациенты, у которых признаки поражения опорно-двигательного аппарата, других органов и систем могли быть обусловлены другими инфекционными агентами, а также сопутствующими заболеваниями.
При диагностировании бруцеллеза проба Бюрне была положительной у всех обследованных пациентов с ХБ, реакция Хеддельсона дала положительные результаты в 77,5% случаев при активных и в 55% -при неактивных формах ХБ, реакция Райта соответственно - в 70% ив 47,5%.
Показатели цитокинового статуса у больных хроническим неактивным бруцеллезом
Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, часто гликозилированных, с молекулярной массой от 8 до 80 кД. Цитокины участвуют в формировании и регуляции защитных реакций организма и его гомеостаза. Они вовлечены во все звенья гуморального и клеточного иммунного ответа, включая дифференцировку иммуноком-петентных клеток-предшественников, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа. Некоторые из них способны проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням [341]. Образование и высвобождение цитокинов обычно происходит кратковременно и жёстко регулируется. Цитокины воздействуют на клетку, связываясь со специфическими рецепторами на цитоплазматиче-ской мембране, вызывая этим каскад реакций, ведущий к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов. Для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, в рамках так называемой "цитокиновой сети" (cytokine network). Последняя рассматривается как саморегулирующаяся система, в функционировании которой, наряду с самими цитокинами, принимают участие другие молекулы, в том числе антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, ингибиторные белки и др. К настоящему времени установлено, что основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов, среди которых особое место занимают цитокины [123]. Выделяют следующие группы цитокинов: 1) интерлейкины - секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие ме-диаторные взаимодействия и связь её с другими системами организма; 2) факторы некроза опухоли - цитокины с цитотоксическим и регуля-торным действием: TNF-& и TNF-p. 3) колониестимулирующие факторы - стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток; 4) хемокины - хемоаттарактанты для лейкоцитов; 5) факторы роста - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса, трансформирующий фактор роста) [341]. TNF-a — это плейотропный провоспалительный цитокин, состоящий из двух вытянутых b-цепей и выполняющий регуляторные и эффек-торные функции в иммунном ответе и воспалении. Основные продуценты TNF-a — моноциты, макрофаги, лимфоциты, гранулоциты, естественные киллеры. Главные индукторы TNF-a — вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма. Кроме того, роль индукторов могут выполнять и некоторые цитокины, такие как IL-1, IL-2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, a - и P-INF [341]. Основные направления биологической активности aNF: проявляет избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток; активирует гранулоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, гепа-тоциты (продукция белков острой фазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной и хрящевой ткани), синтез других провоспалительных цитокинов; стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, фибробластов, эндотелиальных клеток, гемопоэтических клеток, Т-и В-лимфоцитов; усиливает поступление нейтрофилов из костного мозга в кровь; обладает противоопухолевой и противовирусной активностью in vivo и in vitro; участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению; служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении [56, 142, 341]. IL-1 - иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при воспалительных реакциях, тканевых поражения и инфекциях (провоспалитель-ный цитокин). Продуцируется IL-1 главным образом моноцитами, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, NK-клетками, нейтрофилами, клетками глии, эндотелия, фибробластами, кератиноцитами. Известны 2 типа IL— 1: IL-la, и IL-ip , продукты двух различных генных локусов, расположенных на хромосоме 2 человека. IL-la остается внутри клетки или может находиться в мембранной форме, в незначительном количестве появляется во внеклеточном пространстве. Роль мембранной формы IL-la - передача активирующих сигналов от макрофага Т-лимфоцитам и другим клеткам при межклеточном контакте. IL-la - основной медиатор короткодистантного действия. IL-lp в отличие от IL-la активно секре-тируется клетками, действуя как системно, так и локально. На сегодняшний день известно, что IL-1 является одним из основных медиаторов воспалительных реакций, стимулирует пролиферацию Т-клеток, увеличивает на Т-клетках экспрессию рецептора IL-2 и выработку ими IL-2. IL-2 вместе с антигеном индуцирует активацию и адгезию ней-трофилов, стимулирует образование других цитокинов (IL-2, IL-3, IL-6 и др.) активированными Т-клетками и фибробластами, стимулирует пролиферацию фибробластов и эндотелиальных клеток. Системно IL-1 действует синергически с TNF-a и IL-6. При повышении концетрации в крови IL—1 воздействует на клетки гипоталамуса, вызывает повышение температуры тела, лихорадку, сонливость, снижение аппетита, а также стимулирует клетки печени к продукции белков острой фазы (С-реактивный белок, амилоид А, &2-макроглобулин и фибриноген) [56, 142, 341].
Маркеры синдрома эндотоксикоза у больных хроническим неактивным бруцеллезом
В последние годы в иностранной литературе достаточно широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома эндогенной интоксикации как возникновение системного воспаления (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) [186, 187], обусловленного различными патологическими процессами (тканевая деструкция, гипоксия тканей, хроническое отравление).
Механизмы возникновения эндогенной интоксикации различного генеза однотипны: среди источников интоксикации основное внимание уделяется очагам воспалительной деструкции, ишемизированным тканям, зонам естественной вегетации микрофлоры в организме. [150]. В начале процесса токсины и метаболиты из патологического очага (воспаление, травмированные ткани, опухоли и т.д.) поступают в кровь, лимфу, интерстициальную жидкость. Если защитные системы организма в состоянии обезвредить эти вещества, клинической симптоматики может и не возникнуть, хотя при любом патологическом состоянии, возможно, существует скрытый или транзиторный эндотоксикоз - так называемая нулевая стадия (I). При декомпенсации защитных и регулятор-ных систем - выделительной, детоксикационной, мононуклеарно-макрофагальной, начинается накопление эндогенных токсинов в организме - стадия накопления продуктов первичного аффекта (II). Напряжение и последующая декомпенсация регуляторных и защитных систем (регуляции агрегатного состояния крови, калликреин-кининовой, иммунокомпетентной, перекисного окисления) ведут к накоплению этих продуктов в токсически высоких концентрациях и появлению продуктов их извращенного функционирования. Развивается стадия декомпенсации регуляторных систем и аутоагрессии (III). Одновременно токсические продукты I-III стадий проникают в неизмененные клетки, вызывая нарушения внутриклеточного обмена, повреждение биологических мембран и цитолиз, что ведет к появлению аутоантигенов, нарушению распределения и диссеминации цитолокализованных веществ и появлению патологических метаболитов - стадия нарушенного метаболизма (IV). Затем грубые нарушения регуляции и обменных процессов ведут к нарушению внутренней среды организма, ломке барьеров, всасыванию не-измененных или малоизмененных продуктов кишечника, что приводит к финальной стадии дезинтеграции организма как биологического целого (V).
Ряд авторов [32, 75] выделяют три компонента эндогенной интоксикации: микробиологический, биохимический и иммунологический. Среди биохимических процессов большое внимание уделяется активации протеолиза, причем отмечается прямая корреляция уровня протео-литической активности крови с такими интегральными маркерами синдрома эндогенной интоксикации как лейкоцитарный индекс интоксикации, циркулирующие иммунные комплексы, молекулы средней массы. Большинство авторов считает универсальным маркером эндогенной интоксикации именно молекулы средней массы. Важным патофизиологическим механизмом развития эндотоксикоза является и активация процессов перекисного окисления липидов, инициируемых свободными кислородными радикалами.
При эндогенной интоксикации наблюдаются выраженные изменения иммунного статуса, проявляющиеся, как правило, иммунодепресси-ей [39, 119]. Ключевую роль в развитии синдрома играют активированные нейтрофилы [225, 328], медиаторы различных типов и, прежде всего, цитокины [211], В последние годы большое значение придается молекулам адгезии, в частности, селектинам [329], определяющим развитие воспалительных реакций. Стимуляция цитокиновой системы является общим путем развития многих патологических состояний: сепсиса, геморрагии, ишемии, травмы мягких тканей и т.д., приводящих к активации макрофагов и гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Вторичные компоненты и эффекторные молекулы могут вызывать клиническое проявление синдрома эндогенной интоксикации [243].
Определяющим патофизиологическим механизмом эндогенной интоксикации различного генеза [75] является генерализованное нарушение микроциркуляции, провоцируемое каскадным высвобождением биологически активных продуктов из активированных клеточных элементов; преобладание вследствие различных причин катаболических процессов; нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, приводящее к накоплению недоокисленных продуктов обмена.
Bone R.S. (1995, 1996) на первое место ставит генерализованное поражение эндотелия и нарушение регуляции системы гемостаза с преимущественной активацией коагуляционных механизмов и специфическим и неспецифическим угнетением естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза [186, 187].
Для объективной оценки наличия эндогенной интоксикации существуют различные неспецифические лабораторные методы (определение среднемолекулярных полипептидов, циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка и др.) позволяющие с той или иной степенью точности и достоверности судить о выраженности синдрома [64, 95, 152, 153, 155].
