Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема острых кишечных инфекций не вызывает сомнений в связи с высокой эпидемической и социально-экономической значимостью этой группы заболеваний (В.И. Покровский, В.В. Малеев, 1996,1999; Н.Д.Ющук, 1996; Б.С. Нагоев, 1997; В.А. Постовит, 1997). Наиболее распространенными среди них являются дизентерия, сальмонел-лез, пищевые токсикоинфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой. Так, последние 5-10 лет ежегодный уровень заболеваемости острой дизентерией колебался от 120 до 185 случаев, пищевыми токсикоинфекция-ми и сальмонеллезом от 50 до 100 случаев на 100 000 населения (И.Л. Ша-ханина, 1996; ГГ. Онищенко, 1997).
Важнейшими из мероприятий, направленных на снижение заболеваемости острыми кишечными инфекциями являются совершенствование ранней диагностики и рациональной терапии, а также контроль за полнотой выздоровления. Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам патогенеза, диагностики и лечения острых кишечных инфекций (ОКИ), исследователи продолжают поиск наиболее эффективных методов диагностики, лечения и прогноза, так как имеющиеся сведения не способны в полной мере объяснить кажущуюся однотипность патофизиологических изменений при диарейных заболеваниях, клиническая картина которых в подавляющем большинстве случаев сходная (В.И. Покровский с соавт., 1989). Можно разделить мнение М.Х.Турьянова и соавт. (1985) и других исследователей о иммунозависимом формировании тех или иных вариантов течения бактериальных диарей.
На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов синдрома интоксикации, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого часто выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход. Эндогенная интоксикация, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом общего синдрома воспалительного ответа. В настоящее время термин и понятие «интоксикация» широко используется в клинике инфекционных болезней в качестве основного критерия, определяющего тяжесть и прогноз заболевания (В.В.Малеев с соавт., 1986; М.Я.Малахова с соавт., 1994; А.В.Хасан-Ахунова с соавт.,1995; С.Н. Baker, 1994).
Не вызывает сомнений, что пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при многих инфекционных заболеваниях являются бактериальные липополисахариды - эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов (В.И.Покровский с соавт., 1989; С.Г.Пак с соавт., 1994; В.А.Малов с соавт., 1994), а также продукты вторичного эндотоксикоза, образующиеся в организме вследствие токсиновой агрессии извне и способные пролонгировать и утяжелять интоксикацию.
Многие исследователи указывают на влияние липополисахарида бактерий на активацию процессов перешеного окисления липидов. Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе бактериальных кишечных инфекций очевидна. Эндотоксин грамотрицательных бактерий активирует про-
рйсГнАЦИОНАЛЬПА*| 1
стагландиновый каскад, параллельно интенсифицирует свободно-радикальное окисление, продукты которого обладают прямым цитотоксиче-ским эффектом, повреждают клеточные мембраны, тем самым вновь активизируют высвобождение субстрата для биосинтеза простагландинов. Изменения в очаге воспаления, эндотоксинемия приводят к повышению уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, среднемолекуляр-ных пептидов, что оказывает влияние на количественную и качественную характеристику иммуннокомпетентных клеток. Это зачастую отражается в Т-и В-лимфопении, снижении фагоцитоза и других нарушениях иммунитета с формированием вторичного иммунодефицита.
Однако в настоящее время отсутствует исчерпывающая информация о накоплении токсических веществ и перераспределении их в организме больного, о влиянии степени эндогенной интоксикации на состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с ОКИ и изменении различных звеньев иммунитета и их взаимосвязи в патогенезе таких распространенных кишечных инфекций, как дизентерия, сальмонеллез и пищевые токсикоинфекции. Все вышеизложенное свидетельствует о несомненной актуальности выяснении роли перечисленных механизмов в патогенезе ОКИ.
Цель работы. Изучение роли в патогенезе острой дизентерии, сальмо-неллеза, пищевых токсикоинфекции, вызванных условно-патогенными бактериями инфекционного эндотоксикоза, процессов перекисного окисления липидов и состояния некоторых механизмов иммунитета в зависимости от стадии, степени тяжести, характера течения и возможных осложнений, а также установление эффективности противовоспалительного и иммуномо-дулирующего препарата тамерит в коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
У больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции условно-патогенной этиологии) выявить закономерность изменений концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ), а также их белковой составляющей - оли-гопептидов (ОП) в плазме крови , эритроцитах и моче и других показателей синдрома интоксикации в зависимости от периода, степени тяжести болезней, клинического течения, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений.
Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных острыми кишечными инфекциями.
Исследовать основные показатели клеточного и гуморального иммунитета в динамике острых кишечных инфекционных заболеваний.
Оценить значение изменений плазменного фибронектина у больных ОКИ, как показателя неспецифической резистентности, регулятора процессов перекисного окисления липидов в нейтрофильных гранулоцитах и фагоцитоза.
Изучить уровень провоспалительного цитокина ФНО-а у больных острыми кишечными инфекциями в течение заболевания.
Определить эффективность применения тамерита в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия,
сальмонеллез, пищевая токсикоинфекция условно-патогенной этиологии) в сравнении с традиционными методами лечения.
7. Установить значимость изученных показателей, как диагностических и прогностических критериев, а также как показателей эффективности проведенного лечения при острых кишечных инфекциях.
Научная новизна. Работа является комплексным многоплановым исследованием с использованием высоко информативных методов. Впервые проведено исследование веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов в нескольких биологических средах организма одновременно, определены стадии эндогенной интоксикации при острой дизентерии, саль-монеллезе и пищевых токсикоинфекциях, вызванных условно-патогенными бактериями. Впервые показана связь накопления токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения в организме больных острыми кишечными инфекциями с активацией процессов перекисного окисления липидов, развитием вторичного иммунодефицита, нарушением регуляторных связей между звеньями иммунитета в зависимости от степени тяжести, глубины патологического процесса, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений при этой группе заболеваний.
На основании проведенных исследований доказана патогенетическая значимость накопления в биологических средах больных ОКИ токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения, роль в патогенезе этих заболеваний изменений показателей иммунитета, процессов перекисного окисления (ПОЛ) липидов, динамики плазменного фибронектина и ФНО-а.
Проведена оценка эффективности нового противовоспалительного, иммуномодулирующего и антиоксидантного препарата тамерит в комплексной терапии больных со среднетяжелым и тяжелым течением острой дизентерии и сальмонеллеза, а также при тяжелом течении пищевых токсикоин-фекций, вызванных условно-патогенными бактериями.
Практическая значимость работы. Определены нормальные значения изученных показателей в биологических жидкостях у здоровых людей. Показано диагностическое и прогностическое значение изученных показателей в определении степени тяжести, варианта течения, эффективности проводимого лечения у больных острой дизентерией, сальмонеллезом и пищевыми токсикоинфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями.
Установлена высокая эффективность нового препарата тамерит в комплексной терапии острых кишечных инфекций.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В биологических жидкостях больных острыми кишечными инфек
циями в результате действия эндотоксина грамотрицательных бактерий про
исходит накопление веществ низкой и средней молекулярной массы и их
белковой составляющей - олигопептидов, обусловливающих проявления
синдрома эндогенной интоксикации.
2. Общими закономерностями изменения иммунологических показате
лей является депрессия клеточного звена иммунитета с одновременным
увеличением в остром периоде иммуноглобулинов А и М, циркулирующих
иммунных комплексов, ФНО-а и НСТ-теста и снижением содержания плазменного фибронектина.
Накапливающиеся в организме больных ОКИ токсические вещества экзогенного и эндогенного происхождения вызывают активацию процессов перекисного окисления липидов, приводящую к последующему угнетению антиоксидантной системы и нарушение регуляторных связей между звеньями иммунитета.
Применение в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями нового иммуномодулирующего, антиоксидантного препарата тамерит приводит к более быстрому купированию клинических симптомов и нормализации уровня СМП в плазме крови по сравнению с больными, получавшими базис-терапию.
Уровень изученных показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия тяжести процесса, прогноза развития затяжных форм заболевания, присоединения осложнений, а также в качестве критерия полноты выздоровления и эффективности методов лечения.
Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы доложены на многих научно-практических конференциях, симпозиумах и широко опубликованы в печати. Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы Кабардино-Балкарского центра инфекционных болезней МЗ КБР и используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и эпидемиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Кабардино-Балкарского госуниверситета при изучении тем: "Острая дизентерия", "Пищевые токсикоинфекции", "Сальмонеллез", "Инфекция и инфекционный процесс", «Неспецифическая реактивность и иммунитет».
Публикации: по материалам диссертационной работы опубликовано 48 научных работ.
Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых конференциях сотрудников Кабардино-Балкарского госуниверситета (Нальчик, 2000-2004), на заседаниях научной ассоциации инфекционистов КБР (Нальчик, 2000-2004), на Всероссийской научной конференции инфекционистов «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийских научных конференциях аспирантов и молодых ученых «Перспек-тива-2002», «Перспектив-2003», «Перспектива-2004» (Приэльбрусье, 2002-2004), III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002), на Международном конгрессе «Практикующий врач»(Дагомыс, 2002), на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекций в практической медицине» (Санкт-Петербург, 2002, на Международной конференции «Гомеостаз и инфекционный про-цесс»(Хургада - Египет, 2003), на 2-й и 3-й научных конференциях Северо-Осетинской медицинской академии «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2003, 2004 ), на VI съезде врачей-инфекционистов России (Санкт-Петербург-2003), на III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва- 2004), на I Всероссийской конференции по иммунотерапии «Физиология и патология иммунной системы» (Москва - 2004), на V Международном конгрессе молодых
ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004), на Международной конференции в Хорватии «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия и реабилитация) (Хорватия-2004).
Диссертационная работа апробирована на научной конференции кафедры инфекционных болезней и Республиканского центра инфекционных болезней МЗ КБР (Нальчик, май 2004).
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста и содержит: введение, 6 глав, заключение, выводы и указатель литературы, включающий 252 отечественных и 133 иностранных авторов. Иллюстрации представлены 136 таблицами, 33 рисунками и выписками из клинических наблюдений.
