Введение к работе
Актуальность проблемы. Актуальность хронических вирусных гепатитов В (ХВГ В) и С (ХВГ С) подтверждают данные о широком распространении этих инфекций. По данным ВОЗ серологические маркеры хронической инфекции вирусом гепатита В определяется у 350 млн. человек, около 500 млн. инфицированных вирусом гепатита С во всем мире. Ежегодно вследствие хронических гепатитов вирусной этиологии в мире умирает около 1 млн. человек, из них 700 тысяч от цирроза печени и 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы (Г.Г. Онищенко, 1999; И.В. Шах-гильдян, 2003; R. Purcell, 1997; М. Rizetto, 1998). Общность эпидемиологической характеристики HBV и HCV- инфекций способствует сочетанному поражению печени с развитием микст-инфекции В+С, количество случаев которого возросло в 4 раза и в 2001 году составил 14,6%, что связано с катастрофическим ростом инъекционной наркомании среди молодого населения (С.Н. Соринсон, 1998; Г.М. Кожевникова, 1999, 2000; Н.Д. Ющукс соавт.,1999, 2000, 2003; Б.С. Нагоев, М.Р. Иванова, 2002; В.Г. Радченко с соавт., 2000, 2004).
Доказана существенная роль иммунной системы в характерной для HCV и HBV хронизации процесса. При ХВГ В, С, В+С наблюдаются как количественные так и качественные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета (ВТ. Ивашкин, 1998, 2002; З.Г. Апросина с соавт., 1999, 2002; А.Л. Бондаренко, 1998, Т.Е. Лисукова с соавт., 2004; В.Г. Радченко с соавт., 2004; Б.С. Нагоев с соавт., 2005; D.Nelson, 1998; W.Paul, 1998). Центральную роль в элиминации вирусов играет Т-клеточное звено иммунитета. Основными молекулами, координирующими действие иммунных клеток, являются цитокины, определяющие эффективность иммунного ответа и течение воспалительного процесса в печени (А.С.Журкин с соавт.,1999; А.С. Логинов с соавт, 2001; Т.М. Царегородце-ва, Т.И.Серова, 2003).
Значение факторов иммунитета, роль цитокинов в патогенезе ХВГ С изучено еще не достаточно, а результаты исследований остаются противоречивыми. Пока отсутствует единая концепция о причинах формирования персистенции вирусов гепатита В и С. Высокие показатели заболеваемости, этиологическая неоднородность, трудности дифференциальной диагностики, наличие летальных исходов, зачастую отсутствие эффективных методов этиотропной терапии делают необходимым дальнейшее изучение вирусных гепатитов (В.И. Покровский, В.В. Малеев, 2003; Ю.В. Лоб-зин, 2000, 2003; Б.С. Нагоев с соавт., 2002, 2005; А.Г. Рахманова с соавт., 2002,2005).
Исследование патогенетических основ ХВГ приводит к закономерному выводу о необходимости их коррекции. Недостаточная эффективность, высокая стоимость, множество побочных эффектов и сложность широко применяемой а-ИФН-терапии диктуют необходимость поиска и разработки других методов терапии ХВГ В, С, В+С (Н.Д. Ющук с соавт., 2000; В.М. Мицура, 2004, В.Г. Радченко, 2004).
Вышеизложенное позволило считать целесообразным исследование изменений иммунного статуса и цитокинового профиля у больных ХВГ В, С, В+С и возможности иммунокоррекции тамеритом.
Цель работы. Определить характер нарушений иммунного статуса и цитокинового профиля у больных ХВГ В, С, В+С. Изучить иммунологические особенности течения ХВГ в зависимости от этиологии, фазы, стадии патологического процесса и наличия сопутствующих заболеваний, а также оценить эффективность препарата Тамерит в терапии хронических вирусных гепатитов.
Задачи исследования:
Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больныхХВГ В, С, В+С в зависимости от фазы и стадии заболевания.
Исследовать цитокиновый профиль у больных ХВГ В, С, В+С с учетом репликативной активности патологического процесса.
Определить у больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С влияние сопутствующей патологии на показатели иммунного статуса и цитокинового профиля.
Оценить клиническую и иммунологическую эффективность имму-номодулятора тамерит в терапии больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С.
Работа проводилась в соответствии с комплексными планами НИР Кабардино-Балкарского госуниверситета по программе «Университеты России» раздел II «Медицина». Тема: «Состояние иммунитета и процессов свободнорадикального окисления и показатели среднемолекулярных пептидов при вирусных гепатитах» (зарегистрирована в ВНТИ Центре, государственная регистрация №0120.0 501782).
Научная новизна. Работа является комплексным многоплановым исследованием больных хроническим вирусным гепатитом. Представлены клинико-биохимические и иммунологические аспекты для оценки активности и прогноза течения ХВГ. Выявлена иммунологическая недостаточность у всех больных ХВГ в фазу репликации, не нормализующееся при интегративной фазе. Выраженность иммунодефицитного состояния зависит от стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии.
Охарактеризовано содержание основных провоспалительных цито-кинов (ИЛ-1р, ФНО-а) и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови больных ХВГ В, С, В+С. Установлено достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных ХВГ по сравнению со здоровыми, а у больных микст-гепатитом достоверное повышение уровня этих цитокинов и по сравнению с ХВГ В и С. Показана достоверная связь концентрации цитокинов и иммунного статуса с основными клинико-лабораторными характеристиками ХВГ В, С, В+С.
У больных ХВГ различной этиологии изучена динамика иммунного статуса и цитокинового профиля в процессе лечения тамеритом. Проведена оценка эффективности противовоспалительного, иммуномодули-рующего и антиоксидантного препарата тамерит в комплексной терапии больныхХВГ В, С, В+С.
Практическая значимость. Определены нормальные значения иммунного статуса и цитокинового профиля. Показано, что определение иммунного статуса и оценка цитокинового профиля могут служить дополнительным критерием для характеристики активности ХВГ и оценки степени иммунодефицита. Изучено, что уровень показателей иммунного статуса (степень выраженности иммунной недостаточности) имеет достоверную прямую связь с уровнем цитокинов в сыворотке крови и зависит от фазы, стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии. Результаты исследования свидетельствуют о том, что оценка динамики иммунного статуса и цитокинового профиля являются важным и информативным тестом контроля эффективности лечения больных ХВГ В, С, В+С.
Установлена высокая эффективность иммуномодулятора тамерит в комплексной терапии больных ХВГ В, С, В+С. У больных ХВГ отмечается положительный клинический и биохимический ответ на терапию имму-но-модулятором тамерит с коррекцией количества цитокинов и нормализацией показателей клеточного и гуморального иммунитета у 81,9 % больных после первого курса лечения.
Положения, выносимые на защиту:
Комплексное исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета одновременно с цитокиновым профилем у больных ХВГ В, С, В+С позволяет адекватно оценить состояние иммунологической реактивности организма и степень активности патологического процесса в динамике заболевания.
Установлена иммунологическая недостаточность, проявляющаяся нарушением иммунного статуса и цитокинового профиля: достоверное снижение количества CD3, CD4, ИРИ, CD16, гипосупрессия CD8, повышение уровня CD20, гипериммуноглобулинемия М, G и значимая гиперпродукция исследуемых цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-4) в фазу репликации.
Выявлена зависимость изменений показателей иммунного статуса и цитокинового профиля от фазы, стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии, что позволяет предложить их как дополнительные критерии для характеристики активности ХВГ, прогноза исходов и оценки степени иммунодефицита, а также для определения эффективности терапии.
4. Обосновано иммунокоррегирующее действие препарата таме
рит с нормализацией иммунологической недостаточности у больных ХВГ
В.С, В+С.
Внедрения в практику. Результаты диссертационной работы доложены на научно-практических конференциях, конгрессах, опубликованы в печати. Материалы исследовательской работы внедрены в практику работы Государственного учреждения здравоохранения «Центр по профилактике и борьбы со СПИДом и инфекционными заболеваниями» МЗ КБР и используется в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии Кабардино-Балкарского госуниверситета при
прохождении тем: «Вирусные гепатиты», «Инфекция и инфекционный процесс», «Неспецифическая реактивность и иммунитет».
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 18 научных работ.
Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых конференциях сотрудников Кабардино-Балкарского госуниверситета (г.Нальчик, 2003-2005), на заседаниях научной ассоциации инфекционистов КБР (г.Нальчик, 2004), на Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Перспектива-2004» (г.Нальчик, 2004), на международной научной конференции «Гепатиты в практике терапевта» (г.Харьков, 2004, 2005), на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (май 2004), на Y конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, май 2004), на Y общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2004), на 3 научной конференции Севе-ро-Осетинской медицинской академии «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2004), на III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (г. Геленжик, 2005).
Диссертационная работа апробирована на научной конференции кафедры инфекционных болезней и Республиканского центра инфекционных болезней МЗ РФ (г. Нальчик, апрель 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и содержит: введение, 6 глав, заключение, выводы и практические рекомендации, указатель литературы, включающий 256 отечественных и 102 зарубежных авторов. Иллюстрации представлены 40 таблицами, 12 рисунками и 9 клиническими примерами.
