Введение к работе
Актуальность темы. В середине семидесятых годов прошлого столетия начались исследования по математическому моделированию процессов в иммунной системе организма при инфекционных заболеваниях. В частности, моделями, описывающими процессы гуморального иммунного ответа, занимались J.S. Hege, G. Cole, G.I. Bell, С. Bruni, R. Mohler, G. H. Pimbley, Б.Ф. Диб-ров, M.A. Лифшиц, M.B. Волькенштейн, Г.И. Марчук и другие. В данной области особое место занимают исследования, проведённые под руководством Г.И. Марчука. Отправной точкой данных исследований стало построение Г.И. Марчуком базовой модели инфекционного заболевания, в которой были сформулированы исходные принципы математического моделирования иммунного ответа. Базовая модель представляет собой систему четырех нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом
'V'(t) = (l3->yF(t))V(t), i>0
(?(t) = aNt(rn(jL))V(t-T)F(t-T)-iic(C(t)-C*),t>0
' F'(t)=pC(t)-(fif + rnV(t))F(t), i>0 ( '
k т' (i) = aV (t) - цтт (і), t > О
где V (t) - концентрация антигенов, F (t) - концентрация антител, С () - концентрация плазматических клеток, т (t) - доля пораженных клеток органа-мишени (0 < m(t) < 1); (т) - функция, учитывающая снижение эффективности иммунного ответа при поражении; она непрерывная невозрастающая и 0 < (т) < 1, О < т < 1; г - время образования клона плазматических клеток; N - число плазматических клеток, образующихся в результате каскадного процесса. Все остальные параметры модели считаются постоянными и положительными величинами.
Дальнейшее изучение базовой модели и всевозможных ее модификаций проводилось в работах Г.И. Марчука, Г.А. Бочарова, А.А. Романюхи, А.Л. Асаченкова, Л.Н. Белых, ОМ. Зуева, Н.В. Перцева, С.Г. Руднева, Ю.И. Скалько, А.О Каркач, Т.Е. Санни-
ковой, И.А. Сидорова, В.Е. Дружченко, М. Bodnar'a, U. Forys и других.
К настоящему времени построено и изучено достаточно много математических моделей гуморального иммунного ответа, однако представлены они в основном в виде систем обыкновенных дифференциальных уравнений и дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Это связано с тем, что в данных моделях не учитывается явление последействия, когда непрерывная последовательность прошлых состояний влияет на будущую эволюцию. Для учёта данного явления дифференциальных уравнений уже не достаточно, а необходимо использовать интегро-дифференциальные уравнения. В таких уравнениях под знаком интеграла фигурируют функции параметров, которые характеризуют иммунный ответ и зависят от времени в течение некоторого периода, предшествующего рассматриваемому моменту.
Стоит отметить, что по сравнению с дифференциальными уравнениями интегро-дифференциальные уравнения обладают рядом отличительных характеристик. Например, ненулевое решение линейного однородного дифференциального уравнения никогда не обращается в ноль, однако для решения линейного однородного интегро-дифференциального уравнения возможно тождественное обращение в ноль, начиная с некоторого момента времени.
Математические модели, представленные в виде интегро-дифференциальных уравнений и описывающие процессы иммунной системы, позволяют более детально изучить исследуемый объект. Поэтому исследование встречающихся в иммунологии интегро-дифференциальных уравнений является весьма актуальной задачей. Вначале важным является исследование корректности задач, являющихся математическим описанием данных моделей, или, как говорят специалисты в области математической иммунологии, исследование данных моделей на адекватность реальному процессу. Как правило, кроме этого провести дальнейшее аналитическое исследование моделей сложно и не всегда возможно. Поэтому естественным способом исследования является численное решение указанных задач.
Цель и основные задачи диссертационной работы.
Целью диссертации является построение и исследование математических моделей гуморального иммунного ответа; данные модели построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.
Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:
построить математические модели гуморального иммунного ответа, основанные на базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывающие следующие иммунные процессы: производство антител незрелыми плазматическими клетками, действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации;
следуя В. Вольтерра, исследовать корректность задач, описывающих построенные модели;
используя специфику рассматриваемых уравнений, разработать алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа;
с помощью разработанных алгоритмов численно исследовать влияние учёта иммунных процессов, лежащих в основе построения математических моделей гуморальной иммунной реакции, на развитие заболевания;
разработать математический аппарат для исследования устойчивости тривиального решения квазилинейных систем инте-гро-дифференциальных уравнений, встречающихся в построенных математических моделях гуморального иммунного ответа.
Методы исследования. В работе используются методы теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости, а также методы вычислительной математики. Для реализации численных расчетов использовалась среда визуального программирования Mathcad.
Научная и практическая значимость.
Построены две математические модели, описывающие гуморальный иммунный ответ. Обе модели представлены в виде систем интегро-дифференциальных уравнений, построены на основе базовой модели инфекционного заболевания и дополнительно учитывают, что производить антитела могут не только зрелые, но и незрелые плазматические клетки, а также, что в течение некоторого промежутка времени после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма оказывают патогенное действие на орган-мишень. Однако вторая модель дополнительно учитывает динамику численности В-лимфоцитов.
Исследована адекватность данных моделей реальному процессу. А именно, доказано существование и единственность решения на полуоси, а также его неотрицательность; получены достаточные условия экспоненциальной устойчивости стационарного решения, описывающего состояние здорового организма, и достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения, описывающего хронический процесс с малым поражением органа. В результате этого исследования стало возможным применение данных математических моделей для изучения протекания и выбора лечения конкретных бактериальных заболеваний.
Исходя из вида рассматриваемых уравнений, разработаны алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процессы протекания гуморальной иммунной реакции. В первом процессе учитывается производство антител незрелыми плазматическими клетками, а во втором - действие продуктов метаболизма бактерий после их нейтрализации.
Поскольку интегро-дифференциальные уравнения существенно отличаются от дифференциальных уравнений, то доказаны теоремы об устойчивости и неустойчивости решений квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений, необходимые для изучения математических моделей гуморального иммунного ответа.
Отдельные положения диссертационной работы расширяют теорию интегро-дифференциальных уравнений и возможности их
численного решения, а также открывают дополнительные перспективы в построении и исследовании математических моделей, описывающих не только гуморальный, но и клеточный иммунный ответ.
Достоверность результатов диссертационной работы обеспечивается корректным использованием вычислительных методов, теории дифференциальных и интегро-дифференциальных уравнений, математической теории устойчивости.
Защищаемые положения. В результате проведённой работы на защиту выносятся следующие положения:
1. Математические модели гуморального иммунного ответа;
данные модели представлены в виде систем интегро-дифференци
альных уравнений, построены на основе базовой модели инфекци
онного заболевания и дополнительно учитывают следующие им
мунные процессы:
наряду со зрелыми плазматическими клетками производить антитела могут и незрелые плазматические клетки;
после нейтрализации бактерий продукты их метаболизма в течение некоторого времени оказывают патогенное действие на орган- мишень.
Результаты аналитического исследования задач, описывающих построенные модели гуморального иммунного ответа, а именно: существование и единственность решения на полуоси, его неотрицательность, устойчивость стационарных решений.
Алгоритмы численного решения систем интегро-дифференциальных уравнений, описывающих процесс протекания гуморального иммунного ответа. Результаты сравнения решений данных систем с решением системы уравнений, описывающей базовую модель инфекционного заболевания.
Устойчивость и неустойчивость тривиального решения квазилинейных систем интегро-дифференциальных уравнений. Данное исследование необходимо для изучения построенных математических моделей гуморального иммунного ответа.
Апробация результатов диссертационной работы. Результаты диссертации докладывались и обсуждались на семи-
нарах и конференциях: семинар кафедры дифференциальных и интегральных уравнений Кубанского государственного университета (руководитель - доктор физико-математических наук, профессор З.Б. Цалюк); Воронежская весенняя математическая школа «Понтрягинские чтения - XVI», Воронеж;, 2006; I международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2006; II международная научная конференция «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования», Воронеж;, 2007; II международная конференция «Математическая биология и биоинформатика», Пущино, 2008; международная конференция «X Белорусская математическая конференция», Минск, 2008; международная конференция «Современные проблемы математики и механики», Москва, 2009; международный Российско-Абхазский симпозиум «Уравнения смешанного типа и родственные проблемы анализа и информатики», Нальчик - Эльбрус, 2009; XLVII международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2009; девятая международная Казанская летняя научная школа- конференция «Теория функций, ее приложения и смежные вопросы», Казань, 2009; XVIII международная конференция «Математика. Экономика. Образование», Ростов-на Дону, 2010; всероссийская научно-практическая конференция «Дифференциальные уравнения, их методология и приложения», Санкт-Петербург, 2010.
Разработанные модели и алгоритмы реализованы в программах «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.I (MMHIR.I)» и «Математическое моделирование гуморальной иммунной реакции.П (MMHIR.II)», зарегистрированных в Реестре программ для ЭВМ.
Результаты исследования, в том числе и программы, внедрены в учебный процесс на факультете математики и компьютерных наук Кубанского государственного университета.
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 17 работах, список которых приведён в конце автореферата. Из них 10 - самостоятельные публикации, а 7 опубликовано
в соавторстве. При этом 3 статьи опубликованы в научных журналах, входящих в список ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из 4-х глав, введения, заключения, списка использованных источников и приложений. Работа содержит 147 печатных страниц, 6 рисунков, 1 таблицу, список литературы, включающий 126 наименований, и 4 приложения, содержащие программы численных расчётов.
