Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор по математическому моделированию опухолевого роста 6
ГЛАВА 2. Модель аваскулярного опухолевого роста в трёхмерной области 28
ГЛАВА 3. Модель роста опухолевого тяжа в двумерной области 71
Заключение 87
Список иллюстраций 90
Список таблиц 91
Список использованных источников
- Обзор по математическому моделированию опухолевого роста
- Модель аваскулярного опухолевого роста в трёхмерной области
- Модель роста опухолевого тяжа в двумерной области
Введение к работе
В диссертационной работе рассматривается задача численного моделирования опухолевого роста с учётом следующих явлений: изменение структуры опухоли во времени и в пространстве; взаимодействие опухоли со средой, в которой происходит рост (т. е. с тканями организма); потребление и доставка питательных веществ при опухолевом росте. Эта задача является актуальной для объяснения закономерностей опухолевого роста на макроскопическом уровне.
Ожидается, что рак скоро выйдет на первое место среди причин смертности во многих странах, оттеснив на второе место заболевания сердечно-сосудистой системы [1]. По данным отчета Международного агентства онкологических исследований (IARC) Всемирной организации здравоохранения о частоте случаев рака [2] по числу выявленных случаев рака лидируют Северная Америка, страны Западной Европы, Австралия и Новая Зеландия. Масштаб проблемы ярко характеризует статистика заболеваемости по Великобритании, которая позволяет предположить, что в течение жизни заболевание разовьется у каждого третьего жителя [3].
На сегодняшний день накоплено огромное количество данных в экспериментальных и клинических исследованиях, но до сих пор отсутствует единая теоретическая модель, способная объяснить все эти данные [4]. Математическое моделирование в этой ситуации видится мощным инструментом для развития такой единой теоретической модели.
Математическому моделированию опухолевого роста посвящено большое количество работ за рубежом [5]. В последнее десятилетие тема активно развивается и в нашей стране [б].
Научная и практическая ценность работы.
На примере разработанного комплекса программ продемонстрирована принципиальная пригодность моделей с клеточной диффузией и хемотаксисом и моделей, использующих приближение насыщенной пористой среды, для описания анизотропного опухолевого роста в многомерных случаях.
Созданный комплекс программ для ЭВМ может служить основой для разработки моделей, обеспечивающих количественное согласие с результатами экспериментов. В перспективе такие модели могут применяться как в лабораторных исследованиях, так и для персонифицированного прогноза развития заболевания в клинических условиях.
Разработанный в ходе исследования вариант метода переменных направлений может быть применён для решения широкого класса задач для квазилинейных и полулинейных уравнений параболического типа в трёхмерной области.
Научная новизна.
Предложен ряд многомерных математических моделей опухолевого роста в среде с учётом неоднородного распределения питательных веществ и структуры опухоли.
На основе схемы переменных направлений Дугласа—Ганна разработан и реализован экономичный численный метод решения квазилинейных и полулинейных уравнений типа реакция-диффузия-конвекция в трёхмерной области.
Проведено численное исследование модельных конфигураций опухолевого роста, в том числе:
рост вдоль протяженного источника питательных веществ (сосуда) в двух- и трёхмерном случаях,
рост в направлении протяженного источника питательных веществ (сосуда) в трёхмерном случае.
Содержание и структура диссертации.
Данная диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, заключения и списка использованной литературы. Для удобства чтения работа снабжена оглавлением с указанием страниц в начале работы и списками таблиц и иллюстраций в конце.
Первая глава посвящена обзорному описанию известных моделей опухолевого роста. Описывается современное состояние проблемы и перечисляются характерные черты моделей разных периодов времени.
Во второй главе рассматривается математическая модель аваску-лярного опухолевого роста в трехмерной области (цилиндрическом секторе). Модель предполагает два вида клеточной подвижности: хаотическую и направленную (по градиенту концентрации питательного вещества). Приводится описание и исследование аппроксимации экономичного численного метода, основанного на разностной схеме переменных направлений Дугласа-Ганна. Даются результаты численных экспериментов для разных пространственных положений протяженного источника питательных веществ (сосуда) и при различных значениях параметров модели.
Третья глава описывает математическую модель аваскулярного опухолевого роста вдоль протяженного источника питательных веществ (сосуда) в двумерной области. Модель описывает ткань многофазной смесью, состоящей из клеток опухоли (подвижной упругой фазы), межклеточной жидкости и жесткого внеклеточного матрик-са. В модели не используется гипотеза о собственной подвижности
клеток, вместо этого предполагается упругий характер связей между клетками и непрерывность механических напряжений. В главе описывается численный метод, основанный на методе неопределенных коэффициентов, и приводятся результаты численных экспериментов. В заключении указаны основные результаты и выводы диссертации.
Обзор по математическому моделированию опухолевого роста
Словом «рак» называют огромное количество различных заболеваний, которые могут встречаться в любой системе органов у практически всех представителей царства животных. Общей чертой этих заболеваний является пролиферация клеток, отличных от нормальных клеток организма. Именно появление и накопление таких клеток отличает рак от других форм аномального роста.
Биологические механизмы, лежащие в основе клеточного деления, процессов дифференциации и апоптоза, преимущественно одинаковы для нормальных и опухолевых клеток. Основное отличие раковых клеток — нарушение процессов регуляции. Хотя в этих клетках, как правило, имеется полный набор биомолекул, необходимых для выполнения нормальных клеточных функций, разрегулированность этих функций приводит к аномальному поведению клеток и, в конечном итоге, к заболеванию организма.
В неоплазмах наблюдается тенденция к следующим нарушениям клеточных функций: обычные ограничения клеточного деления становятся неэффективны, нарушается механизм клеточной дифференциации, в клетках опухоли определенная стадия дифференциации может быть заблокирована, или же такие клетки могут дифференцироваться в отличный от нормального тип, опухолевые клетки могут демонстрировать высокую генетическую изменчивость, процесс запрограммированной клеточной смерти (апоптоз) может быть разрегулирован.
Однако основным признаком рака является аномально избыточная пролиферация клеточной массы. Неконтролируемое увеличение числа опухолевых клеток приводит в свою очередь к различным неблагоприятным воздействиям опухоли на организм. Цель большинства современных терапевтических методик заключается в уменьшении числа опухолевых клеток и предотвращении их дальнейшего накопления. Для выполнения этой задачи необходимо более полное описание особенностей пролиферации опухолевых клеток. Задача эта осложняется тем, что механизмы, лежащие в основе пролиферации нормальных и опухолевых клеток очень близки [8].
Эти особенности объекта исследования определили характер создаваемых математических моделей. Ранние модели опухолевого роста описывали эмпирические закономерности увеличения опухолевой массы во времени. Наилучшее согласие с экспериментальными наблюдениями обеспечивала модель Гомперца.
Следующий этап моделирования был связан с поисками объяснения такой кинетики роста с помощью пространственно неоднородной пролиферации опухолевых клеток. Рассматривались различные возможные причины этой неоднородности: распределение питательных веществ, распределение ингибиторов роста, некроз и апоптоз опухолевых клеток при определённых условиях.
Эти подходы нашли своё применение в моделях таких экспериментальных объектов, как многоклеточные опухолевые сфероида и опухолевые тяжи.
В современных моделях опухолевого роста особое внимание стало уделяться не только пролиферативным свойствам опухолевых клеток, но также их подвижности и механическим свойствам ткани. Эмпирическая модель Гомперца
Уравнение Гомперца происходит из актуарной модели [9]. В рамках этой модели оно описывало изменения численности населения с течением времени и использовалось страховыми компаниями для расчета стоимости страховок.
К биологическому росту уравнение Гомперца было применено Вин-зором [10]. Было установлено, что оно хорошо описывает как нормальный рост при возрастании массы организма вплоть до 104 раз [11], так и рост первичных и трансплантированных опухолей мыши, крысы и кролика [12].
Исходное уравнение Гомперца для актуарной модели имеет вид: где N(t) — численность населения в момент времени t, г — коэффициент прироста/смертности, К — численность населения в состоянии равновесия. Характерный вид интегральных кривых N(t) приведен на рис. 1.1.
Модель аваскулярного опухолевого роста в трёхмерной области
В этой главе рассматривается математическая модель аваскуляр-ного опухолевого роста в трёхмерной области (цилиндрическом секторе). Эта модель является обобщением подходом, разработанных А. В. Колобовым и А. А. Полежаевым [6], на трёхмерный случай. Модель различает два механизма клеточной подвижности: хемотаксис и диффузию. Предполагается, что клеточная подвижность и пролиферация зависят от распределения питательных веществ.
В основе модели лежит описание ткани сплошной средой, состоящей из клеток разного типа. Клеткам каждого типа соответствуют разные клеточные популяции. Принципиальным отличием опухолевого роста является нарушение механизмов регуляции пролиферации, что может приводить к неконтролируемому росту. Это не позволяет вводить явное ограничение плотности «клеточной популяции».
В то же время, существует физиологический максимум плотности ткани, следовательно, модель должна предусматривать ограничительный механизм. Объяснить существование максимальной плотности ткани можно не только с помощью ограничения на скорость клеточного деления, но и с помощью учёта конвективных потоков в ткани, отводящих избыточную клеточную массу от центров роста [60].
В предположении о постоянной суммарной плотности клеток в ткани и безвихревом поле скорости конвективного переноса, модель принадлежит семейству моделей, описанному в главе 1 уравнениями (1.3)-(1.5).
Постановка задачи Рассмотрим три типа клеток: активно делящиеся и подвижные клетки опухоли (обозначим их плотность п), неделящиеся и не обладающие собственной подвижностью клетки опухоли (обозначим их плотность ш), этот тип клеток отражает как опухолевые клетки в состоянии покоя, так и мёртвую клеточную массу. клетки здоровой ткани, не обладающие собственной подвижностью (обозначим их плотность h).
Клетки первой группы могут необратимо переходить во вторую. Это отражает прекращение пролиферации при неблагоприятных условиях. Клетки всех типов переносятся конвективными потоками, возникающими из-за избыточной клеточной массы в области активного роста. Подвижные клетки опухоли также способны распространятся за счёт случайных блужданий и направленно — за счёт хемотаксиса. Клетки опухоли могут подавлять клетки здоровой ткани. Обозначим s концентрацию ключевого питательного вещества (играющего роль лимитирующего фактора), в описываемой постановке задачи таким веществом считался кислород. Тогда рост опухоли в среде может быть описан следующей системой уравнений:
Здесь В 0 — мальтузианская скорость роста популяции опухолевых клеток, L 0 — коэффициент интенсивности парного взаимодействия клеток опухоли и клеток здоровой ткани, 1р — потенциал скорости, Ds — коэффициент диффузии питательного вещества s.
Интенсивность превращения подвижных опухолевых клеток в неподвижные (процесс считается необратимым) описывается функцией P(s) = ВК{\ — th(s/sa:))f где К, sx — параметры модели. Такой вид функции позволяет учитывать прекращение пролиферации при недостатке питательных веществ.
Потребление питательного вещества описывается функцией Q(n,s) = — qsns/(s + so), где qs, so — параметры модели, Q(n,s) 0. Предполагается, что питательные вещества потребляются в основном делящимися клетками, потреблением питательного вещества покоящимися клетками и клетками здоровой ткани пренебрегается.
Собственная подвижность делящихся клеток учтена добавлением в (2.1а) диффузионных членов: Dn — коэффициент диффузии, \i — коэффициент хемотаксиса по отношению к ключевому питательному веществу, g(s) — функция полезности питательного вещества, определённая, например, как g(s) = SK arctg(S/SK), где SK — параметр модели. Решение для (2.1) ищется в цилиндрическом секторе WR,,Z: Ді R Яг, Фі Ф Ф2, Zi Z Z2.
Такая модель учитывает размножение опухолевых клеток за счёт деления, прекращение деления состарившихся клеток, взаимное подавление делящихся опухолевых клеток и клеток здоровой ткани, потребление питательного вещества делящимися опухолевыми клетками, а также конвективное «течение» тканей и собственную подвижность опухолевых клеток.
Модель роста опухолевого тяжа в двумерной области
В отличие от модели, описанной в главе 2, в этой модели рассматриваются не только клетки, но и вещество, их окружающее, а именно межклеточная жидкость и внеклеточный матрикс (внеклеточная структурная составляющая ткани). Применительно к данной модели предполагается состав матрикса, характерный для соединительной ткани. Его механические свойства определяются гликогенами и эла стином, фибронектин обеспечивает возможность прикрепления клеток к матриксу. Известно, что для многих клеток клеток прикрепление к матриксу является необходимым для нормального роста и жизнедеятельности. При этом в опухолевых клетках часто наблюдается разрегулированность механизма прикрепления, что влияет и на клеточную подвижность, и на пролиферацию опухолевых клеток, и на их способность к формированию метастаз [81]. По этой причине учет взаимодействий клетки-матрикс является существенным для описания многих явлений опухолевого роста.
Известно, что в некоторых тканях объёмная доля матрикса весьма значительна (табл. 3.1). На рис. 3.1 представлен характерный вид соединительной ткани с матриксом (белковые волокна). Поскольку модель носит качественный характер, предполагается лишь, что мат-рикс пространственно однороден и его объёмная доля постоянна.
В рамках модели также предполагается, что матрикс является жёсткой пористой средой, не изменяющейся во времени. Предполагается, что клетки опухоли сохранили способность прикрепляться к матриксу.
Вводится система координат {ж, у} в Е2 такая, что прямая х = О совпадает с осью сосуда. Рассматриваются следующие функции: Фт = Фт(х,У,Ь) — объёмная доля клеточной фазы, VT = vr{x)y)t) — поле скоростей клеточной фазы, ф\ = фі(х,у,і) — объёмная доля жидкой фазы, vi = vi(x,y,t) — поле скоростей жидкой фазы, ФЕСМ — постоянная объёмная доля жёсткого внеклеточного матрикса. Условие насыщенности смеси фт + Фі + ФЕСМ = 1 может быть также записано как Фт + Фі = Ф — const.
Уравнения баланса массы и напряжений Предполагая несжимаемость жидкой и клеточной фазы и их одинаковую плотность рт = pl=z р, можно записать уравнения баланса массы: где Тт, Ті — скорости роста массы клеток опухоли и межклеточной жидкости. В предположении, что погибающие клетки полностью переходят в межклеточную жидкость, а жидкость захватывается клетками при пролиферации (1 = —Г/), складывая уравнения (3.1) и (3.2), получаем уравнение div (фтУт + фм) = 0. (3.3)
Поскольку процессы роста и перемещения клеток являются медленными по сравнению с процессом установления механического равновесия, используется безынерционное «квазистатическое» приближение: -(1гу(фтТт) = тт, (3.4) -div {фіТі) = ml. (3.5) Здесь TV и Ті — тензоры напряжений Коши для клеточной и жидкой фазы соответственно, а таТ и rrfT — силы воздействующие во время движения на каждый из компонентов со стороны среды. Предполагается следующий вид тензоров напряжений: Тт = -(р + Ег( г))Е, (3.6) Ті = -рЕ, (3.7) где р = р(х, у, t) — давление в ткани, а Т,т(фт) — функция, описывающая межклеточные взаимодействия, принимающая положительные значения при сжатии клеток.
В зависимости от типа описываемых клеток, напряжения могут возникать не только при сжатии клеточной массы, но и при её растяжении (вплоть до разрыва межклеточных связей). Поэтому функция 7ит{Фт) может менять знак на [0;$ ], при этом точка перемены знака фо — плотность состояния равновесия1.
