Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор. Микрокапсулирование биологически активных соединений 8
1.1. Особенности метода микрокапсулирования испарением или экстракцией органического растворителя из обратных или двойных эмульсий 15
1.1.1. Основные факторы, влияющие на процесс получения эмульсий на основе растворов полимеров 17
1.1.2. Стабилизация эмульсий, используемых для получения микрокапсул 23
1.1.3. Особенности процесса отверждения полимерных микрочастиц в процессе удаления растворителя 28
1.2. Полимеры, используемые в качестве оболочки микрокапсул 32
1.3. Создание микрокапсулированных лекарственных форм 41
1.3.1. Изменение биологической активности БАС в процессе микрокапсулирования 42
1.3.2. Регулирование кинетики выделения биологически активных веществ из микрокапсул в окружающую среду 47
2. Методическая часть 54
2.1. Объекты исследования 54
2.2. Используемые реагенты 55
2.3. Методы исследования 56
3. Основные результаты и их обсуждение 60
3.1. Влияние строения полимеров на свойства эмульсий и размер микрокапсул и наночастиц, полученных методом эмульгирования с испарением растворителя 60
3.1.1. Изучение объемных и поверхностных свойств растворов полимеров 62
3.1.2. Изучение свойств дисперсных систем на основе растворов биосовместимых полиэфиров и сополи(акрил)метакрилатов 75
3.2. Изучение свойств смесей биодеградируемых и биосовместимых полиэфиров с сополимерами, содержащими четвертичные аммониевые группы 86
3.2.1. Изучение совместимости в системе PCL-Eudragit, PLGA-Eudragit и фазового разделения в смешанных растворах полимеров в метиленхлориде 87
3.2.2. Свойства полимерных материалов полученных из смешанных растворов биосовместимых полиэфиров и Eudragit 92
3.2. РІзучение особенностей микрокапсулирования белка методом двойного эмульгирования 105
3.3.1. Предотвращение инактивации белка в эмульсии 105
3.3.2. Исследование микрокапсул, полученных с использованием полимерных систем на основе PCL и Eudragit 120
Выводы 128
Литература
- Основные факторы, влияющие на процесс получения эмульсий на основе растворов полимеров
- Создание микрокапсулированных лекарственных форм
- Используемые реагенты
- Изучение свойств смесей биодеградируемых и биосовместимых полиэфиров с сополимерами, содержащими четвертичные аммониевые группы
Введение к работе
Полимерные материалы широко используются для создания современных лекарственных форм, сочетающих высокую эффективность с необходимой продолжительностью лечебного действия. В последнее время большое внимание уделяется разработке новых материалов из синтетических полиэфиров: полилактида, полигликолида, сополимеров лактида и гликолида, поли(є-капролактона), что обусловлено их низкой токсичностью, биосовместимостью и биоразрушаемостью. Одним из методов получения лекарственных форм на основе этих полимеров является микрокапсулирование: — заключение биологически активного соединения (БАС) в полимерную оболочку. Микрокапсулирование представляет собой сложный физико-химический процесс, в результате которого должно быть обеспечено сохранение активности БАС, заданная скорость его выделения и определенный размер частиц.
Решение этих задач возможно на основе комплексного изучения взаимосвязи состава и свойств композиций, используемых для микрокапсулирования, а также физико-химических и биологических свойств микрокапсул ированных форм БАС. Наибольшие сложности вызывает микрокапсулирование белков — водорастворимых полиэлектролитов, структура и биологические свойства которых чувствительны к незначительным изменениям внешних условий (рН, температуры, присутствия растворителей и др.). Поэтому изучение закономерностей процесса микрокапсулирования белков, ферментов и других полиэлектролитов в оболочки из биосовместимых и биодеградируемых полимеров позволит решить актуальную проблему получения эффективных лекарственных форм с регулируемыми медико-биологическими свойствами.
Целью работы являлось исследование влияния состава и свойств полимерных материалов на основе биосовместимых полимеров на дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для
микрокапсулирования биологически активных соединений, структуру полимерных оболочек и активность микрокапсулированного фермента.
Для достижения поставленной цели было необходимо:
-изучить объемные и поверхностные свойства растворов полиэфиров: поли(є-капролактона) (PCL), сополимера лактида с гликолидом 50:50 (PLGA) и поли(акрил)метакрилата (Eudragit), содержащего четвертичные аммониевые группы, в метиленхлориде, а также их смесей;
-установить закономерности получения эмульсий на основе растворов исследуемых полимеров в метиленхлориде;
-исследовать совместимость PCL и PLGA с Eudragit и определить диапазоны состава полимерной системы, соответствующие области неограниченного смешения растворов;
-изучить физико-химические свойства полимерных материалов, полученных из смеси исследуемых полимеров;
-исследовать изменение активности фермента в процессе микрокапсулирования путем эмульгирования с последующим испарением органического растворителя.
Научная новизна работы. В работе впервые:
-проведено систематическое изучение межфазных свойств нерастворимых в воде и растворимых в метиленхлориде сополи(акрил)метакрилатов (Eudragit) и выявлена роль четвертичных аммониевых группы полимеров в уменьшении межфазного натяжения за счет ионизации и гидратации при контакте с водной фазой;
-установлена определяющая роль межфазного натяжения в увеличении дисперсности наночастиц, полученных из разбавленных растворов Eudragit методом эмульгирования с последующим испарением растворителя;
-установлено отсутствие совместимости как поли(є-капролактона), так и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit, но установлена и определена область составов, соответствующая неограниченному смешению растворов полимеров в метиленхлориде;
-установлено, что в процессе испарения растворителя из растворов смесей поли(е-капролактона) с Eudragit и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit в результате фазового разделения формируется структура полимерного материала, в котором одна из фаз, состоящая преимущественно из Eudragit, диспергирована в другой;
-установлена взаимосвязь между величиной межфазной поверхности эмульсии водного раствора фермента в растворе пленкообразующего полимера в метиленхлориде и активностью инкапсулированного фермента, которая уменьшается с ростом адсорбции белка; показана возможность снижения адсорбции белка на межфазной поверхности путем введения полимерного ПАВ.
Практическая значимость. Определены пути регулирования дисперсности микрокапсул и скорости выделения капсулируемых соединений путем формирования полимерной оболочки из смеси биосовместимых полиэфиров с сополи(акрил)метакрилатами, содержащими четвертичные аммониевые группы. Показана возможность получения микрокапсул без использования ПАВ. Разработан способ снижения инактивации ферментов на межфазной поверхности в процессе получения их микрокапсулированных форм. Полученные закономерности могут быть использованы при создании микрокапсулированных форм БАС различного строения.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 138 ссылок. Работа содержит 12 таблиц и 40 рисунков.
Основные факторы, влияющие на процесс получения эмульсий на основе растворов полимеров
Процесс формирования капель прямой эмульсии является одной из наиболее важных стадий микрокапсулирования, так как он определяет размер получаемых капсул. При микрокапсулировании лекарственных соединений от их размера зависит способ введения капсулированной лекарственной формы в организм: до 1 мкм может использоваться внутривенный способ, 100-500 мкм - инъекционный, если размер капсул превышает 500 мкм, то лекарственная форма должна вводиться в организм перрорально - через желудочный тракт, носоглотку или подкожно.
Эмульсии - термодинамически неустойчивые системы, их получение есть результат двух конкурирующих процессов: диспергирования всего объема жидкости с образованием отдельных капель и коалесценции этих капель с образованием частиц большего размера, поэтому необходима стабилизация капель по мере их образования. Диспергирование — это «быстрый» процесс, протекающий в течение секунд, а процесс коалесценции может длиться часами [23]. При получении эмульсии необходимо контролировать некоторые ее характеристики, а именно: а) концентрацию, б) стабильность, в) размер частиц, г) вязкость. Эти свойства не являются независимыми друг от друга. Так, чем меньше размер частиц, тем больше вязкость и стабильность эмульсии. Концентрированные эмульсии обычно очень вязкие, а для достижения высокой стабильности или высокой концентрации иногда требуются противоположные условия.
Основной особенностью формирования капель является образование несмешивающейся двухфазной эмульсионной системы. Для совершения работы по созданию поверхности раздела фаз необходимо затратить энергию. Чем больше энергии затрачивается на создание межфазной поверхности, тем больше может быть величина этой поверхности, а, следовательно, и дисперсность эмульсии. Поэтому способ и условия диспергирования оказывают определяющее влияние на размер частиц дисперсной фазы. Основными способами диспергирования являются: механическое перемешивание и ультразвуковое диспергирование. Эти методы различаются как механизмом образования капель, так и аппаратурным оформлением.
При механическом перемешивании энергия необходима не только для образования новых поверхностей, но и для преодоления внутреннего трения жидкости и приведения ее в движение. Потребляемая установкой для эмульгирования мощность будет зависеть от целого ряда факторов: скорости прохождения жидкости, ее вязкости, поверхностного натяжения, использованного стабилизатора, размера частиц, концентрации эмульсии, подъема температуры, а также размера и типа самого аппарата. Принцип работы смесителей достаточно прост. Вращающаяся в цилиндрическом сосуде мешалка приводит жидкость в движение, причем ее поверхность принимает форму, близкую к параболической. Частицы жидкости приобретают круговое движение по горизонтали и лишь в незначительной степени - вертикальное перемещение.
Равномерного смешения можно достичь, установив вблизи стенок сосуда вертикальные отбойные перегородки, которые отгоняют жидкость вверх. При использовании мешалки пропеллерного типа частицы жидкости приобретают импульсы как в горизонтальном, так и в вертикальном направлениях, что способствует смешению. Перемешивание эффективно, когда течение становится турбулентным во всем объеме аппарата. Применение турбинной мешалки позволяет значительно увеличить скорость кругового движения. Центробежные силы разбрасывают частицы жидкости по всему объему смесителя, чем достигается большая эффективность перемешивания. Для усиления боковых течений могут быть использованы две турбинные мешалки, нижняя создаст движение вверх, верхняя — вниз. Смесители с пропеллерными мешалками применяют для приготовления эмульсий с малой или средней вязкостью, а смесители с турбинными мешалками — для эмульсий с большой вязкостью [23].
Смесители, снабженные боковыми отводами на цилиндрической камере, приводят к образованию меньших частиц, и существенному увеличению выхода продукта, так как [24], боковые отводы увеличивают однородность размера микрокапсул. Наличие боковых отводов на приборе приводят к вихревым потокам (или турбулентности) в жидкости, следовательно, увеличивает равномерность перемешивания во всей эмульсионной смеси. Это, в свою очередь, увеличивает равномерность капель и стабильность эмульсии, приводит к более узкому распределению по размерам полученных микрокапсул.
На размеры капель в эмульсиях оказывает влияние время перемешивания. Установлено, что продолжение перемешивания сверх оптимального времени мало улучшает качество эмульсий. При нормальных условиях эмульгирования средние размеры капель уменьшаются очень быстро в течение первых нескольких секунд и постепенно достигают предельного значения за 1-5 мин. Стабильность и вязкость эмульсий изменяются аналогично. Таким образом, если время перемешивания больше оптимального, то затраты мощности оказываются невыгодными.
Интенсивность перемешивания также оказывает существенное влияние на размер частиц эмульсии. Было установлено, что поверхность капель возрастает при увеличении скорости вращения и диаметра мешалки и при уменьшении диаметра смесителя. Удельная поверхность Syd возрастает пропорционально разности плотностей дисперсионной среды и дисперсной фазы рс - р,. Чем больше отличаются жидкости по плотности, тем больше отличие в скоростях, которые приобретают капли этих жидкостей при прочих равных условиях, а чем больше градиент скорости, тем больше касательные напряжения, которые вызывают диспергирование.
Создание микрокапсулированных лекарственных форм
В частности фирмой «Roch Pharma, Gmbh, Darmstadt, Allemagne» начат выпуск сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием карбоксильных или аммониевых групп, полимеры с торговым названием "Eudragit". Eudragit RL и Eudragit RS получают сополимеризацией этилакрилата, метилметакрилата и триметил-аммонийэтилметакрилат хлорида в мольном отношении 1:2:0,1 для Eudragit RS и 1:2:0,2 для Eudragit RL. Eudragit RL более проницаем для воды по сравнению с Eudragit RS из-за большей гидрофильности (большей концентрации аминогрупп) [86-90]. Несмотря на более высокую стоимость таких биополимеров, их использование в медицине может оказаться оправданным благодаря психологическому фактору, а также новым функциональным свойствам этих материалов, позволяющим производить на их основе рН чувствительные носители лекарственных средств, обладающие пролонгирующим и направленным действием. В этом смысле сополимеры типа Eudragit являются перспективными полимерами, т. к. в зависимости от состава они могут быть нерастворимы в водных средах, или гастрорастворимыми, а также маскировать вкус лекарственных средств [91-95].
Goto и его коллегами были опубликованы несколько статей [47, 96] по микрокапсулированию различных биологически активных веществ с использованием сополимеров Eudragits. Влияние карбоксильных или аммониевых групп этих сополимеров на характеристики микрокапсул проявляется при добавлении тристеарата алюминия. В работе [96], тристеарата алюминия был первоначально растворен в растворе полимера, но больше распределен на межфазной поверхности, где действовал как эффективный стабилизатор для капель эмульсии. Сканирующая микроскопия этих капсул показала, что при увеличении концентрации тристеарата алюминия образуются меньшие капли, так как увеличивается количество стабилизатора на поверхности микрокапсулы. Процесс отверждения капсул, описанный в этой работе, основан на экстракции растворителя [97].
Получение микрокапсул на основе сополимера этилена с винилацетатом, содержащих альбумин, методом экстракции растворителя описал Sefton и др. [98]. В этой работе, раствор полимера в метиленхлориде содержащий диспергированный белок (частицы 100-150 цт) эмульгируют непосредственно в холодном этаноле. Получаемые капли после контакта с холодным этанолом постепенно при нагревании до комнатной температуры теряют растворитель. В результате были получены микрокапсулы, содержащие альбумин.
Таким образом, используя различные природные или синтетические пленкообразующие материалы можно получать микрокапсулы с заряженными или незаряженными мембранами, которые могут быть непроницаемыми, проницаемыми, полупроницаемыми, нерастворимыми, биодеградируемыми и растворимыми. Одним из главных критериев выбора материала мембраны является назначение микрокапсулированного вещества, то есть условия, в которых оно будет использоваться и проявлять свои свойства. В литературе отсутствуют сведения о включении БАС в оболочки из смесей полимеров. Механизм высвобождения лекарственного препарата из микрокапсул, степень инактивации белка в процессе получения, стабильность микрокапсулированного белкового препарата, являются важнейшими факторами при создании микрокапсулированных систем и определяются условиями получения микрокапсул.
Возможность использования того или иного метода капсулирования определяется свойствами соединения, которое подвергается инкапсулированию: его растворимостью в воде или органическом растворителе, устойчивостью к компонентам дисперсной системы и условиям получения микрокапсул, а также назначением и характером его дальнейшего использования. Если капсулированию подвергается маслорастворимое соединение, то капсулы той или иной степени дисперсности получают испарением растворителя из прямых эмульсий совместного раствора капсулируемого соединения и полимера в органическом растворителе в воде или водном растворе ПАВ. Водорастворимые, в основном высокомолекулярные, соединения включают в микрокапсулы, получаемые из двойных эмульсий (вода/масло/вода). Такие системы, в частности, используют для микрокапсулирования полипептидов: белков и ферментов. При микрокапсулировании таких лабильных соединений чаще всего требуется исключить экстремальные условия при микрокапсулировании, такие, как высокие значения рН среды, нагревание и использование денатурирующих фермент реагентов. Методом эмульгирования с последующим удалением растворителя экстракцией или испарением можно микрокапсулировать лекарственные вещества в мягких условиях и при любых значениях кислотности среды. При создании микрокапсулированных лекарственных форм БАС их важнейшими характеристиками являются: выход — т. е. полнота включения БАС в микрокапсулы, сохранение биологической активности закапсулированного препарата и кинетика его выделения в процессе применения.
Используемые реагенты
В ходе работы были использованы промышленные образцы синтетических полимеров поликарбоната (ПК) (Sigma), триацетата целлюлозы (ТАЦ) марки «ч», содержание связанной уксусной кислоты 62%(масс.) - ТУ 6 Па_16П -ЯП тт тттт/ гто .тітт о т-тттт лгтпттоЛ ПЭТ ПЛ\ Ґ\Л А\ Сульфат хитозана — лабораторный образец, синтезированный на кафедре технологии химических волокон МГТУ им. А.Н. Косыгина проф. Вихоревой Г.А., которой автор выражает благодарность, со степенью замещения (СЗ) = 0,8 ± 0,05 и молекулярной массой (М/м) = 80-100 кДа.
Алкилированный хитозан - лабораторный образец, полученный в ИНЭОС РАН Тихоновым В.Е., которому автор выражает благодарность, путем алкилирования додеценил ангидридом янтарной кислоты, с содержанием алкильных групп 5% (ММ=450 кДа).
Поливиниловый спирт (ПВС) (ММ=30 кДа) со степенью замещения по остаточным ацетильным группам 0,02 (Sigma).
В работе были использованы поверхностно-активные вещества додецилсульфат натрия (ДДСН) Ci2H25S04Na, ККМ=8-10"3моль/л (Fluka), а также олигоэтиленоксидмоносульфонат (ОЭМС) HO(CH2CHO)8-ioCS04Na (НПО «Макромер» г. Владимир). Образцы применяли без дополнительной очистки.
В качестве органического растворителя использовали метиленхлорид (MX) квалификации «х.ч.» ЗАО «Экос-1» ГОСТ 9968-73.
В качестве модельных белков использовали: Трипсин - фермент животного происхождения (из поджелудочной железы крупного рогатого скота) класса гидролаз К.Ф. 3.4.21.4. Кристаллический препарат фирмы «Мегк» молекулярной массой 23.4 кД. Проявляет активность в реакциях гидролиза пептидных и эфирных связей, в состав которых входят ароматические аминокислоты. Специфический субстрат — метиловый (этиловый) эфир Ы-бензоил-Ь-аргинина.
Альбумин - белок из человеческой сыворотки, производства Roanal, Будапешт, Венгрия (ММ=25 кДа). 2.3. Методы исследования.
Получение прямых эмульсий. 150 мкл 5% раствора полимера в MX были диспергированы на ультразвуковом диспергаторе УЗДН-А в воде (2,85 мл) или водном 0,1% растворе ПВС, предварительно насыщенных MX, в течение 30 с, мощность ультразвука 15W. В некоторых опытах эмульсии получали механическим перемешиванием со скоростью 1000 мин"1.
Получение обратных эмульсий. 100 мкл водного раствора белка (1 мг/мл) диспергировали ультразвуком в 400 мкл раствора полимера в MX (5%) в течение 30 с, мощность ультразвука 15W. Кроме того, обратные эмульсии получали механическим перемешиванием со скоростью мешалки 600 и 1000 мин"1.
Получение двойных эмульсий. Получение эмульсии типа вода/масло/вода проводили в трёхгорлой колбе ёмкостью 250 мл, снабжённой механической мешалкой. К 100 мл 0,1 % водного раствора ПВС при перемешивании (1200 мин 1) прибавляли 5 мл эмульсии водного раствора белка в растворе пленкообразующего полимера в метиленхлориде, полученной как описано выше. Эмульгирование проводили в течение 10 минут.
Получение наночастиц. Наночастицы были получены путем испарения растворителя из прямых эмульсий, полученных методом ультразвукового диспергирования. Органический растворитель удалялся при 40 С.
Получение микрокапсул. Микрокапсулы получали испарением органического растворителя из двойных эмульсий. Метиленхлорид удаляли при 4С или 20С в течение 3-х часов при перемешивании. Полученную суспензию промывали, фильтровали на стеклянном фильтре с размером пор 5 мкм и лиофильно высушивали.
Вязкость разбавленных растворов полимеров измеряли с использованием вискозиметра Уббелоде при температуре 25 С. Характеристическую вязкость определяли, экстраполируя прямую зависимость Г)прив.-/(С) в области концентраций С С на ось ординат.
Динамическую вязкость полуразбавленных растворов ТАЦ и ПК в метиленхлориде определяли с использованием ротационного вискозиметра Reotest-2.1 в ячейке цилиндр - цилиндр при температуре 25 С.
Динамическое межфазное натяжение на границе раздела фаз метиленхлорид/вода измерялось методом висящей капли по форме осесимметричного профиля капли растворов полимеров в MX при постоянной площади капли.
Поверхностные свойства полимеров исследованы с помощью монослойной техники на пленочных весах, работающих по принципу метода Ленгмюра [116]. В качестве субфазы использовали бидистилированную воду. Изотермы поверхностного давления (тс) - площадь (я), приходящейся на одну молекулу в монослое для полимера и площадь (S) монослоя, записывались при 4 2 сжатии монослоя с постоянной скоростью dS/dt 10 м/с. Для исследования растекающихся слоев водонерастворимых полимеров раствор полимера (Eudragit RL РО, PCL и их смеси) в MX (с=10" моль/л) наносили на межфазную поверхность воздух-вода. Для изучения поверхностных монослоев водорастворимых полиэлектролитов (ТР, АБ, АлкХТЗ, СХ) полиэлектролит вводили в субфазу в виде раствора в воде или соответствующем буферном растворе. Полимер адсорбировался на поверхности раздела вода — воздух или на монослое ПАВ из водной субфазы. В ряде опытов впрыскивание полиэлектролита проводили после поджатия растекающегося слоя Eudragit RL РО до тс=0,5мН/м и измеряли изменение поверхностного давления при постоянной площади поверхности рааздела фаз.
Изучение свойств смесей биодеградируемых и биосовместимых полиэфиров с сополимерами, содержащими четвертичные аммониевые группы
Как было показано в главе 3.1, использование растворов сополимеров Eudragit, содержащих четвертичные аммониевые группы, для получения нано- или микрочастиц методом эмульгирования с испарением растворителя позволяет получить стабильные высокодисперсные эмульсии. Стабильность эмульсий и получаемых из них суспензий обеспечивается взаимным отталкиванием частиц дисперсной фазы, несущих одинаковый (положительный) заряд. Кроме того, замена 50% PCL на Eudragit RL РО приводит к снижению размера частиц дисперсной фазы (рис. 14). Этот факт является предпосылкой для использования полимеров, содержащих четвертичные аммониевые группы, в смеси с традиционно используемыми для микрокапсулирования биодеградируемыми и биосовместимыми полимерами с целью повышения агрегативной устойчивости эмульсий и регулирования дисперсности получаемых из них микрокапсул или наночастиц.
При получении полимерных материалов любой физической формы (гранул, пленок, волокон и т. д.), введение в раствор или в расплав полимера полимера иного химического состава и строения макромолекулы ведет к изменению свойств и, в первую очередь, структуры полимерного материала. Характер пористой структуры микрокапсул, содержащих биологически активные вещества, влияет на фармакодинамические свойства лекарственной формы: активность и кинетику высвобождения БАС. Поэтому изучение свойств смесей Eudragit с PCL и PLGA позволит обосновать целесообразность применения для микрокапсулирования полимеров, содержащих четвертичные аммониевые группы.
Характер структуры и морфологию полимерного материала, полученного из смеси полимеров в присутствии или отсутствии растворителя (из раствора или расплава), определяет совместимость полимерной пары. Под термином "совместимость полимеров", как правило, понимают полную взаимную "растворимость" на молекулярном уровне гомополимеров или статистических сополимеров друг в друге при различных комбинациях [126]. Совместимость достигается в тех случаях, когда свободная энергия системы оказывается ниже, чем соответствующая суммарная величина для раздельных фаз, т.е. изменение свободной энергии в результате смешения должно быть отрицательным AGCM 0. Анализ известного уравнения применительно к смешению полимеров: AGCM = AHCMASCM, показывает, что поскольку для высокомолекулярных соединений энтропия смешения — очень маленькая величина из-за малого числа молей каждого полимера в смеси, ее изменение обычно слишком мало, чтобы сделать отрицательной величиной AGCM, поскольку дНсм (по крайне мере, для неполярных систем) положительна. Это является термодинамическим аргументом, из которого следует, что в общем случае совместимость в смесях полимеров должна наблюдаться редко [126]. К такому же выводу пришла Тагер [127], сформулировав критерии совместимости полимеров, хотя и используя противоположные описанному анализу предпосылки (ASCM О, дНсм 0, дНсм Т ASCM). Тем не менее, к настоящему времени известно достаточно много пар совместимых полимеров. В частности, исследуемый в настоящей работе PCL способен образовывать совместимые системы с рядом химически разнородных полимеров (поливинилхлоридом, полиоксиэфиром, нитроцеллюлозой, ацетобутиратом целлюлозы, полиэпихлоргидрином, пентоном и др.) [128].
Изучение совместимости в системе PCL - Eudragit, PLGA -Eudragit и фазового разделения в смешанных растворах полимеров в метиленхлориде.
Для оценки совместимости полимеров в смесях PCL - Eudragit и PLGA - Eudragit были использованы параметры взаимодействия полимеров Xi2 [125, 129]: Xi2=- :(5,-5,), где 5j и 82 - расчетные значения параметров растворимости полимеров 1 и 2; R- универсальная газовая постоянная; Т - абсолютная температура.
Согласно одной из концепций, совместимость имеет место, когда параметр взаимодействия является положительным и близким к нулю. И хотя ограничения этого подхода отмечаются как в [126], так и [129], он достаточно широко используется для предсказания возможной совместимости полимеров. Полученные расчетные значения параметров растворимости полимеров и параметров их взаимодействия приведены в таблице 6.
