Введение к работе
Актуальность темы. Наногели представляют собой уникальный класс гидрогелей, основанных на гидрофильной или амфифильной полимерной сетке, которая стабилизирована в результате межмолекулярных взаимодействий или химических связей. В настоящее время наногели, благодаря способности обратимо откликаться на небольшие внешние воздействия (температура, ионная сила, рН, электрическое поле и др.), а также включать в свой объем и контролируемо высвобождать различные биологически активные вещества (БАВ), интенсивно исследуются и внедряются во многие области производственной деятельности человека.
В последние годы гидрогели микро- и наноразмеров привлекают все большее внимание в качестве основы для создания систем доставки лекарств (СДЛ) в организме с контролируемым дозированием. Наногели способны абсорбировать большое количество воды (до 95% в/в), тем самым, содействуя включению в свой объем различных молекул (РНК, ДНК, олигонуклеотиды, низкомолекулярные терапевтические и диагностические агенты), которые нестабильны, быстро выводятся из организма или характеризуются высокой системной токсичностью. Наногели позволяют конструировать СДЛ с контролируемым «спусковым механизмом» высвобождения лекарств из наноконтейнера в ответ на изменения окружающей среды. Кроме того, повышение селективности их действия в организме может быть достигнуто посредством введения различных специфических векторных групп, предающие избирательную направленную доставку БАВ в определенные органы или клетки-мишени.
Наногели - это интенсивно развивающийся, относительно новый класс наноматериалов (первый обзор вышел в 2002). Поэтому многие физико-химические свойства наногелеи еще практически не изучены, в литературе мало работ по введению направляющих векторных групп в наногели, до сих пор нет успешных попыток использования наногелеи для адресной доставки лекарственных препаратов in vivo.
Цель работы заключалась в синтезе новых полимерных наногелеи, способных включать биологически активные вещества; в создании новых подходов для модификации этих сложных полимерных систем различными векторными группами с сохранением их биологической активности; в изучении физико-химических особенностей поведения таких наногелеи в водных средах и в
установлении возможности практического применения разработанных наноматериалов в медицине.
Научная новизна. Впервые продемонстрировано, что можно контролировать многие физико-химические характеристики наногелей, синтезируемых на основе блок-иономерных комплексов, создавая полимерные наноконтейнеры для молекул с заранее заданными свойствами (емкость загрузки и кинетика высвобождения БАВ, дисперсионная стабильность пустых и нагруженных наногелей, способность «откликаться» на изменения во внешней среде). Разработаны методы химической модификации наногелей низкомолекулярными соединениями (фолиевая кислота) и белками (моноклональные антитела) с сохранением биологической активности этих соединений. Изучены физико-химические характеристики модифицированных наногелей (гидродинамический размер, ^-потенциал, дисперсионная стабильность) в широком диапазоне рН и ионной силы раствора, и оптимизировано число модифицирующих групп с точки зрения их взаимодействия с модельными и клеточными рецепторами. Разработан метод загрузки модифицированных наногелей БАВ и флуоресцентными метками, и впервые показана принципиальная возможность их доставки с помощью наногелей в опухоль.
Практическая значимость работы. В ходе исследования физико-химических свойств наногелей, их модификации векторными группами, а также введения в их объем различных молекул получены результаты, имеющие принципиальное значение для развития этого нового класса наноматериалов в качестве систем для направленной доставки терапевтических и диагностических молекул в раковые опухоли. В частности, в работе исследована способность наногелей, нагруженных противораковыми лекарствами и модифицированных фолиевой кислотой, селективно убивать раковые клетки, а также уменьшать рост опухолей и увеличивать продолжительность жизни животных.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Международном Симпозиуме по наномедицине и доставке лекарственных препаратов NanoDDS'08 (Торонто, Канада, 2008) и NanoDDS'09 (Индианаполис, США, 2009), на 40 и 41-ом ежегодном студенческом биомедицинском научном форуме (Небраска, США, 2009 и 2010), на 50-ом ежегодном национальном студенческом научном форуме (Техас, США, 2009), на 1-ой Международной летней школе - Нано2009. «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах» (Московская область, Россия, 2009), на симпозиуме «Biomedical Polymers for Drug Delivery» (Юта, США, 2010), на 42-ой
ежегодной фармацевтической научной конференции аспирантов (Огайо, США, 2010), а также Гордоновской научной конференции «Drug Carriers in Medicine and Biology» (США, 2008 и 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 10 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы (161 наименований) и приложения. Работа изложена на 141 странице, содержит 27 рисунков, 4 таблицы.
