Содержание к диссертации
Введение
1: Смеси ПВП - ПЭГ - как модельный гидрогель для исследования связи адгезии со структурой полимерного материала 27
2: Структура гидрогелей ПВП —ПЭГ 33
2.1. Молекулярный механизм взаимодействия между ПВП и ПЭГ 33
2.2. Реологическое доказательство сетчатой структуры гидрогелей ПВП - ПЭГ 38
2.3. Взаимная ориентация цепей в сетке ПВП - ПЭГ 54
3. Молекулярная динамика смешения ПВП с ПЭГ 58
3.1. Взаимодиффузия в системе ПВП - ПЭГ 58
3.2. Самодиффузия в системе ПВП —ПЭГ 69
3.3. Термодинамика смешения ПВП с ПЭГ 78
3.4. Время формирования, размеры и время жизни водородносвязанных структур 82
4: Фазовое состояние смесей и механизм комплексообразования ПВП с ПЭГ 89
4.1. Согласованность фазовых и релаксационных переходов в смесях ПВП-ПЭГ 89
4.2. Зависимость от состава композиции температуры стеклования смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат различное количество гидроксильных групп 108
4.3. Анализ зависимости от состава композиции температур двух релаксационных переходов в смесях ПВП с ПЭГ-400 113
4.4. Стехиометрия комплексообразования в смесях ПВП с ПЭГ 121
4.5. Роль концевых групп и молекулярной массы ПЭГ в его совместимости с ПВП 125
4.6. Механизм взаимодействия, обусловливающий растворение ПВП в ПЭГ 128
4.7. Вклады свободного объема, специфического взаимодействия и ориентации цепей в зависимость температуры стеклования- смесей ПВП - ПЭГ от состава композиции 131
5: Состояние и роль сорбированной воды в гидрогелях ПВП-ПЭГ 137
5.1. Сорбция паров воды смесями ПВП - ПЭГ 137
5.2. Термодесорбция воды из гидрогелей ПВП - ПЭГ 140
5.3. Влияние содержания сорбированной воды на механические и адгезионные свойства гидрогелей ПВП — ПЭГ 145
6: Молекулярная природа чувствительной к давлению адгезии 153
6.1. Микромеханика разрушения адгезионного соединения при отслаивании адгезива от субстрата 153
6.2. Микромеханика разрушения адгезионного соединения в эксперименте по зондированию липкости 159
6.3 Роль релаксационных явлений в адгезии 164
7. Вязкоупругие свойства и адгезия смесей ПВП — ПЭГ 172
7.1. Вязкоупругие свойства смесей ПВП — ПЭГ при малых деформациях 172
7.2. Механические свойства смесей ПВП с ПЭГ при больших деформациях 181
7.3. Корреляции между механическими и адгезионными свойствами смесей ПВП — ПЭГ 195
7.4. Вклады сеток зацеплений и водородных связей в вязкоупругие и адгезионные свойства гидрогелей ПВП - ПЭГ 197
7.5. Чувствительная к давлению адгезия как процесс 212
8. От системы ПВП - ПЭГ к другим адгезионным гидрогелям 220
8.1. Зависимость между фазовым состоянием и адгезией смесей ПВП-ПЭГ 220
8.2. Гидрогелевые адгезивы на основе смесей других гидрофильных полимеров 223
8.3. Гидрогели на основе тройных полимерных смесей, совмещающие свойства адгезивов чувствительных к давлению и биоадгезивов 225
9. Фармацевтическое применение адгезионных гидрогелей 231
9.1. Диффузия как фактор контроля скорости трансдермальной подачи лекарственных веществ 231
9.2. Моделирование трансдермального транспорта лекарственных веществ in vitro на синтетических полимерных мембранах 234
9.3. Фармакокинетика и фармакодинамика трансдермальных терапевтических систем на основе гидрофильного адгезива ПВП -ПЭГ 240
Заключение 252
- Реологическое доказательство сетчатой структуры гидрогелей ПВП - ПЭГ
- Самодиффузия в системе ПВП —ПЭГ
- Зависимость от состава композиции температуры стеклования смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат различное количество гидроксильных групп
- Термодесорбция воды из гидрогелей ПВП - ПЭГ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Создание новых полимерных композиционных материалов с заранее заданными функциональными свойствами является одной из главных проблем современной полимерной науки. Выполнение этой задачи требует знания фундаментальных закономерностей, связывающих физико-химические свойства полимерных материалов с их молекулярной структурой, а также разработки на этой основе методов управления свойствами композиционных систем. Хорошо известно, что смешение полимеров позволяет создавать материалы, характеристики которых являются промежуточными между свойствами исходных компонентов [1,2]. Это наблюдается в большинстве случаев, когда компоненты смеси несовместимы или частично совместимы. Принципиально новые свойства возникают, как правило, лишь в относительно редких случаях, когда смешиваемость полимеров является результатом достаточно сильного специфического взаимодействия между ними. Примером таких смешивающихся полимерных систем являются композиционные материалы, основанные на образовании водородных связей между полимерными компонентами [3].
Адгезивы чувствительные к давлению (АЧД) составляют особый класс эластомеров. Они принадлежат к тому специфическому типу адгезивов, которые в процессе формирования адгезионной связи проявляют вязкотекучие свойства, а в процессе эксплуатации и разрушения адгезионного соединения находятся в высокоэластичном состоянии [4-6]. АЧД активно используются в различных отраслях промышленности и в медицине. Отличительной способностью АЧД по сравнению с другими типами адгезивов является липкость, т.е. способность материала образовывать прочное адгезионное соединение с субстратом при приложении к пленке адгезива небольшого внешнего давления в течение
весьма непродолжительного времени (нескольких секунд). Для проявления адгезии, полимер должен сочетать высокую текучесть с большой когезионной прочностью и упругостью. Поскольку эти свойства, обычно, исключают друг друга, не удивительно, что круг известных адгезионных материалов весьма узок и ограничивается рядом каучуков и сополимеров на основе алкилакрилатов [4]. Все эти адгезивы гидрофобны, и их общим недостатком является потеря адгезии к влажным субстратам [7]. Однако современные технологии требуют создания гидрофильных и гидрогелевых адгезивов. Так например, адгезионные гидрогели остро необходимы в фармации (как резервуары для контролируемой подачи лекарственных веществ в организм и матрицы аппликационных лекарственных форм), а также в промышленности (как электропроводящие адгезивы) [8].
Общепринятый способ получения АЧД состоит в наполнении эластомера с низкой температурой стеклования клеящими агентами, которые представляют собой в основном канифоль и ее производные, а также углеводородные смолы с температурой стеклования 30-60 С [4,5]. Введение усилителей адгезии повышает модуль упругости, когезионную прочность материала и температуру стеклования. Для проявления липкости необходима достаточная текучесть, которая достигается за счет введения в систему эластомер — усилитель адгезии пластификаторов, например, минеральных масел, жидких полиакрилатов. Кроме того, для оптимизации свойств в состав АЧД добавляют различные наполнители. Наилучшие адгезионные свойства АЧД достигаются за счет выбора оптимальных концентраций усилителей адгезии и пластификаторов.
Гидрофильные АЧД обычно получают сополимеризацией алкилакрилатов (таких как изобутилакрилат, или этилгексилакрилат) с гидрофильными мономерами (винилпирролидон, виниловый спирт), а также гидрофилизации гидрофобных АЧД посредством их смешения с абсорбентами влаги [4].
Для направленного создания новых АЧД с заранее заданными свойствами, в том числе и гидрофильных АЧД, необходимо понимание молекулярной природы липкости и чувствительной к давлению адгезии, а также знание молекулярных структур, обеспечивающих эти свойства. За прошедшие годы предложены различные теории, объясняющие природу адгезии: адсорбционная, теория механического заклинивания адгезива на поверхности контакта с субстратом, диффузионная и электрическая теории. Анализ достоинств и недостатков этих теорий приведен в классической монографии Кинлока [9]. Признано, что хотя каждая из этих теорий способна объяснить возникновение адгезии для некоторых адгезионных соединений, тем не менее, ни одна из них не является универсальной и применимой для любых адгезивов и субстратов.
В этой связи, в последние годы установление корреляции между адгезионными и механическими свойствами АЧД все больше рассматривается как путь к наиболее универсальной теории адгезии. Действительно, примем во внимание, что адгезия, чувствительная к давлению, является реакцией материала на приложение механического напряжения на стадии формирования и разрушения адгезионного соединения. Уже само название данного класса адгезивов - «адгезивы, чувствительные к давлению» — содержит в себе намек на важность механического прижимающего усилия для функционирования АЧД. Мерой адгезии является количество работы, затраченной на разрушение адгезионного соединения. Как показано в фундаментальных работах Цоселя, Кретона, Дальквиста, Кэйбла и ряда других исследователей, под действием разрывающего усилия адгезив растягивается, достигая степеней удлинения в сотни и тысячи процентов [10-16]. Классические исследования школы Кретона установили, что общей отличительной чертой всех АЧД является кавитация и фибрилляция адгезионного слоя под действием разрушающего механического напряжения [12,17,18]. Шал и Кретон показали [19], что
типичной особенностью всех АЧД является переход от адгезионного механизма разрушения адгезионного соединения к смешанному и когезионному механизмам, который контролируется отношением толщины адгезионного слоя к площади контакта с субстратом.
Количественную зависимость между силой отслаивания пленки адгезива от поверхности субстрата под углом 180, Р, и механическими свойствами адгезива установил Кэйбл [14]:
b-l-a2f
Р = ^Г~ (1)
где but- ширина и толщина пленки адгезива, oj-- напряжение разрыва при
растяжении полимера, а Е - модуль упругости адгезива при растяжении.
Согласно Фукузаве [20], сила отслаивания, Р, адгезионной ленты шириной b
и толщиной слоя / от поверхности жесткого субстрата под углом в относится
к работе деформации растяжения слоя адгезива по уравнению (2):
Р =
(2)
1-COS0
Wa+1 ja-ds + Wb 0
где Wa — работа адгезии, определяемая энергией взаимодействия адгезива с субстратом, Wb - работа изгиба пленки-подложки адгезионной ленты, а -напряжение при одноосном растяжении пленки, и єь максимальное удлинение пленки адгезива при растяжении до разрыва. Величина интеграла в уравнении (2) представляет собой работу упруго-пластической деформации до разрыва пленки адгезива.
Для того, чтобы понять какого рода молекулярные структуры способны обеспечить чувствительную к давлению адгезию, важно установить какие свойства типичны для АЧД. Механические и адгезионные свойства полимерных материалов характеризуют их поведение на макроуровне, и они включают в себя родственные процессы, протекающие на молекулярном уровне. Согласно широко известному критерию Дальквиста, для всех АЧД
свойственно относительно низкое значение модуля упругости G'. Более того, адгезив теряет липкость при G' > 0.1 МПа [13]. Именно критерий Дальквиста декларируется в литературе в качестве молекулярной детерминанты чувствительной к давлению адгезии [21]. Однако, физический смысл этого критерия и его отношение к специфике молекулярных структур АЧД остается неясным.
Другой фундаментальной характеристикой полимерных материалов, которая примерно одинакова для всех известных АЧД, является температура стеклования, Tg. Известно, что значения Tg для различных АЧД лежат в пределах от - 60 до - 30 С, т.е. температурная область применения всех АЧД на 50 - 80 С превышает соответствующие Tg [12].
Большинство полуэмпирических подходов для предсказания прочности адгезионных соединений из свойств полимерных материалов основаны на анализе сил межмолекулярного взаимодействия на поверхности контакта адгезив - субстрат [22,23]. В данной работе адгезия рассматривается как свойство полимерного материала и измеряется для различных АЧД, как правило, по отношению к одному и тому же стандартному субстрату. В связи с этим мы опускаем из рассмотрения анализ вклада приповерхностных взаимодействий с субстратом. Тем не менее, для последующей интерпретации явления чувствительной к давлению адгезии как свойства материала необходимо упомянуть установленную корреляцию между силой отслаивания, Р, и разностью параметров растворимости адгезива и субстрата, [22,24]:
Р = а expl-bfa - S2\] (3)
где а и Ь- константы.
Хотя специфические величины модуля упругости, температуры стеклования и параметра растворимости, характерные для АЧД, свидетельствуют о молекулярных структурах, необходимых для
возникновения адгезионной способности, тем не менее, в литературе нет ясного представления о молекулярной структуре АЧД.
Цель работы заключалась в разработке теоретических основ молекулярного конструирования адгезионных композиционных материалов посредством смешения неадгезионных гидрофильных полимеров, а также в практической апробации и реализации разработанного подхода на примере создания аппликационных препаратов медицинского назначения. Для достижения указанной цели предстояло решить ряд конкретных проблем:
1. Установление типов межмолекулярного взаимодействия, а также
молекулярных и надмолекулярных структур, ответственных за
возникновение адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров.
2. Разработка модельного адгезионного гидрогеля, позволяющего
исследовать молекулярную природу адгезии в смесях гидрофильных
полимеров с комплементарными пластификаторами,
3. Определение закономерностей и выявление характерных особенностей
поведения найденной модельной композиции с целью теоретического
обоснования ее пригодности для прогнозирования адгезионной способности
других композиционных материалов.
Анализ взаимосвязи между адгезионным поведением и фазовым состоянием, молекулярной структурой, вязкоупругими, транспортными и другими физическими свойствами гидрогелей.
Исследование микромеханики разрушения адгезионных соединений гидрогелей с субстратами.
6. Выявление вклада концевых групп и длины цепи молекул
пластификаторов в адгезионные свойства гидрогелей.
7. Развитие, обобщение и систематизация представлений о молекулярной
природе чувствительной к давлению адгезии в полимерных материалах
различной химической структуры на основе сравнения свойств модельной системы и традиционных адгезивов.
Научная новизна данной работы состоит в том, что в ней впервые:
Предложен фундаментальный подход к молекулярному конструированию адгезионных гидрогелей посредством смешения гидрофильных полимеров с комплементарными низкомолекулярными или олигомерными пластификаторами.
Установлено, что фактором, ответственным за появление адгезионной способности полимеров, является специфический баланс между большим свободным объемом и высокой энергией когезии в совокупности с определенными релаксационными свойствами.
Сформулировано представление о явлении чувствительной к давлению адгезии не только как о свойстве полимерного материала, но и как о многостадийном непрерывном процессе, протекающем во времени и включающем последовательную трансформацию структуры и свойств материала под действием внешней силы.
Достигнуто понимание на молекулярном уровне физического смысла известного критерия Дальквиста, устанавливающего связь между модулем упругости и адгезионным поведением полимеров.
Установлено, что адгезией чувствительной к давлению обладают полимерные композиты, в которых мономерные звенья высокомолекулярного компонента сшиты с помощью нековалентных (водородных или электростатических) связей с концевыми группами короткоцепного пластификатора.
Доказано, что в смесях различных гидрофильных полимеров с комплементарными пластификаторами главным индуктором адгезии служит пластификатор, обладающий необходимой температурой стеклования, тогда как свойства комплементарного высокомолекулярного компонента имеют второстепенное значение.
Выведено уравнение, устанавливающее в аналитической форме взаимосвязь между адгезионными и транспортными свойствами чувствительных к давлению адгезивов. Показано, что высокая адгезия гидрогелевых адгезивов требует высоких значений коэффициента диффузии и обеспечивает повышенные (по сравнению с традиционными гидрофобными адгезивами) скорости высвобождения молекул введенных в адгезионные матрицы низкомолекулярных диффузантов.
Посредством развития известного правила Журкова, предложен метод, открывающий возможность определить количество и свободную энергию водородных связей между компонентами полимерной смеси из ее температуры стеклования. В отличие от аналогичных подходов, описанных в литературе, разработанный метод не требует знания других параметров, характеризующих исследуемую систему и ее компоненты.
Найден гидрофильный АЧД на основе совместимых смесей высокомолекулярного поливинил пирролидона (ПВП) с олигомерным полиэтиленгликолем (ПЭГ), способный служить в качестве модели для установления молекулярных структур, обусловливающих возникновение чувствительной к давлению адгезии.
Установлен многостадийный механизм растворения модельного полимера — ПВП в модельном пластификаторе - жидком низкомолекулярном ПЭГ.- Показано, что процесс растворения ПВП в ПЭГ сопровождается образованием сетчатого комплекса неэквимолярной стехиометрии, в котором концевые гидроксильные группы ПЭГ образуют водородные связи с карбонильными группами звеньев ПВП.
Показано, что молекулы сорбированной воды в гидрогелях ПВП - ПЭГ преимущественно ассоциированы с карбонильными группами ПВП. Образование водородных связей между полимером и пластификатором протекает непосредственно через гидратную оболочку ПВП, не вызывая десорбции молекул связанной воды.
Выявлена и объяснена взаимосвязь между стехиометрическим составом комплекса ПВП - ПЭГ и длиной цепей ПЭГ.
Охарактеризованы специфические особенности в механических и адгезионных свойствах модельных гидрогелей ПВП - ПЭГ, отличающих эту систему от традиционных адгезивов, чувствительных к давлению. Эти особенности соотнесены с вкладом сетки водородных связей.
Показано, что фазовые и релаксационные переходы в смесях ПВП -ПЭГ взаимно связаны, причем между ними характерны те же закономерности, которые соблюдаются между аналогичными температурными переходами в индивидуальных полимерах.
Установлено существование двух релаксационных переходов в однофазной системе, включающей сильное специфическое взаимодействие между полимерными компонентами.
Охарактеризованы вклады двух сосуществующих сеток - сетки водородных связей и сетки зацеплений - в адгезионные и механические свойства смесей ПВП-ПЭГ. Показано, что адгезионные свойства системы ПВП-ПЭГ являются результатом водородного связывания компонентов смеси.
Практическая значимость проведенного исследования заключается в создании полимерных композиционных материалов с заранее заданными адгезионными и транспортными свойствами. В частности, при активном участии автора в 1979 - 1998 годах в АО "Биотехнология" разработаны и успешно прошли клинические испытания трансдермальные терапевтические системы с нитроглицерином, нитросорбидом, цитизином и клонидином, а также лекарственный противогрибковый пластырь с хинозолом, которые разрешены для медицинского применения в России и ряде стран Балтии. В качестве основного функционального элемента, все эти аппликационные препараты содержат в своем составе диффузионную адгезионную матрицу на основе гидрогеля ПВП - ПЭГ. Запатентован способ получения адгезионных
гидрогелей различной степени гидрофильности, который положен в основу разработки ряда других аппликационных форм фармацевтического и косметического назначения, поставленных на производство в США в рамках программы совместных исследований между ИНХС им. А.В. Топчиева РАН и компанией Кориум Интернэйшнл, Инк. (при поддержке грантом Американского фонда гражданских исследований и развития RC0-1357). Автор защищает:
Молекулярную природу адгезионной способности в смесях гидрофильных полимеров с пластификаторами.
Прогнозирование адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров с пластификаторами.
Баланс между энергией когезии и свободным объемом как фактор, обусловливающий адгезионное поведение гидрофильных полимеров. Способы оценки этого баланса, физический смысл критерия Дальквиста на молекулярном уровне.
Релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.
Представление о чувствительной к давлению адгезии как о процессе.
Механизм образования и молекулярное строение сетчатых стехиометрических комплексов ПБП с короткоцепными ПЭГ.
Характеристику вклада молекулярной массы ПЭГ и роли его концевых групп в механизме взаимодействия с ПВП.
Посредническую роль молекул воды в комплексообразовании ПВП с ПЭГ.
Результаты исследования фазового состояния, вязкоупругих, -адгезионных и транспортных свойств смесей ПВП - ПЭГ.
Атрибутацию верхней и нижней температур релаксационных переходов различным типам межмолекулярного взаимодействия в системе ПВП-ПЭГ.
Определение стехиометрического состава водородного комплекса ПВП - ПЭГ.
Многостадийный механизм растворения ПВП в ПЭГ.
Метод оценки количества образующихся водородных связей в совместимых смесях полярных полимеров и пластификаторов из температуры стеклования их смесей.
Результаты оценки термодинамики взаимодействия и смешения ПВП с ПЭГ.
Теоретическое обоснование применимости системы ПВП - ПЭГ в качестве модели, характеризующей зависимость структура - свойство для достаточно широкого круга гидрофильных полимеров и пластификаторов.
Интерпретацию значимости вклада диффузионых свойств АЧД для их адгезионного поведения.
Способ направленного получения гидрогелей медицинского назначения с заданными адгезионными, транспортными, резервуарными и биологическими свойствами.
Доказательство пригодности адгезионных гидрогелей ПВП - ПЭГ в качестве универсальных матриц для контролируемой трансдермальнои подачи различных лекарственных веществ.
Анализ вкладов физико-химических свойств гидрогелевых матриц и барьеров проницаемости как факторов контроля кинетики трансдермальнои подачи лекарств.
Обоснование возможности моделирования процесса трансдермального транспорта лекарственных веществ с помощью гетерофазных и гетерополярных синтетических полимерных мембран.
Корреляции in vitro - in vivo в кинетике трансдермальнои подачи лекарств из гидрофильных полимерных матриц.
22. Разработку, физико-химические и биофармацевтические свойства трансдермальных терапевтических систем, а также лекарственных пластырей с рядом лекарственных веществ различной терапевтической направленности. Работа выполнялась в соответствии с грантами Международного научного фонда (Фонда Сороса) и Правительства Российской Федерации J-51100 (в 1995 - 1996 гг), грантами Американского фонда гражданских исследований и разработок (The U.S. Civilian Research & Development Foundation, CRDF) № RN2-409 (в 1996 - 1999 гг), RCO-852 (в 2000 г.), RCI-2057, RCO-898 (в 2000 -2001 гг) и RCO-1357 (2002 - 2005 гг.), грантами FL 192/9-1 Немецкого научно-исследовательского общества (Deutsche Forschungsgemeinschaft) (DFG) и № 98-03-04140 Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (в 1998 - 2000 гг), а также, при активной финансовой поддержке компании Corium International, Inc. (США). Разработка трансдермальных терапевтических систем проводилась в 1979 - 1991 годах в АО «Биотехнология» при участии автора в соответствии с Комплексной отраслевой программой НИР и ОКР Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР, а также тематикой АО "Биотехнология" (1992 - 1994 гг).
Вклад соискателя в работу является определяющим на всех этапах ее выполнения от постановки фундаментальной научной проблемы до теоретического анализа и обобщения полученных результатов. Планирование и проведение ряда экспериментов проводилось вместе с учеными Института физической химии РАН (проф. А.Е. Чалых, д.х.н. Р.Ш. Вартапетян), Института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (д.х.н. А.Л. Иорданский), Университетов штата Миннесота в Миннеаполисе (проф. Р. Сигел) и штата Миссури в Канзас-Сити (проф. Дж. Джин), США, Института экспериментальной физики Физического факультета Лейпцигского Университета, Германия (проф. Д. Гешке), Высшей школы
индустриальной физики и химии (ESPCI) Париж, Франция (проф. К. Кретон), а также Кардиффского Университета, Великобритания (проф. Дж. Хадграфт). Апробация работы: Основные результаты работы докладывались на на Международной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (к 90-летию академика ВЛ. Каргина, Москва, 1997), на Европейском полимерном конгрессе (Москва, 2005), на съездах Американского химического общества (Ныо Орлеан, 1999, Сан Франциско и Вашингтон, 2000), на международной конференции "Полимеры для передовых технологий" (Лейпциг, 1997), на европейском симпозиуме "Смеси полимеров" (Майнц, 1999), на Восточно-Азиатском симпозиуме "Полимеры для передовых технологий" (Самара, 2005), на Первом и Втором всемирном конгрессе по адгезии (Гармиш Партенкирхен, 1998 и Орландо, 2002 г.), на ХХШ - XXVII ежегодных съездах Адгезионного общества (США, 2000 - 2005 г.г.), на Пятой европейской конференции по адгезии (Лион, 2000), на XIII международном конгрессе по реологии (Кембридж, 2000), на VIII международной конференции по молекулярной спектроскопии биологических молекул (Эншеде, 1999), на VI и VH Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1999 и 2000), на 20-м симпозиуме по реологии (Карачарово, 2000), на ежегодных Международных симпозиумах по контролируемой подаче лекарственных веществ (Controlled Release Society) (Ницца 1994, Сиэтл 1995, Киото 1996, Стокгольм 1997, Лас Вегас 1998, Бостон 1999, Париж 2000, Сан Диего 2001, Глазго 2003, Гонолулу 2004, Майами 2005), на Гордоновских научных конференциях "Транспортные свойства кожи млекопитающих" и «Наука об Адгезии» (Нью Хэмпшир, США, 1995 и 2002 гг.), на Первом и Втором всемирном конгрессе по фармации, биофармации и фармацевтическим технологиям (Будапешт, 1995 и Париж, 1998), на международных конференциях "Перспективы чрезкожной проницаемости" (Монпелье 1995 и 1997), международном семинаре НАТО "Риск ядерного, химического и
биологического заражения" (Бухарест, 1998), Третьем испано-португальском симпозиуме по контролируемой подаче лекарств (Лиссабон, 1998), на II Российском национальном конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на IV съезде фармацевтов Литовской ССР (Каунас, 1987), на Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" (Харьков, 1989), на IX Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991), на I Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993).
По теме диссертации опубликовано более 170 работ, в том числе получено 6 патентов и подано 4 заявки на изобретения.
Структура работы: Диссертационная работа изложена на 287 страницах, состоит из введения и 9 глав, выводов, заключения, списка литературы и Приложений. Она включает 136 рисунков, 65 уравнений, 7 таблиц и список литературы, насчитывающий 267 ссылок.
Для оценки полноты обсуждения того или иного вопроса в данной диссертации важно принять во внимание конечную цель предпринятого исследования. Данная работа относится к области полимерного материаловедения, а точнее — является отправной точкой в создании новых гидрофильных адгезивов. В этой связи, она включает в себя не только установление структуры и описание свойств такого рода материалов, но и призвана выявить подходы к молекулярному конструированию материалов с заданными свойствами. Для ясности изложения таких подходов, в ряде случаев приходится жертвовать полнотой формального описания тех или иных функциональных свойств, если эти детали не столь важны для практической реализации поставленной задачи. Так например, это относится к оценке нижних критических температур смешения (НКТС) в системах ПВП-ПЭГ или ПВП-вода, если предсказанные величины НКТС значительно превышают границы температурной области устойчивости исходных
материалов. При этом, в наших публикациях, обсуждающих
соответствующие свойства адгезионных материалов, принятый формализм анализа, как правило, соблюден в большей мере, чем в настоящей диссертации. Также ввиду того, что в данной работе речь идет о создании АЧД фармацевтического назначения, т.е. материалов, образующих адгезионную связь при приложении весьма небольшого внешнего давления в физиологическом диапазоне температур (18 - 40 С), мы не рассматриваем материалы, которые образуют адгезионные соединения при более высоких температурах и давлении.
Реологическое доказательство сетчатой структуры гидрогелей ПВП - ПЭГ
Методы реологии наглядно иллюстрируют наличие сетчатой структуры гидрогелей ПВП - ПЭГ (рис. 6, 8 — 11). Динамический механический анализ характеризует вязкоупругие свойства смесей ПВП-ПЭГ при небольших деформациях сдвига, не превышающих 1 - 1,5 %, где поведение материала подчиняется закону линейной вязкоупругости. На первый взгляд температурное поведение модулей упругости G и потерь G \ а также тангенса угла механических потерь, tg изображенное на рис. 6, типично для слабосшитых эластомеров и АЧД на основе каучуков. Однако более пристальное изучение рис. 6 выявляет ряд особенностей, отличающих свойства гидрогелей ПВП-ПЭГ от других адгезивов. При данных условиях испытания и комнатной температуре величина G для ПВП-ПЭГ составляет 3 — 5 МПа, что противоречит критерию Дальквиста, который гласит, что адгезив теряет липкость при G 0.1 МПа [13]. Напротив, для ПВП-ПЭГ оптимальные адгезионные свойства проявляются в середине переходной области и в области пика tg S. Для смеси ПВП-ПЭГ (36 мае. %) при 20 С tg 3 = 1.25, тогда как для гидрофобных АЧД он лежит в пределах 0.1-0.7. Это означает, что адгезионные гидрогели ПВП-ПЭГ рассеивают больше энергии в процессе деформирования и проявляют свойства характерные для жидкости с пределом текучести. В то же время, повышенное значение модуля эластичности означает, что по сравнению с обычными АЧД система ПВП - ПЭГ обладает более высокой когезионной прочностью. Другая отличительная особенность адгезивов ПВП — ПЭГ заключается в мультимодальности профиля tg 5. Несмотря на полную смешиваемость ПВП с ПЭГ, в этой системе обнаружены два релаксационных перехода, напоминающие переходы стеклования (см. раздел 4.3 и [39]). Сравнение с данными ДСК показывает, что пик tg д соответствует верхней температуре релаксационного перехода Tg, тогда как плечо — нижней Tg. Установлено, что система ПВП - ПЭГ имеет наилучшую адгезию вблизи комнатной температуры, которая находится в области верхней температуры релаксационного перехода. Как отмечено выше, данные рис. 6 относятся к области линейной вязкоупругости, где деформация полимера не превышает 1 %. Однако если критерий Дальквиста не применим к системе ПВП-ПЭГ в области небольших деформаций, то он все же адекватно описывает ее поведение при больших деформациях и в точке разрыва [51].
Поскольку основной тип деформации адгезива в процессе отслаивания адгезионной пленки от поверхности субстрата — растяжение (рис. 7, [25]), представляется целесообразным исследовать механизм деформации адгезионного материала при его одноосном растяжении. На рис. 8 изображены деформационные кривые одноосного растяжения до разрыва пленки смеси ПВП - ПЭГ-400 при различных скоростях растяжения. При сравнительно малых скоростях растяжения пленок ПВП - ПЭГ форма кривых на рис. 6 характерна для невулканизованных каучуков. При медленном растяжении водородные связи в системе ПВП-ПЭГ успевают переформироваться на новом месте. При высоких скоростях растяжения гидрогель деформируется как сшитый эластомер. В этом случае разорванные в процессе деформации водородные связи уже не успевают связать соседние цепи ПВП через цепочку ПЭГ. Отличительной особенностью сетки водородных связей в системе ПВП - ПЭГ является необычайно резкий переход от поведения, типичного для несшитого каучука, к вулканизованному. Этот переход происходит в сравнительно узком диапазоне изменения скорости деформации, между 20 и 50 мм/мин, соизмеримой со скоростью релаксации сетки водородных связей [51]. Во вторых, как следует из данных рис. 8, величина отношения разрывного напряжения (в терминах истинного напряжения) к максимальной степени удлинения образца при растяжении до разрыва лежит в пределах 0.1 МПа. Разрывная прочность материала характеризует его когезионную прочность в деформированном состоянии. В то же время, как видно из данных рис. 9, степень максимального удлинения образца при его одноосном растяжении пропорциональна доле свободного объема, измеренной для смесей ПВП-ПЭГ методом позитронной аннигиляции [32]. Таким образом, становится понятным физический смысл известного критерия Дальквиста на молекулярном уровне: Модуль упругости 0.1 МПа устанавливает фундаментальную величину отношения энергии когезии к свободному объему, необходимому для появления адгезионной способности полимерных материалов. Для того, чтобы оценить относительные вклады упругой и пластической составляющих в общую работу деформации адгезива ПВП-ПЭГ (36 мае. %), пленки ПВП-ПЭГ были подвергнуты циклическому одноосному растяжению. При сравнительно небольших скоростях растяжения (до 100 мм/мин), деформация образца относительно гомогенна, и степень удлинения с = 3 может рассматриваться как стандартная величина деформации при циклическом растяжении и ретракции. В первом цикле восстанавливается 74 % деформации образца, а остаточная относительная деформация после первого цикла составляет є = 0,8 (рис. 10). После второго цикла растяжения, остаточная деформация образца составляет є = 1,1, а образец восстанавливает 86 % его деформации. Наконец, после третьего цикла восстанавливается 92 % деформации образца.
Подобное поведение типично для сшитых каучуков. По площади петли гистерезиса на рис. 10 оценены вклады пластической (33 %) и упругой деформации (67 %) в общую работу деформации смеси ПВП-ПЭГ (36 мае. %). С повышением скорости деформации количество рассеиваемой энергии возрастает. Аналогичный эффект наблюдается при уменьшении содержания воды и концентрации ПЭГ в смеси [51]. При сжатии образца под действием постоянной нагрузки (рис. 11) его толщина уменьшается, стремясь к равновесному значению h&„ которое характеризует предел текучести материала. При снятии сжимающей нагрузки гидрогель релаксирует (рис. И). Этот процесс охарактеризован в терминах модуля и времени запаздывания. Модуль запаздывания гидрогеля ПВП-ПЭГ не зависит от величины нагрузки и составляет 1.3-7.3 105 Па. Эффективный модуль сжатия гидрогеля и модуль упругости при растяжении пленок ПВП-ПЭГ также находятся в этом интервале. Найденные значения типичны для слабо сшитых каучуков и чувствительных к давлению адгезивов. Систему ПВП-ПЭГ можно трактовать не только как смесь полимеров или как ПВП, пластифицированный ПЭГ, но и как растворы ПВП в жидком ПЭГ (см. главу 3 и раздел 4.6). Следовательно, логично предположить, что кроме экспериментально доказанной сетки водородных связей, в смесях ПВП-ПЭГ существует еще одна сетка - сетка зацеплений длинных макромолекул ПВП. Сосуществование этих двух взаимопроникающих сеток не позволяет нам использовать установленные выше значения модулей упругости и релаксации для расчета плотности сетки в смесях ПВП-ПЭГ в терминах ММ между узлами сетки. Подходы к разделению вкладов сетки зацеплений и водородных связей представлены в разделе 7.4 данной работы. Для проявления текучести, т.е. способности к необратимой деформации в структурированных смесях полимеров, необходимо преодоление предела текучести, связанного с разрушением этой структуры, например сетки водородных связей и сетки зацеплений [28]. Метод сжатия полимерного образца между двумя плоско-параллельными пластинами при постоянном сжимающем усилии F дает истинную величину предела текучести лишь для жидкостей. В этом случае предел текучести Ту можно оценить из кривых, представленных на рис. 11, используя уравнение (4) [60]: где R - радиус подвижной пластины и /гда - расстояние между пластинами (толщина образца) при t - ю. Для таких вязкоупругих материалов как адгезив ПВП-ПЭГ, метод плоскопараллельного сжатия характеризует значение эффективного предела текучести. Данные на рис. 11 позволяют рассчитать значения скорости сдвига (у) и эффективной сдвиговой вязкости полимерного материала (rj), построив, тем самым, кривую течения для адгезива ПВП-ПЭГ (рис. 12 [61]).
Самодиффузия в системе ПВП —ПЭГ
Коэффициенты самодиффузии индивидуальных ПЭГ и парциальные коэффициенты самодиффузии компонентов в смесях ПВП — ПЭГ различных составов определяли методом ЯМР-эхо в интервале температур 20 - 80 С [40,41,52]. В обычном ЯМР-эхо эксперименте информацию о процессе самодиффузии получают из анализа зависимости спада амплитуды сигнала спинового эха A(q,td) от обобщенного вектора затухания q=ySg и времени диффузии t j=T]+T2. Здесь у- гиромагнитное отношение ядер протонов, 8 ug - продолжительность и амплитуда импульсов градиента. Известно [97], что приведенная амплитуда сигнала спинового эха (или диффузионное затухание) связана с коэффициентом самодиффузии Ds молекул - носителей протонов, соотношением [83,98]: В случае многокомпонентной системы, при идентичном релаксационном поведении каждой компоненты, диффузионное затухание может быть представлено в виде суммы соответствующих экспоненциальных членов или же в интегральной форме с помощью непрерывного спектра коэффициентов самодиффузии p(D): В последнем случае часто используется так называемое лог-нормальное распределение где Ina -ширина спектра и Do - медиана распределения. В данной работе экспериментальные кривые диффузионного затухания в большинстве случаев удовлетворительно описывались би-экспоненциальноЙ формой распределения: где pi и р2 (pi+P2=l) - относительные доли компонентов, характеризующихся коэффициентами самодиффузии Di и D2 , соответственно. Ранее в ряде работ были продемонстрированы возможности метода ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля в изучении различных процессов в сложных полимерных системах. Так, исследование динамики молекул в сетчатых полимерах [99], гидрогелях [100, 101], растворах блок-сополимеров [102], интерполимерных комплексах [103] обнаружило аномальную диффузию цепей, входящих в сетку. На рис. 27 и 28 представлены кривые диффузионного затухания сухой и умеренно увлажненной смесей высокомолекулярного ПВП с 36 мае. % ПЭГ-400, которая проявляет наилучшие адгезионные свойства (ср. с рис. 1). Рис. 29 демонстрирует влияние концентрации ПЭГ-400 на процессы самодиффузии смесей с ПВП. Из полученных данных можно сделать следующие выводы: 1) Механизм и кинетика диффузионного затухания в системе ПВП-ПЭГ определяются температурой, составом композиции, ММ ПЭГ и содержанием влаги в образце. В тоже время, влияние ММ ПВП на процессы самодиффузии в этих смесях сравнительно незначительно, также как установленное ранее незначительное действие ММ ПВП на взаимодиффузию.
Только в очень разбавленных растворах ПВП в ПЭГ появляется компонента диффузионного затухания, которая может быть приписана движению сегментов цепи ПВП. 2) С уменьшением концентрации ПЭГ в смесях молекулярная подвижность уменьшается. Смеси ПВП, содержащие менее 36 мае. % ПЭГ-400, не обнаруживают сигнала спинового эхо. 3) В большинстве случаев, кривые диффузионного затухания в системах ПВП-ПЭГ удовлетворительно описываются би-экспоненциальной функцией (12). При этом быстро диффундирующая компонента представляет собой несвязанный в комплекс ПЭГ, тогда как медленная компонента, скорее всего, отражает вклад самодиффузии полимерных сегментов между узлами сетки водородных связей. 4) С увеличением ММ ПЭГ популяция медленно диффундирующей компоненты, р, уменьшается, указывая, что короткоцепные макромолекулы ПЭГ сильнее вовлечены в комплекс с ПВП, чем относительно более длинные цепи ПЭГ. 5) Молекулярная подвижность в сухой смеси ПВП с 36 мае. % ПЭГ изменяется во времени в процессе хранения образцов, демонстрируя физическое старение (Таблица 1). Этот эффект, вероятно, отражает процесс перераспределения цепей ПЭГ, связанных в сетчатый комплекс с ПВП. 6) Смеси, содержащие 10 мае. % воды, а также смеси ПВП более с чем 36 мае. % ПЭГ, не показывают физического старения. Отсутствие сверхбыстро диффундирующей компоненты во влажной смеси, которая могла бы быть соотнесена с самодиффузией воды, свидетельствует, что молекулы воды ассоциированы с полимерными компонентами. Сорбированная вода ускоряет процесс образования комплекса ПВП-ПЭГ, играя роль посредника. Диффузионное затухание для этой смеси описывается единственным коэффициентом самодиффузии (3-Ю"12 м2/с). В завершении этого раздела отметим, что полученные парциальные коэффициенты диффузии ПЭГ в растворах с ПВП находятся в хорошем количественном согласии с относительными коэффициентами, рассчитанными по уравнению A = D1 Лрз [92, 97] (рис.31). Этот результат позволяет нам говорить о сбалансированности полученной методами микроинтерференции и импульсно-градиентного ЯМР информации о трансляционной подвижности компонентов системы ПВП-ПЭГ. Как видно их данных, показанных на рис. 31, в области концентрированных растворов ПВП в ПЭГ коэффициент самодиффузии ПЭГ приближается к величине коэффициента взаимодиффузии. Наиболее вероятное объяснение этого факта заключается в том, что в этом диапазоне составов практически весь ПЭГ связан в комплекс с ПВП и движется вместе с ним.
Вспомним, что диффузия ПЭГ в концентрированных растворах ПВП протекает по рептационному механизму. Данные по молекулярной подвижности смесей ПВП-ПЭГ находятся в прекрасном соответствии с результатами исследования их фазового состояния, адгезионных и механических свойств, проливая свет на механизм комплексообразования и смешения ПВП с ПЭГ, рассмотренный в следующей главе. Различия между значениями коэффициента взаимодиффузии и парциальных коэффициентов самодиффузии компонентов смеси (рис. 31) несут информацию о термодинамическом параметре взаимодействия в системе (параметре Флори-Хаггинса, х) [92]. С учетом того, что степень полимеризации ПВП, Р2, значительно больше степени полимеризации ПЭГ, Р], уравнение, связывающее DvviD} преобразуется к виду: При этом интересно отметить, что с ростом молекулярной массы ПВП параметр Флори-Хаггинса уменьшается по кривой, вогнутой к оси абсцисс (рис. 32), тогда как рост молекулярной массы ПЭГ приводит к увеличению %, которое происходит по выпуклой кривой (рис. 33). Во-вторых, для низкомолекулярных полиэтиленгликолей (ММпэг 10 ) и высокомолекулярных ПВП (ММпвп 2,5-103), х 0- Это свидетельствует о существенном энтальпийном вкладе в свободную энергию смешения компонентов, т.е. о специфическом взаимодействии между функциональными группами ПВП и ПЭГ. Поскольку с ростом ММпэг параметр взаимодействия изменяет свой знак и при ММПэг 103 % 0, а с повышением ММ ПВП эти изменения имеют обратный характер (для низкомолекулярного ПВП % 0, а для высокомолекулярного - % 0), можно с большой степенью уверенности полагать, что ответственными за это взаимодействие являются концевые гидроксильные группы ПЭГ и звенья основной цепи ПВП. Термодинамические параметры взаимодействия компонентов в растворах ПВП и ПЭГ, рассчитанные по диффузионным данным, зависят от состава смеси и находятся в удовлетворительном согласии с величинами %, найденными из сорбционных измерений [49] (рис.34). Температурные зависимости параметра взаимодействия позволяют оценить значения %н и Xs в системе ПВП-ПЭГ-400, которые приведены в таблице 2. Полученные зависимости параметров взаимодействия свидетельствует об экзотермичности процесса растворения ПВП в ПЭГ {%н 0) и отрицательной избыточной энтропии смешения AS 0 {%s 0). Отрицательная избыточная энтропия смешения в растворах ПВП-ПЭГ означает повышенную склонность системы к образованию упорядоченных структур.
Зависимость от состава композиции температуры стеклования смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат различное количество гидроксильных групп
Характерной особенностью концентрационного поведения Tg в смесях ПВП с ПЭГ-400 является наличие значительных отрицательных отклонений экспериментально найденной величины.! от значений, предсказанных с помощью уравнения Фокса, описывающим гомогенное смешение полимеров с пластификаторами в отсутствие сильного специфического взаимодействия между ними [129]: Чем больше количество гидроксильных групп в молекуле пластификатора, тем больше величина отрицательного отклонения. Зависимость Tg тройной смеси ПВП — пластификатор — вода от ее состава в терминах массовых долей (w) ПВП (wPVP), пластификатора (wpi) и воды может быть описана модифицированным уравнением Фокса (36) [28, 29, 36]: где w pt — параметр, описывающий отрицательные отклонения найденных значений Tg от величин, рассчитанных по оригинальному уравнению Фокса (35), которое справедливо при w p; = 0. Параметр w p! легко определить экспериментально, и он имеет ясный физический смысл. Принимая во внимание, что концентрационная зависимость Tg для смесей ПВП с монофункциональными пластификаторами хорошо описывается классическим уравнением Фокса (w pi 0, рис. 53), и предполагая, вслед за Журковым [130], что понижение температуры стеклования при пластификации гидрофильных полимеров полярными пластификаторами пропорционально количеству функциональных групп пластификатора, вовлеченных во взаимодействие с полимером, параметр w pi может быть определен как массовая доля молекул пластификатора, образующих со звеньями ПВП две и более водородные связи через вторую (в ПЭГ), а также вторую и третью (в глицерине) ОН группы в молекуле. Давно известное правило Журкова [130] недавно получило теоретическое обоснование на основе предложенной Ди Марцио энтропийной теории полимерных стекол [131]. Как показано в этой работе, зависимость температуры стеклования от состава бинарной смеси взаимодействующих полимеров описывается простым правилом смешения в форме уравнений Фокса или Гордона - Тэйлора [132], в которых массовые доли компонентов заменены мольными долями соответствующих связей. Аналогичная зависимость установлена также Аскадским и Матвеевым для температуры стеклования сополимеров [120]. Зная параметр w pi, можно оценить множество полезных величин, характеризующих механизм комплексообразования в смесях [36, 37, 39]).
Так например, величина (w pi + wpl)/wpi определяет количество гидроксильных групп в молекуле пластификатора, образующих водородные связи с комплементарными группами звеньев ПВП (рис. 54). С уменьшением концентрации пластификатора в смеси, эта величина возрастает, стремясь к единице для спирта и воды, двум для ПЭГ и трем для глицерина. Таким образом, величина (w pt + wP])/wp] при малых концентрациях пластификатора в точности соответствует количеству реакционно-способных групп в его молекуле. Этот вывод является прямым экспериментальным доказательством справедливости применения модифицированного уравнения Фокса для оценки степени связывания молекул многовалентных пластификаторов с комплементарными полимерами. Возникает вопрос: почему пластифицирующее действие воды хорошо описывается оригинальным уравнением Фокса (35, wHi0 = 0), хотя каждая молекула воды содержит два протона, доступных для образования Н-связи? Ответ заключается в стерической неспособности молекулы воды сформировать одновременно две Н-связи с соседними мономерными звеньями ПВП. Расстояние между протонами молекулы воды составляет 0,150 нм, тогда как расстояние между атомами кислорода карбонильных групп соседних звеньев ПВП в стеклообразном состоянии, когда изменения конформации полимерной цепи заморожены, равно 0,417 нм [30, 31]. Термограммы ДСК смесей ПВП-ПЭГ, содержащих от 6 до 12 мае. % сорбированной воды, приведенные на рис. 38, показывают лишь одну температуру стеклования. Более тщательное исследование фазового состояния смесей было проведено методом температурно-модуляционного ДСК (ТМ ДСК). Этот метод позволяет различать обратимые переходы, такие как переход стеклования, от необратимых (испарение влаги, плавление) [133-137]. Установлено, что в термограммах температурно-модуляционной ДСК смесей ПВП, содержащих от 20 до 41 мае. % ПЭГ-400, наблюдается еще один скачок теплоемкости, напоминающий стеклование, на который накладывается эндотерма испарения влаги [39]. Наличие двух скачков теплоемкости, напоминающих переходы стеклования, типично для однофазных систем частично денатурированного белка и полипептидов [138-145]. В этом случае низкотемпературный переход обычно трактуется как стеклование, а высокотемпературный — как денатурация, т.е. переход спираль-клубок за счет термического разрушения внутримолекулярных водородных связей. В дальнейшем для краткости изложения будем называть температурами стеклования температуры обоих релаксационных переходов, при этом отдавая себе отчет, что истинная температура стеклования в системах ПВП - ПЭГ только одна - нижняя Тк. Смеси ПВП, содержащие до 10 мае. % ПЭГ, обладают единственной Tg, концентрационная зависимость которой хорошо описывается уравнением Фокса для смесей ПВП-ПЭГ (рис. 55).
Этот факт понятен, поскольку Tg этих смесей превышает температуру испарения воды. Начиная с композиции, содержащей 20 мае. % ПЭГ, появляется вторая (нижняя) Tg. При этом изменение верхней Tg удовлетворяет уравнению Фокса для влажных смесей, а нижняя Tg показывает большие отрицательные отклонения от значений, предсказанных по этому уравнению [39]. С дальнейшим ростом концентрации ПЭГ температуры стеклования постепенно сближаются, и в смеси с 45 мае. % ПЭГ и более наблюдается только одна Tg. Изменение верхней Tg по уравнению Фокса однозначно подтверждает гомогенность смешения ПВП с ПЭГ. Однофазность смесей ПВП с ПЭГ на микро- и наноуровнях также установлена микроинтерференционным методом и по отсутствию рассеяния света при длине волны 200 нм (см. раздел 3.1). На молекулярном уровне об однофазности и совместимости смесей говорит существование только одной популяции свободного объема, определенного методом аннигиляции позитронов (рис. 56) [32]. Вместе с тем на макроуровне косвенным свидетельством в пользу «двухфазности» смесей ПВП-ПЭГ является бимодальность температурной зависимости тангенса угла потерь (рис. 6, раздел 2.2). Все это делает атрибутацию нижней Tg вопросом первостепенной важности. Для интерпретации молекулярных структур, проявляющих верхнюю и нижнюю Tg) традиционно пользуются понятием «фаза». В дальнейшем будем использовать термины «фаза с верхней и нижней Tg». В связи с этим правомерен вопрос: однофазна или двухфазна система ПВП - ПЭГ? Ответ зависит от определения понятия «фаза». Если следовать общепринятому пониманию фазы как гомогенной части гетерогенной системы, то смеси ПВП - ПЭГ, безусловно, однофазны. Если же фазой называть часть системы, обладающую физическими свойствами, значительно отличающимися от свойств других частей той же системы, то в этом случае систему ПВП — ПЭГ можно трактовать как двухфазную. В данной работе следуем последнему, не совсем традиционному определению. Следует также отметить, что ранее (на стр, 88) для обозначения структур, обладающих различной молекулярной подвижностью в однофазной смеси использован термин «псевдофаза». Хотя нижняя Tg смесей ПВП-ПЭГ близка по порядку величины к Tg чистого ПЭГ (рис. 57), несмотря на это она не может быть приписана существованию фазы ПЭГ по двум причинам. Во-первых, в случае неполной смешиваемости ПЭГ с ПВП должны были бы наблюдать положительные отклонения верхней Tg от величины, предсказанной по уравнению Фокса. Во-вторых, ПЭГ должен кристаллизоваться при понижении температуры. Это действительно имеет место, но в смесях содержащих более 50 мае. % ПЭГ (рис. 47 и 57). Для смесей, содержащих избыток ПВП, наблюдаем обратную ситуацию: часть ПЭГ не способна кристаллизоваться вследствие специфического связывания с ПВП в аморфной фазе (см. раздел 4.1).
Термодесорбция воды из гидрогелей ПВП - ПЭГ
На рис. 73 энтальпия испарения воды из ПВП и его смесей с ПЭГ-400, оцененная методом ДСК по термограммам нагревания, отложена как функция содержания влаги в тех же образцах, измеренной по потере их массы после сканирования. Во всех случаях установлена линейная зависимость между величинами вл аго содержания, оцененными по калориметрическим и гравиметрическим данным. Пунктирная линия относится к теплоте испарения чистой (кластерной) воды, и наклон ее соответствует энтальпии испарения воды, известной из литературы (2255 Дж/г). Как видно из рис. 73, энтальпия термодесорбции воды из ПВП (2415 ± 102 Дж/г) существенно превышает литературное значение, а также теплоты испарения воды из смесей ПВП с 36 мае. % ПЭГ (1569 ± 122 Дж/г) и с 85 мае. % ПЭГ-400 (1577 ± 386 Дж/г). Отметим, что две последние величины достоверно идентичны. Энтальпия термодесорбции воды из полимерных образцов представляет собой меру энергии, которую необходимо затратить для того, чтобы разорвать водородную связь между молекулой воды и комплементарной функциональной группой в макромолекуле полимеров, и перевести эту молекулу в паровую фазу. Из данных на рис. 73 следует, что энергия связи воды со звеном ПВП существенно превышает энергию самоассоциации воды в кластерах. Этот вывод подтверждается данными ИК-фурье спектроскопии, приведенными выше в разделе 2.1. В то же время, смешение ПВП с ПЭГ существенно ослабляет связывание воды с ПВП и облегчает процесс ее термодесорбции. Этот вывод также находится в полном соответствии с результатами ИК-фурье спектроскопии, которые показывают частичную дегидратацию ПВП. По данным анализа термограмм ДСК систем ПВП - ПЭГ, содержащих различное количество воды, изменение энтропии термодесорбции воды из смесей уменьшается с увеличением содержания ПЭГ (рис. 76). Поскольку энтропия молекул воды в паровой фазе максимальна и не зависит от состава композиции, в которой вода была сорбирована до перехода в парообразное состояние, это означает, что ПЭГ увеличивает число степеней свободы размещения молекул воды в смесях с ПВП [35]. Таким образом, хотя вода в смесях ПВП - ПЭГ преимущественно ассоциирована с ПВП, ПЭГ все же конкурирует с ним за образование связей с водой. На основе анализа ИК-фурье спектров смесей установлено, что энергия образования водородной связи ОН-группы ПЭГ с карбонильными группами ПВП увеличивается, если эти группы гидратированы. Таким образом, вода служит посредником в процессе Н-связывания ПВП с ПЭГ. Тот же вывод сделан ранее из данных ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля (см. раздел 3.2).
Согласно последним, сорбированная вода служит катализатором, ускоряющим процесс иммобилизации коротких цепей ПЭГ на макромолекулах ПВП в ходе формирования сетчатого комплекса ПВП-ПЭГ [40,41, 52]. 5.3. Влияние содержания сорбированной воды на механические и адгезионные свойства гидрогелей ПВП-ПЭГ Как было показано выше, увеличение содержания влаги в системах ПВП — ПЭГ приводит к возрастанию молекулярной подвижности (см. раздел 3.2) и к понижению температуры стеклования (раздел 4.1, рис. 50), т.е. к пластификации. В этой связи не удивительно, что с увеличением влажности смесей ПВП-ПЭГ от 1 до 40 % кривые компонентов динамического модуля G и G", а также тангенса угла потерь, tg 6 (рис. 77), сдвигаются в низкотемпературную область. Как видно из рис. 77, увеличение содержания абсорбированной воды от 1 до 11 % ведет лишь к незначительному уменьшению температуры пика tg 8, тогда как дальнейшее возрастание влажности вызывает более выраженное смещение пика в сторону низких температур. Наоборот, амплитуда пика tg 5 резко понижается в интервале увеличения влажности от 1 до 11 % Н2О, в то время как дальнейшее увлажнение композиции уже не сопровождается уменьшением амплитуды пика. Это означает, что в сравнительно сухих смесях ПВП — ПЭГ вода в большей степени вызывает увеличение модуля упругости, чем модуля потерь, тогда как понижение Tg и пластифицирующий эффект относительно мало выражены. Во влажных композициях (более 11 % содержания Н20) пластифицирующее действие сорбированной воды оказывает доминирующее действие на механические свойства смесей. Поскольку 30 %-ый рубеж содержания влаги в смесях ПВП — ПЭГ соответствует появлению замерзающей воды, наблюдаемое поведение пика tg 5 на рис, 77 отражает переход от пластификации смеси ПВП - ПЭГ водой к ее растворению в воде. Иными словами, в относительно сухих композициях наблюдается пластифицирующий эффект связанной воды, тогда как в обводненных смесях механические свойства композиции определяются действием свободной воды [51]. Интересной особенностью профилей tg 5 на рис. 77 является отсутствие низкотемпературного плеча для сухой смеси, содержащей 1 % воды. В этой связи уместно напомнить, что согласно результатам анализа фазового поведения смесей ПВП - ПЭГ (см. раздел 4.3, [39]), температуру пика tg 5 можно сопоставить с верхней Tg, в то время как плечо — с нижней Tg. Более подробно вопрос соответствия механических свойств фазовому поведению смесей ПВП — ПЭГ обсуждается ниже в главе 7. Таким образом, отсутствие плеча на кривой tg 5 для смеси, содержащей 1 % сорбированной воды, объясняется невозможностью формирования сетчатого комплекса ПВП - ПЭГ (фаза с нижней Tg) вследствие недостаточной молекулярной подвижности макромолекулярных сегментов в сухой смеси [51]. Кривые напряжение деформация при отрыве металлического штока от пленки адгезива в эксперименте по зондированию липкости (Probe Tack Test) несут информацию о механизме деформации адгезионного материала в процессе разрушения адгезионного соединения. Как видно из рис. 81, для сравнительно сухого адгезива ПВП - ПЭГ, содержащего 3 % сорбированной воды, кривая напряжение-деформация имеет форму симметричного пика. Такой вид деформации типичен для твердых, мало податливых адгезивов, при адгезионном характере разрыва адгезионной связи, когда разрушение происходит без фибрилляции адгезива и макроскопического остатка адгезионного слоя на поверхности субстрата.
Напротив, влажный адгезив, содержащий 15 мае. % сорбированной воды, ведет себя как вязкая жидкость, растягивающаяся под действием сравнительно небольшого разрушающего усилия до больших значений относительного удлинения. Тип разрыва адгезионной связи при этом, как правило, когезионный. Адгезивы ПВП — ПЭГ, содержащие 7 - 11 % воды, демонстрируют смешанный тип деформации. Вспомним, что сочетание свойств твердого, упругого материала и вязкой жидкости является отличительной особенностью всех АЧД (см. Введение, [4-6, 10-12]). Количественная оценка прочности и механизма разрушения адгезионного соединения по результатам зондирования липкости складывается из трех основных показателей. Во-первых, максимальное усилие отрыва штока от поверхности адгезива, атах, характеризует липкость материала. Во-вторых, величина максимального удлинения при отрыве штока, smax, характеризует податливость (деформируемость) материала. Чем больше величина втзх, тем больше молекулярная подвижность адгезива, контролируемая на молекулярном уровне свободным объемом (см. рис. 9). Наконец, суммарное количество энергии, необходимой для отрыва штока от липкой пленки (адгезионная прочность), соответствует площади под кривой (W) на рис. 81. Площадь под кривой напряжение - деформация в условиях эксперимента по зондированию липкости (рис. 81) характеризует количество энергии, затраченной на разрушение адгезионной связи, и, таким образом, является мерой адгезии. Более подробное обсуждение деформационных кривых зондирования липкости представлено в следующей главе (см. раздел 6.2). Из рис. 81 видно, что липкость и адгезия — это разные, хотя и близкие понятия. Липкость - необходимое, но недостаточное условие адгезии. Максимальную липкость (атах) имеет адгезив, содержащий 9 % влаги, в то время как максимальную прочность адгезионного соединения (W) обеспечивает адгезив, содержащий 11 % сорбированной воды. Характерной чертой гидрогелей ПВП — ПЭГ является усиление липкости и адгезии в процессе гидратации адгезива, которые проходят через максимум при 9-11 % содержании влаги. Эти данные хорошо согласуются с результатами исследования адгезии методом отслаивания адгезива от поверхности субстрата (см. рис. 1).
