Введение к работе
Актуальность работы
В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост сосудистых и дистрофических заболеваний органа зрения (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии, диабетической ретинопатии, тромбозов ретинальных вен и др) (Bird А.С., Bressler N.M., Bressler S.B , 1995; Friedman E.,1995; Hyman 1., Schachat A., 2000).
Наиболее неблагоприятным осложнением данной офтальмопатолопш является развитие неоваскулярных и пролнферативных изменений (неоваскуляризации сетчатки и сосудистой оболочки - хориоидеи, вторичной глаукомы с неоваскуляризацией радужной оболочки), приводящих к необратимому снижению зрительных функций, а нередко и к анатомической гибели глаза (Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., 1990; Нестеров А.П., 1995; Танковский В.Э., 2000; Измайлов А.С., 2001; Bressler N.M., 1988; Lee P., 1988).
Неудовлетворенность результатами традиционных методов лечения вышеперечисленных заболеваний стимулирует поиск и разработку новых альтернативных подходов, основанных на современных достижениях фотохимии, фотобиологии и квантовой физики.
В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к экспериментально-клиническому изучению фотодинамической терапии (ФДТ), как перспективного направления в лечении злокачественных новообразований, а также ряда неонкологических заболеваний, в основе развития которых лежат процессы неоангиогенеза и пролиферации (Каилан М.А., 1993-2008; Миронов А.Ф., 1993-1996; Странадко Е.Ф., 1993-2008).
По современным представлениям, механизм действия ФДТ основан на селективной аккумуляции введенных в организм фотосенсибилизирующих препаратов в клетках с повышенной митотической активностью (в опухолевых клетках, эндотелии новообразованных сосудов и др.). Последующее облучение патологического очага светом с длиной волны, соответствующей максимуму полосы поглощения введенного фотосенсибилизатора (ФС), индуцирует фотохимические реакции в сенсибилизированных клетках и тканях с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов - высокоактивных биологических окислителей, что приводит к фототоксическому повреждению патологически измененных клеток (Jon G. et al., 1983; Kesscl D.,1997).
Вышеуказанная избирательность действия определяет несомненные преимущества ФДТ для использования в офтальмологии. Прежде всего - это возможность достижения необходимого лечебного эффекта (облитерации неоваскулярной сети или радикального разрушения новообразования) при минимальном повреждении окружающих структур, имеющих важное значение для сохранения зрительных функций.
На сегодняшний день в медицине накоплен достаточный клинический опыт по эффективному применению ФДТ в лечении злокачественных новообразований (рака кожи и слизистых, метастатических поражений кожи, рака молочной железы, в комбинированном лечении трахсобронхиального рака, рака пищевода, мочевого пузыря и др.), а также иеопухолевых заболеваний.
Весомый вклад в развитие данного направления внесли российские ученые: М.А. Каплан, (1993-2008), А.Ф. Миронов (1993-1996), Е.Ф. Странадко (1993-2008), М.Л. Гельфонд (2002-2008).
Однако применению метода ФДТ в лечении глазных заболеваний с использованием отечественных препаратов (ФС) и лазерных установок посвящены лишь единичные работы (Копаева В.Г., Андреев Ю.В., 1993, 1996, 2004; Будзинская М.В., 2004; Лихванцева В.Г., 2004-2008).
Одной из основных причин, сдерживающих развитие данного направления в нашей стране, являлось отсутствие до последнего времени фотосенсибилизаторов, обладающих необходимыми фотофизическими и фармакокинетическими свойствами.
Применявшиеся ранее в офтальмологии отечественные препараты («Фотогем», «Фотосенс»), как и их зарубежные аналоги («Фотофрин», CASPc), показавшие высокую эффективность в эксперименте, не являются оптимальными для клинического применения вследствие длительной кожной фототоксичности, требующей строгого соблюдения пациентами ограничений светового режима, либо высокой общей токсичности (Будзинская М.В., Лихванцева В.Г., 2005; Kliman G.,1994; Puliafito С.А. et al., 2002).
Появление фотосенсибилизаторов нового поколения, в частности, препаратов хлоринового ряда «Фотодитазин», «Радахлорин» (Россия), «Фотолон» (Беларусь), обладающих высокой фотодинамической активностью при низкой кожной фототоксичности и быстрой элиминации из организма, а также совершенствование лазерной техники открывает перспективы широкого внедрения метода ФДТ в офтальмологическую практику.
На сегодняшний день разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии в офтальмологии является актуальной, но недостаточно изученной проблемой. Наряду с доказанной эффективностью метода ФДТ в лечении отдельных глазных заболеваний, следует признать, что до настоящего времени не разработаны единые методические подходы к использованию ФДТ в офтальмологии, не определена область потенциально эффективного применению ФДТ при различной офтальмопатологии.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения исследований по экспериментальному обоснованию и клиническому применению ФДТ с новым фотосенсибилизатором хлоринового ряда - препаратом «Фотодитазин» в лечении различных глазных заболеваний, сопровождающихся активным неоангиогенезом и пролиферацией, а также внутриглазных новообразований. Цель исследования
Экспериментально-клиническая разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных новообразований с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда.
В соответствии с поставленной целью необходимо было последовательно решить следующие задачи:
1. Разработать офтальмологическую установку для проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда («Фотодитазин», «Фотолон»).
2. Создать модели патологических процессов с активным неоангиогенезом и пролиферацией (неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза) у экспериментальных животных для последующей отработки методик ФДТ с хлориновыми ФС.
3. Изучить динамику накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах хориоидеи, сетчатки и роговицы глаза методом флюоресцентной диагностики in vivo и, обосновать оптимальные временные интервалы для лазерного облучения в ходе ФДТ.
4. Установить в эксперименте на функциональном и морфологическом уровне пороговые параметры фото динамического повреждения интактных структур глаза (сетчатки, хориоидеи) с препаратом «Фотодитазин» для определения эффективных и безопасных режимов ФДТ.
5. В эксперименте разработать методики ФДТ новообразованных сосудов (сосудистой оболочки и роговицы глаза), оценить клинически и морфологически степень их эффективности при различных параметрах лазерного излучения, и, на основании этого, определить оптимальные режимы ФДТ.
6. Провести оценку клинико-функциональных результатов разработанной методики ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении дистрофических и сосудистых заболеваний глаза, осложненных хориоидальной неоваскуляризацией.
7. Разработать методику ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры глаза и оценить ее эффективность, как метода монотерапии, а также в комбинированном лазерно-хирургическом лечении вторичной неоваскулярной глаукомы.
8. Оценить клинические и функциональные результаты предложенной методики транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определить показания к ее проведению при различных стадиях ангиоматозов сетчатки.
9. Разработать методики транспупиллярной ФДТ внутриглазных новообразований, оценить их клиническую эффективность и определить показания к их применению как самостоятельного метода органосохранного лечения меланом сосудистой оболочки глаза. Научная новизна
1. Впервые на экспериментальных моделях неоваскулярных и пролиферативных патологических процессов изучена динамика и особенности накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах переднего и заднего отрезка глаза.
2. Впервые научно обоснованы и определены оптимальные параметры лазерного облучения и доза фотосенсибилизатора при проведении ФДТ с препаратом «Фотодитазин» на моделях индуцированной неоваскуляриой патологии у экспериментальных животных.
3. Анализ данных экспериментальных исследований позволил выработать научно обоснованные рекомендации по применению разработанных методов ФДТ с препаратом «Фотодитазин» для повышения эффективности лечения сосудистых и дистрофических глазных заболеваний, сопровождающихся развитием неоваскулярных осложнений, а также внутриглазных опухолей.
4. Предложена оптимизированная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», позволяющая достичь стабилизации патологического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций у пациентов с неоваскулярными формами возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии.
5. Впервые разработана новая технология лазерно-хирургического лечения неоваскуляриой глаукомы с предварительным проведением ФДТ, обеспечивающая стабильный регресс новообразованных сосудов радужки и угла передней камеры, что позволяет значительно снизить риск операционных и послеоперационных осложнений.
6. Разработаны новые технологии органосохраняющего лечения внутриглазных новообразований, основанные на поэтапном проведении ФДТ с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем в ходе каждого сеанса, позволяющие добиться максимальной радикальности разрушения меланом сосудистой оболочки глаза, а также ретинальных ангиом.
Практическая значимость
1. Проведенный комплекс экспериментальных исследований но изучению нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда («Фотодитазин») и разработке методик фотодинамической терапии на моделях патологических процессов с нсоваскуляризацией и пролиферацией является основой для внедрения метода ФДТ в клиническую практику в лечении различной офтальмопатологии.
2. Полученные клинико-функциональные результаты ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении хориоидальной неоваскуляризации различного генеза, свидетельствуют о возможности улучшения и длительной стабилизации зрительных функций у пациентов с прогностически неблагоприятной дистрофической патологией сетчатки. 3. Использование разработанной методики ФДТ на предварительном этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволяет добиться значительного снижения частоты операционных осложнений со стабильной компенсацией внутри глазного давления в послеоперационном периоде.
4. Разработанные методики одноэтапной и многоэтапной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» расширяют возможности органосохранного лечения внутриглазных опухолей и опухолеподобных заболеваний, в том числе резистентных к общепринятой терапии, обеспечивая тем самым медицинскую и социальную реабилитацию данной тяжелой категории пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Созданный лазерный офтальмологический комплекс, адаптированный к применению фотосенсибилизаторов хлоринового ряда, обеспечивает безопасное и эффективное проведение ФДТ и ФД с указанными препаратами при различной офтальмопатологии.
2. На экспериментальных моделях неоваскуляризации тканей глаза установлена эффективность ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определены оптимальные параметры воздействия, что является экспериментальным обоснованием к клиническому применению данного препарата для ФДТ при неоваскулярной офт&тьмопатологии.
3. Проведение ФД с препаратом «Фотодитазин» в ходе ФДТ в режиме реального времени позволяет объективно оценить степень и характер накопления ФС, оптимизировать параметры ФДТ, способствуя повышению клинической эффективности и безопасности данного метода в лечении неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных опухолей. 4. Разработанная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», предусматривающая 2-х кратное уменьшение плотности мощности и плотности энергии лазерного облучения, обеспечивает стабилизацию дистрофического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций, а также позволяет значительно снизить частоту рецидивов ХНВ. 5. Применение разработанной методики ФДТ на этапе лазерно-хирур гического лечения вторичной глаукомы способствует достижению более высо ких анатомических и функциональных результатов, а также значительно снижа ет риск геморрагических операционных и послеоперационных осложнений. 6. Разработанные технологии транспупиллярной ФДТ на основе поэтапного проведения сеансов с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем, позволяют повысить эффективность и расширить показания к органосохраняющему лечению внутриглазных новообразований. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научной практической конференции "Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении" (Москва, сентябрь, 2004); IV Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований) (Москва, март, 2005); Заседаниях Ученого совета ГУ -Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск, апрель 2005, июль 2006); V Международном конгрессе "EURETINA" (Барселона, Испания» май, 2005); VIII Съезде офтальмологов России (Москва, июнь, 2005); XIV Международном научном симпозиуме "Дистрофические заболевания органа зрения" (Одесса-Генуя, сентябрь, 2005); 3-й Международной конференции "Электромагнитные излучения в биологии" (БИО-ЭМИ-2005) (Калуга, октябрь, 2005); научно-практической конференции "Микроциркуляция в клинической практике" (Москва, апрель, 2006); IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, апрель, 2006); научно-практической конференции "Применение полупроводниковых лазеров в медицине" (Санкт-Петербург, май, 2006); VI Международном конгрессе "EURETINA" (Лиссабон, Португалия, май, 2006); научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, март, 2007; март, 2008); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2007); заседании Межрегионального отделения Общества офтальмологов России (Смоленск, апрель, 2007); VII Международном конгрессе "EURETINA" (Монте-Карло, Монако, май, 2007); Юбилейной научно-практической конференции "Федоровские чтения-2007", посвященной 80-летию со дня рождения академика С.Н. Фёдорова (Москва, июнь 2007); Всероссийской научно-практической конференции "Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей" (Москва, октябрь, 2007); Научно-практической конференции врачей-офтальмологов Московского гарнизона "Актуальные вопросы военной офтальмологии" (Москва, ноябрь, 2007); Научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, февраль, 2008); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2008); VIII Международном конгрессе "EURETINA" (Вена, Австрия, май, 2008); V Международной конференции "Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines" (Москва, июль, 2008).
Диссертация апробирована на совместной общеклинической научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН и ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» 7 апреля 2008 года, протокол № 4. Публикации
По теме диссертации опубликовано 55 работ, из них 12 в рецензируемых ВАК МОиН РФ научных журналах и изданиях, а также 10 работ в зарубежной печати. Основные положения диссертации защищены 12 патентами РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 119 рисунками, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 320 авторов: из них 112 отечественных и 208 зарубежных.
![Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4364/192904.png "Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Бурмистрова Лариса Федоровна")