Введение к работе
Актуальность проблемы. В связи с широким применением ионизирующего излучения в медицинской практике, актуальной проблемой является изучение механизмов его биологического действия на клеточном уровне, особенно при облучении клеток в условиях целостного организма. Особое место среди них занимают стволовые клетки самообновляющихся систем, в первую очередь костного мозга и эпителия тонкой кишки, радиационные изменения которых во многом определяют картину и исход острого лучевого поражения. Такие клетки-предшественницы являются единственным источником восстановления соответствующих систем после радиационного воздействия.
Успехи современной гематологии во многом обусловлены прогрессом в изучении кроветворных стволовых клеток и механизмов регуляции гемопоэза. Предложенный в 1961 году J.E. Till и Е.А. Мс Culloch метод для выявления клоногенных гемопоэтических клеток позволил доказать существование в кроветворной ткани класса полипотентных, активно пролиферирующих клеток, дающих начало всем росткам кроветворения. С использованием методов клонирования клеток стволового типа был получен целый ряд новых данных, принципиально изменивших существовавшие представления о клеточных основах кроветворения (J.E. Till, Е.А. Мс Culloch, 1961; И.Л. Чертков, А.И. Воробьев, 1973; А.Я. Фриденштейн, Е.А. Лурия, 1980; И.Л. Чертков и соавт., 1984, 1991; А.И. Воробьев и соавт., 1985, 1995; ДА. Натан и К.А. Зифф, 1994; М. Ogawa, 1993).
Методы клонирования гемопоэтических клеток человека в культуре позволяют оценить кроветворение на уровне клеток стволового типа как в норме, так и при различных заболеваниях органов кроветворения, изучать реакцию клеток-предшествекников и гемопоэтических ростовых факторов на проводимую терапию, в том числе на различные препараты, вводящиеся в схемы противоопухолевого лечения.
Методом выбора в лечении больных злокачественными лимфомами является комбинированная химио-лучевая терапия. Несмотря на успехи, достигнутые к настоящему времени в лечении больных лимфогранулематозом, настороженность вызывает значительное количество острых осложнений и отдаленных последствий, связанных с комбинированной терапией (Г.Д. Байсоголов и соавт., 1971; 1975; 1983; 1987; В.В. Павлов и соавт., 1971; 1975; И.П. Шишкин, 1976; М.Р. Sykes et al., 1964; P. Rubin et al., 1973; J. Slanina et al., 1977; С Par-mentier et al.,1983). Повреждение кроветворной системы является основным фактором, ограничивающим использование эффективного цитостатического лечения (A. Dritchilo, D.S. Sherman, 1981; P. Rubin, 1984; D. Peiffert et al, 1989).
К настоящему времени появился ряд работ, посвященных изучению основ пострадиационного восстановления кроветворного микроокружения у экспериментальных животных (А.Г. Коноплянников, 1984; А.И. Колесникова, 1988; С.Ш. Кальсина, 1992; A.I Kolesnikova et al., 1995), однако механизмы восстановления костного мозга человека после применения комбинированного лечения остаются недостаточно изученными.
В связи с изложенным, есть основания полагать, что использование кло-нальных методов культивирования гемопоэтических клеток стволового типа человека позволит получить новую информацию о состоянии кроветворения на уровне клоногенных клеток-предшественников у больных злокачественными лимфомами, а также оценить ближайшие и отдаленные гематологические эффекты различных схем противоопухолевого лечения.
Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение кроветворения у больных лимфогранулематозом на уровне клеток стволового типа в процессе комбинированного лечения, исследование механизмов восстановления гемопоэза после различных цитостатических (лекарственного и лучевого) во (действий, а также оценка отдаленных гематологических последствий противоопухолевой терапии у пациентов, излеченных от лимфогранулематоза.
В задачи исследования входило:
-
Изучение исходного содержания костномозговых и циркулирующих гемопоэтических клоногенных клеток-предшественников у больных лимфогранулематозом и оценка их клинической значимости.
-
Изучение динамики показателей гемопоэза на различных этапах стандартной комбинированной терапии, проводимой больным лимфогранулематозом.
-
Оценка влияния глюкокортикоидов, применяемых в гематологической клинике, на кроветворные клетки стволового типа.
-
Исследование механизма пострадиационного восстановления костного мозга на уровне клоногенных гемопоэтических предшественников.
5.0ценка отдаленных последствий терапевтического гамма облучения в системе кроветворения у пациентов, излеченных от лимфогранулематоза.
Научная новизна. В результате проведенных исследований получены сведения о клетках стволового типа в системе гемопоэза больных лимфогранулематозом и проведен сравнительный анализ их содержания и качественного состава в зависимости от клинических проявлений заболевания. Изучена динамика содержания циркулирующих в крови гранулоцитарно-макрофагальных предшественников в сравнении с изменениями концентрации зрелых лейкоцитов в процессе проведения комбинированного химио-лучевого лечения.
Исследовано влияние глюкокортикоидов, относящихся к наиболее часто используемым в гематологической клинике лекарственным препаратам, на показатели кроветворения, оцененное по содержанию костномозговых и циркулирующих в крови клоногенных предшественников.
Изучены процессы восстановления костного мозга после локального терапевтического облучения на уровне стромальных и гемопоэтических клеток стволового типа, впервые продемонстрировано нарушение нормального соотношения двух субпопуляций клеток-предшественников фибробластов, обладающих, по экспериментальным данным, различной радиочувствительностью.
Состояние облученного и интактного костного мозга пациентов, находящихся в длительной (18-23 - летней) полной ремиссии после проведения им лучевой терапии по радикальной программе, впервые исследовано с использованием методов клонирования кроветворных клеток в культуре.
Практическая ценность работы. Достижения теоретической и экспериментальной гематологии в области изучения стволовых клеток непосредственно отражаются на клинической гематологии. Данные проведенного исследования имеют большое практическое значение и могут быть использованы для решения целого ряда клинических вопросов: ранней диагностики и дифференциального диагноза заболеваний системы крови, а также контроля за проводимой терапией и ее результатами. Оценка состояния кроветворения по уровню клоногенных гемопотических клеток в процессе химио-лучевой терапии лимфогранулематоза предоставляет возможность более рационально комбинировать методы лечения и устанавливать оптимальные сроки проведения того или иного вида цитостатической терапии.
Актуальной как для практической онкологии, так и для теоретической медицины является проблема отдаленных последствий интенсивного противоопухолевого лечения для системы кроветворения, состояние которой во многом определяет качество жизни пациентов, излеченных от опухоли. Полученные нами результаты, отражающие наличие значительных отклонений в системе гемопоэза лиц, находящихся в длительной ремиссии, ставят перед врачами сложную задачу выбора и сочетания методов лечения, позволяющих добиться полной эрадикации опухоли, не превышая при этом установленных пределов гематологической толерантности и не ухудшая качества жизни излеченных пациентов.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 1Y Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995); конференции "Актуальные вопросы гематологии" (Санкт-Петербург, 1995); на I съезде онкологов
стран СНГ (Москва, 1996); заседании гематологического общества (Москва, 1997). Диссертационная работа апробирована 3 марта 1997 г. на научной конференции клинического сектора МРНЦ РАМН.
. Публикации. Основные результаты исследований, представленных в диссертационной работе, изложены в 7 публикациях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает введение, 6 глав и выводы. Работа содержит 118 страниц машинописного текста, включающего 19 таблиц, 4 рисунка, 2 графика и 5 диаграмм. Список цитированной литературы насчитывает 165 источников, из них 60 отечественных и 105 зарубежных.
Похожие диссертации на Влияние комбинированной химио-лучевой терапии на состояние кроветворения у больных лимфогранулематозом
