Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Состояние костной ткани при сахарном диабете 2т ипа (обзор литературы) 14
1.1. Костное ремоделирование 15
1.2. Диагностика остеопороза 17
1.2.1. Факторы риска остеопороза 17
1.2.2. Инструментальная диагностика остеопороза 18
1.2.3. Лабораторная оценка костного ремоделирования 19
1.3. Маркеры костного метаболизма при сахарном диабете 22
1.4. Минеральная плотность костной ткани при сахарном диабете 24
1.5. Влияние сахарного диабета на костную ткань 27
1.5.1. Уровни инсулина и костное ремоделирование 28
1.5.2. Показатели гликемии и костная ткань 31
1.5.3. Ожирение и риск переломов 33
1.5.4. Снижение уровня витамина Д и нарушение обмена кальция 34
1.5.5. Диабетические микроангиопатии 36
1.5.6. Диабетические макроангиопатии 37
1.5.7. Воспалительный процесс 40
1.5.8. Варианты сахароснижающей терапии 41
Резюме 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Дизайн исследования 46
2.2. Клиническая характеристика больных з
2.3. Методы исследования 51
2.3.1. Антропометрическое исследование 51
2.3.2. Биохимическое исследование крови и лабораторная оценка костного ремоделирования 52
2.3.2.1. Показатели углеводного и липидного обмена 52
2.3.2.2. Оценка функционального состояния почек 52
2.3.2.3. Исследование уровня кальция и маркеров костного метаболизма 54
2.3.3. Денситометрия 55
2.3.4. Оценка риска переломов 57
2.3.5. Методика статистической обработки 57
2.4. Обоснование подходов к математической обработке полученных
данных для решения поставленных задач 60
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 64
3.1. Результаты денситометрии и параметров костного метаболизма у женщин в пре- и постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена 64
3.1.1. Показатели денситометрии у женщин с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена в пре- и постменопаузе 64
3.1.2. Параметры костного метаболизма у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами без нарушений углеводного обмена 70
3.2. Анализ метаболических показателей и их влияния на состояние костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа 79
3.2.1. Показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами с нормальным углеводным обменом в пре- и постменопаузе 79
3.2.2. Анализ влияния показателей углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа на состояние костной ткани 84
3.2.3. Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в
сравнении с женщинами с нормальным углеводным обменом в пре- и постменопаузе 91
3.3. Оценка влияния факторов риска остеопороза на состояние костной ткани у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена 95
3.3.1 Антропометрические показатели и состояние костной ткани 96
3.3.2 Оценка функционального состояния почек и его возможного влияние на развитие остеопороза 102
3.3.2.1 Анализ определения микроальбуминурии для вероятностной оценки состояния костной ткани 105
3.3.3 Влияние курения на минеральную плотность костной ткани 107
3.3.4 Оценка риска развития остеопороза и прогноз возможного риска возникновения переломов трубчатых костей и позвоночника в исследуемых группах пациенток методом FRAX 111
Обсуждение полученных результатов 113
Заключение 142
Выводы 145
Практические рекомендации 147
- Лабораторная оценка костного ремоделирования
- Биохимическое исследование крови и лабораторная оценка костного ремоделирования
- Показатели денситометрии у женщин с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена в пре- и постменопаузе
- Анализ определения микроальбуминурии для вероятностной оценки состояния костной ткани
Введение к работе
Хроническая гипергликемия при сахарном диабете (СД) сопровождается дисфункцией различных органов и систем, в том числе костной ткани (Аметов А.С., Лысенко М.А. Сахарный диабет 2 типа и сердечно–сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий. Рус. мед. жур. 2011. № 13. С. 802 – 804).
СД 2 типа на основании данных серьезных проспективных исследований
лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации
по остеопорозу как определенный фактор риска остеопоретических
переломов шейки бедра (уровень доказательности А), особенно
драматических по своим последствиям (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. реком. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. 272 с). Последние годы активно обсуждаются особенности остеопатии при СД 2 типа. Однако остаются дискутабельными параметры минеральной плотности костной ткани (МПКТ), практически не изучены показатели костного метаболизма. Не уточнено влияние на состояние костной ткани характеристик СД 2 типа: метаболических, антропометрических, ангиопатий.
Актуальность этой проблемы во многом обусловлена ростом коморбидности на фоне увеличения продолжительности жизни (Yamaguchi T. Bone fragility in type 2 diabetes mellitus / T. Yamaguchi // World J Orthop. 2010. № 1(1). P. 3 – 9). При отмеченной тенденции к омоложению СД 2 типа, апогей дебютов заболевания ещё недавно регистрировался в возрасте после 65 лет (Diabetes in older adults: A consensus report/ SM Kirkman [et al]// J Am Geriatr Soc. 2012. Vol. 60 (12). P. 51 – 59). Однако по последним данным Международной Федерации Диабета (IDF) наибольшее количество больных диабетом 2 типа зафиксировано в возрасте 40 – 59 лет (атлас IDF, 6-е издание 2013). При этом диабетическое повреждение костной ткани наслаивается на состояние постменопаузы с диапазоном её наступления в 45 – 55 лет (Бирюкова Е.В. Остеопороз: точка зрения эндокринолога / E.В. Бирюкова // Фарматека. 2012. № s1 – 12. С. 32 – 39), когда костные потери ускоряются (Дедов И.И. Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: метод. рек. для врачей. М., 1999. 62 с.). Соответственно, в клиническом и прогностическом плане важны особенности влияния на костную ткань нарушений углеводного обмена, стартовавших до менопаузы, с последующей динамикой процесса в постменопаузе.
Таким образом, у женщин с СД 2 типа в перименопаузе формирование и прогрессирование остеопатии требует уточнения, а имеющиеся вопросы влияния основных характеристик данной нозологии на состояние костной ткани явились предпосылкой для проведения данного исследования.
Цель исследования: оценить состояние костной ткани у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ параметров минеральной плотности
костной ткани по данным рентгеновской денситометрии у женщин без
нарушений углеводного обмена и больных сахарным диабетом 2 типа в пре-
и постменопаузе.
2. Оценить маркеры костного метаболизма у женщин с различным
состоянием углеводного обмена в пре- и постменопаузе.
-
Изучить влияние углеводного обмена на показатели состояния костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе.
-
Выявить взаимоотношения антропометрических характеристик с показателями минеральной плотности костной ткани у женщин с различным состоянием углеводного обмена в пре- и постменопаузе.
-
Оценить риск возникновения переломов у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от факторов риска (курения, функционального состояния почек) и методом FRAX.
Научная новизна исследования
Выявлен дисбаланс костного ремоделирования у больных СД 2 типа в постменопаузе: снижение тартрат-резистентной кислой фосфатазы в сочетании с тенденцией к некоторому повышению пиридинолина и снижению остеокальцина.
У женщин в пре- и постменопаузе, больных сахарным диабетом 2 типа, показано нелинейное влияние антрометрических параметров и показателей углеводного обмена на риск развития остеопороза. Рассчитаны отрезные точки для оценки вероятности развития остеопороза на основании анализа ROC – кривых: индекс массы тела 34,5 кг/м2; окружность талии 86,0 см; НвА1с 6,6%; ГПН 5,5 и ППГ 7,3 ммоль/л.
В прогнозировании развития остеопороза выявлена высокая значимость показателей углеводного обмена: ГПН и ППГ; она превышает таковую у маркеров костного метаболизма: пиридинолина и тартрат-резистентной фосфатазы (площади под кривой для этих параметров соответственно 0,72; 0,70; 0,49 и 0,54).
Рассчитана по данным анализа ROC-кривых длительность СД 2 типа ( 8,5 лет) и постменопаузы ( 1,5 года) в прогнозировании развития остеопороза.
Впервые оценена чувствительность и прогностическая значимость микроальбуминурии в определении вероятности выявления остеопороза в постменопаузе: у больных СД 2 типа и женщин без нарушений углеводного обмена.
Положения, выносимые на защиту
-
Изменения минеральной плотности костной ткани по данным денситометрии у больных сахарным диабетом 2 типа отличаются от нормогликемических женщин в различных отделах осевого скелета: в пременопаузе имеется более плотная костная ткань в проксимальных отделах бедренных костей, в постменопаузе – и в области тел поясничных позвонков; при этом в постменопаузе плотность костной ткани ниже соответствующей в пременопаузе не только в поясничном отделе позвоночника, как у женщин без нарушений углеводного обмена, но также в зоне Варда правой бедренной кости и лучевой кости.
-
Дисбаланс костного ремоделирования у больных сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе характеризуется снижением активности остеокластов по данным тартрат-резистентной кислой фосфатазы.
-
Показатели углеводного обмена и антропометрические характеристики влияют на состояние костной ткани нелинейно и избирательно в разных отделах осевого скелета, имея отрезные критические точки, характеризующие высокий риск развития остеопороза.
-
Индекс FRAX не позволяет различать риск переломов в зависимости от состояния углеводного обмена у женщин в пре- и постменопаузе при высокой чувствительности и прогностической ценности микроальбуминурии в определении вероятности выявления остеопороза в постменопаузе и устойчивом влиянии табакокурения на снижение минеральной плотности костной такни.
Практическая значимость
В проведенном исследовании обоснованы критерии выделения групп риска развития остеопороза с учетом антропометрических показателей, парамеров углеводного обмена, длительности СД 2 типа и периода постменопаузы. Выделены отрезные точки по указанным показателям, при превышении которых риск развития остеопороза увеличивается: ИМТ >34,5кг/м2, окружность талии >86 см, НвА1с >6,6%, ГПН >5,5ммоль/л, ППГ>7,3 ммоль/л, длительность СД >8,5лет, длительности менопаузы >1,5 лет.
При наличии СД 2 типа уточнены наиболее подверженные риску развития остеопороза в постменопаузе отделы осевого скелета: поясничный отдел позвоночника – МПКТ L1 – 4, с наибольшим вкладом L3, а также зоны проксимального отдела бедренной кости.
Выявлены факторы, имеющие существенное влияние на метаболизм костной ткани у больных СД 2 типа: HBA1с, креатинин крови и тартрат-резистентная фосфатаза (TRACP). Математически обосновано использование этих показателей в качестве ориентиров в профилактических программах по оценке риска переломов в возрасте до 65 лет.
Особенности костного ремоделирования у больных с СД 2 типа в
постменопаузе обосновывают дифференцированный выбор
антиостеопоретических препаратов с учетом комплементарности механизма их действия.
Обоснована возможность использования микроальбуминурии у
постменопаузальных женщин с различным состоянием углеводного обмена для определения вероятности выявления остеопороза.
Оценена информативность использования FRAX-метода у больных с сахарным диабетом 2 типа.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику
Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №1», негосударственного учреждения здравоохранения “Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск – Главный ОАО “РЖД”. Полученные данные используются при обучении врачей на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России.
Степень достоверности результатов
Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объмом клинического материала (80 больных), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Европейском Конгрессе по остеопорозу и остеоартриту ESCEO13-IOF (Рим, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием "Современные технологии в эндокринологии" (Москва, 2012), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Эндокринология: проблемы, инновации, решения" (Томск, 2013), на Третьей Всероссийской конференции с международным участием "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2013), на VI Межрегиональной конференции с международным участием "Инновации в современной лабораторной медицине" (Новосибирск, 2012), на 2-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы эндокринологии" (Томск, 2011), на заседании Новосибирской эндокринологической ассоциации (Новосибирск, 2012, 2013).
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 168 страницах машинописного текста. Содержит 29 таблиц, 11 рисунков. Библиографический список включает 195 источников, из них 49 – отечественных, 146 – зарубежных. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Личный вклад автора
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах: проведен аналитический обзор литературы, анализ и интерпретация клинико-лабораторных данных, их статистическая обработка, написание публикаций и диссертации, а также выступления на конференциях. Участие в проведении и интерпретации денситометрии совместно с д.м.н.Труфакиным С.В. в центре остеопороза клиники иммунопатологии НИИКИ СО РАМН. Определение лабораторных показателей осуществлялась совместно с сотрудниками лабораторий OOO “Инвитро”, ЗАО “Вектор-Бэст”.
Лабораторная оценка костного ремоделирования
Совершенствование методов лечения больных СД способствовало увеличению продолжительности их жизни и, следовательно, повышению частоты поздних осложнений. Именно они определяют качество жизни, а нередко и жизненный прогноз у таких пациентов (Рожинская Л. Я. Системный остеопо-роз: практ. рук. для врачей. 2 - е изд., перераб. и доп. М.: Издатель Мокеев, 2000. 196с). СД характеризуется появлением острых и хронических осложнений, различающихся по скорости развития и тяжести. Они неблагоприятно влияют на качество жизни, способствуя ранней инвалидизации (Бахарев И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении. Рус. мед. журн. 2006. № 9. С. 24 - 25). В последнее время в группу хронических осложнений СД все чаще включают патологическое изменение костной ткани (Мануленко В.В., Шишкин А.Н., Мазуренко С.О. Клинические особенности развития остеопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа). СД 2 типа лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу как определенный фактор риска остеопоретических переломов, особенно драматических по своим последствиям шейки бедра на основании данных ряда серьезных проспективных исследований (The risk of hip fractures in older individuals with diabetes: a population - based study / Lipscombe L.L. [et al.] // Diabetes Care. 2007. № 30. Р. 835 - 841; Nicodemus K.K. Folsom A.R. Iowa Women s Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women // Diabetes Care. 2001. № 24. Р. 1192 - 1197; Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study / A.V. Schwartz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.№ 86. P. 32 - 38). 1.1. Костное ремоделирование
Костное ремоделирование - сложно регулируемый процесс, в основе которого лежит взаимодействие двух клеточных линий: остеобластов, обеспечивающих образование кости, и остеокластов, разрушающих костную ткань (Кар-тамышева Н. Н., Чумакова О. В. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий: лит. Обзор // Нефрология и диализ. 2004. №1. С. 43 -46).
Процесс ремоделирования скелета происходит в анатомически дискретных участках, называемых ремоделирующими единицами или базисными многоклеточными единицами, в которых последовательно происходят процессы резорбции и формирования кости (Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопоро-за в общей клинической практике: рук. для врачей. СПб.: Изд - во СПб. ун - та, 2010. 69с). В цикле ремоделирования кости выделяют следующие этапы: активация – резорбция – реверсия – формирование – покой (рис. 1.1.1).
Рисунок 1.1.1 - Базисная многоклеточная единица костной ткани (Адаптировано) Lawrence G. Rais Z. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, andprospects // J. Clin. Invest. 2005. № 115. P.3318 - 3325 В первой фазе - активации, происходит распознавание стимулирующих сигналов остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клеткам остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани (Mechanical strain stimulates nitric oxide production by rapid activation of en-dothelial nitric oxide synthase in osteocytes / G. Zaman [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1999. № 14. P.1123 - 1131). В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки предшественники остеокластов (клетки моноцитарно - макрофагального ряда) и стимулирующие их пролиферацию, дифференцировку в многоядерные остеокласты и прикрепление к поверхности костной ткани (Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости // Практ. онкология. 2011. №3. С.97 - 102).
Далее, в фазе резорбции, остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, в результате чего образуется резорбтивная лакуна, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло (Eriksen E.F. , Melsen F., Mosekilde L. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals // Metab. Bone Dis. Relat. Res. 1984. № 5. P.235 - 242). В фазе реверсии остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты.
В фазе формирования созревшие остеобласты выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации – коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далее происходит минерализация матрикса за счет преципитации кальция и фосфата, поступающих из кровеносного русла (Unique coexpression in osteoblasts of broadly expressed genes accounts for the spatial restriction of ECM mineralization to bone / M. Murshed [et al.] // Genes. Dev. 2005. № 19. P. 1093 - 1104).
Формирование костной ткани в норме заканчивается полным заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом (Eriksen E.F. , Melsen F., Mosekilde L. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals). В патологических условиях резорбтивная лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоделирования (Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости).
Итак, нарушение цикла ремоделирования на любом из описанных этапов может привести к той или иной патологии костного формирования. Поскольку инсулин (изменение секреции и действия которого лежат в основе развития СД 2 типа), как системный гормон, находится в сложных взаимоотношениях с различными факторами, влияющими на ремоделирование костной ткани, есть все основания предполагать сложность процессов нарушения её состояния при сахарном диабете с дальнейшим исходом в остеопороз.
Поскольку патогмоничные клинические проявления остеопороза в допере-ломный период отсутствуют, начальным этапом его диагностики и профилактики является выявление факторов риска (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. рек. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской). Выделяют следующие факторы риска: предшествующие переломы; возраст старше 65 лет; низкая МПКТ; женский пол; ИМТ 20 кг/м2 и/или вес 57 кг; склонность к падениям; наследственность (семейный анамнез ОП); системный приём глюкокортикостероидов более 3 месяцев; гипогонадизм у мужчин и женщин; курение; недостаточное потребление кальция; дефицит витамина Д; злоупотребление алкоголем; сахарный диабет 2 типа; ревматоидный артрит; целиакия; низкая физическая активность; длительная иммобилизация; белая (европеоидная) раса; период времени до 5 лет с момента предыдущего перелома; снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации (Там же).
Биохимическое исследование крови и лабораторная оценка костного ремоделирования
Ключевым фактором влияния СД на костную ткань является дефицит инсулина, запускающий ряд процессов, приводящих к снижению костной массы (Изменения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете / А.А. Гусова [и др.] // Клиницист. 2010. № 1. С. 10 - 16). Наличие абсолютного дефицита инсулина при СД 1 и относительная инсулиновая недостаточность при СД 2 типа приводят к снижению уровня инсулиноподобных и других ростовых факторов, ИФР - связывающих белков и нарушениям в оси гормон роста – ИФР - 1 (Чечурин Р. Е., Аметов А. С. Сахарный диабет I типа и остеопороз: лит. Обзор // Остеопороз и остеопатии. 1999. № 1. С. 2 - 5; Serum levels of insulin - like growth factor system components and relationship to bone metabolism in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus patients / P. M. Jehle [et al.] //. J. Endocrinol. 1998. № 159. P. 297 - 306; Isidro M. L., Ruano B. Bone disease in diabetes: Rev // Curr. Diabetes Rev. 2010. № 6. P. 144 - 155). В результате уменьшается стимуляция остеобластов, снижается выработка ими белков костного матрикса и его минерализация, а также на 40% падает скорость образования остеонов (Hough S. Fast and slow bone losers. Relevance to the management of osteoporosis // Drugs Aging. 1998. № 12. P. 1 - 7; Maor G., Karnieli E. The insulin - sensitive glucose transporter (GLUT4) is involved in early bone growth in control and diabetic mice, but is regulated through the insulin - like growth factor I receptor // Endocrinology. 1999. № 140. P. 1841 -1851).
Влияние инсулина на костную ткань не вызывает сомнений (Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues / K. M. Thrailkill [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. № 289. P. 735 - 745; The association between insulin levels and cortical bone: findings from a cross - sectional analysis of pQCT parameters in adolescents / A. Sayers [et al.] // J. Bone Miner. Res. 2012. № 27. P.610 - 618). Показано, что у женщин без СД уровни инсулина натощак положительно коррелировали с МПКТ лучевой кости и позвоночника (p 0,05) независимо от возраста, ИМТ, соотношения ОТ/ОБ, использования эстрогенов в постменопаузе, возраста наступления менопаузы, семейной истории диабета, курения и физических упражнений. Увеличение уровня инсулина натощак на каждые 10 microU/мл приводило к увеличению на 0,33 и 0,57 г/см2 плотности лучевой кости и позвоночника соответственно (Barrett - Connor E., Kritz - Silver-stein D. Does hyperinsulinemia preserve bone? // Diabetes Care. 1996. № 19. P. 1388 - 1392). Среди доказательств анаболического влияния инсулина на кость - снижение скорости роста в пубертате и относительно быстрое начало очевидного дефицита МПКТ у детей с СД 1 типа (Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues / K. M. Thrailkill [et al.]). Различные характеристики МПКТ при СД 1 и 2 типов соответствуют противоположной инсулиновой секреции (гипо - против гиперинсулинемии). Убедительные данные относительно как прямого, так и опосредованного разнопланового влияния инсулина на кость получены в исследовании ALSPAC (The association between insulin levels and cortical bone: findings from a cross - sectional analysis of pQCT parameters in adolescents / A. Sayers [et al.]).
Выявлена положительная корреляция уровня инсулина и МПКТ в различных участках осевого скелета (Decreased bone mineral density at the distal radius, but not at the lumbar spine or the femoral neck, in Japanese type 2 diabetic patients / T. Majima [et al.]). Эти данные интересны в контексте клинической особенности СД 2 типа у японцев - низкой секреции инсулина, предрасполагающей к низкой МПКТ (Yoshinaga H., Kosaka K. Heterogeneous relationship of early insulin response and fasting insulin level with development of non - insulin - dependent diabetes mellitus in non - diabetic Japanese subjects with or without obesity // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. № 44.P. 129 - 136). Положительные корреляции МПКТ с дозой инсулина и экскрецией С - пептида с мочой среди пациентов с СД 2 типа позволили предположить, что гиперинсулинемия (эндогенная и экзогенная) может предотвратить возрастное снижение МПКТ (Does insulin use increase bone mineral density in patients with non - insulin - dependent diabetes mellitus? / Y. Fukunaga [et al.] // Arch. Intern. Med. 1997. № 157. P. 2668 - 2669). Более высокая МПКТ обнаружена у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа по сравнению с контрольной группой после поправки на ИМТ (Type 2 diabetes mellitus is associated with increased axial bone density in men and women from the Hertfordshire Cohort Study: evidence for an indirect effect of insulin resistance? / E.M. Den-nison [et al.] // Diabetologia. 2004. № 47. P. 1963 - 1968). Также, в унисон с Ро-тердамским исследованием, имелась прямая зависимость МПКТ с инсулиноре-зистентностью и гиперинсулинемией, что может отражать анаболический эффект инсулина на костную ткань (Hyperinsulinemia and bone mineral density in an elderly population: The Rotterdam Study / R. P. Stolk [et al.] // Bone. 1996. № 18. P. 545 - 549). Напротив, Garg R. et al. (2012), оценивая МПКТ у женщин с СД 2 типа на пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии в сравнении с группой контроля, обнаружили снижение МПКТ в шейке бедра при диабете после поправки на мышечную массу тела (Hip geometry in diabetic women: Implications for fracture risk / R. Garg [et al.] // Metabolism. 2012. № 61. P. 1756 - 1762). А в проспективном исследовании Schwartz A.V. et al. (2001) риск перелома стопы у пациентов на инсулинотерапии был более чем в два раза выше в сравнении со здоровыми (Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study / A.V. Schwartz [et al.]).
Показатели денситометрии у женщин с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена в пре- и постменопаузе
При оценке параметров костного метаболизма по данным исследования уровни общего кальция в группе с сахарным диабетом среднее значение составило 2,01±0,21ммоль/л без различий в зависимости от функционального состояния яичников (табл. 3.1.2.1). В группе контроля средние показатели кальция (2,09±0,18ммоль/л) при некоторой тенденции к более высоким в сравнении с группой сахарного диабета (p 0,05), не соответствовали возрастному референсному диапазону (2,15 - 2,5 ммоль/л). Наиболее близко к референсным значениям приближались средние уровни общего кальция в подгруппе контроля - пременопаузе (2,12±0,18 ммоль/л), также с тенденцией к снижению в постменопаузе (2,07±0,19ммоль/л).
Уровни пиридинолина, отражающие процесс костной резорбции, в среднем по группам достоверно не отличались (Direct, enzyme - linked immu-noassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone resorption / S. P. Robins [et al.]). Однако имеется тенденция к более высоким его средним уровням в группе больных СД 2 типа – на 6%. Также отмечается некоторая тенденция к увеличению пиридинолина в постменопаузе в группе СД на 5,3%: пременопауза 2,83±0,57 нмоль/л, постменопауза 2,98±0,76 нмоль/л, в группе контроля на 4,1%: пременопауза 2,68±0,66 нмоль/л, постменопауза 2,79±0,53 нмоль/л (табл. 3.1.2.1).
Средний уровень щелочной фосфатазы, маркера костного формирования, в группе с сахарным диабетом составил 126,23±27,21 Ед/л, что не отличалось от уровня щелочной фосфатазы в группе контроля: 125,13±26,4 ЕД/л (Russell R. G. G. The assessment of bone metabolism in vivo using biochemical approaches). В зависимости от функционального состояния яичников достоверных различий внутри групп также получено не было: у больных СД средний показатель щелочной фосфатазы составил 128,25±30,75 и 124,20±23,78 Ед/л в пре- и постменопаузе соответственно, а в группе контроля: 123,45±27,34 и 126,80±26,04 Ед/л (табл. 3.1.2.1). Однако имеется некоторая тенденция к разнонаправленности средних уровней фермента в постменопаузе: у больных СД к снижению (на 3,2%), у нормогликемических женщин - к приросту (на 2,4%).
Среди параметров костного метаболизма, характеризующих процесс резорбции костной ткани, также мы оценивали значение тартрат - резистентной кислой фосфатазы (TRACP) (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. рек. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской). В связи с большим разбросом результатов уровней остеокальцина и TRACP стандартное отклонение превышает среднее значение, полученные данные представлены в таблице 3.1.2.2 с указанием медианы и верхих и нижних квартилей. В группе сахарного диабета выявлено достоверное её снижение при изменении функционального состояния яичников: в пременопаузе 1,06±0,67, в постменопаузе 0,61±0,40 Ед/л (p=0,04). В группе контроля отмечается тенденция к снижению показателей TRACP на 26,3%: 0,96±1,19 и 0,76±0,89 Ед/л (в пре- и постменопаузе соответственно), однако достоверных различий не выявлено (табл. 3.1.2.2). Полученные данные свидетельствуют о снижении костного ремоделирования в постменопаузальном периоде с акцентом на группе больных СД 2 типа. При этом отметим, что в пременопаузе уровни TRACP в группе больных СД были на 9,6% выше, в отличие от аналогичной по функциональному состоянию яичников женщин без нарушений углеводного обмена: 1,06±0,67 и 0,96±1,19 Ед/л соответственно. Таблица 3.1.2.2 – Маркеры костного метаболизма в группах исследования (n=80)
Уровни остеокальцина, маркера синтеза нового белка и формирования костной ткани в группах достоверно не отличались (Motyl K.J., Mc Cabe L.R., Schwartz A.V. Bone and glucose metabolism: a two - way). Важно отметить, что в менопаузе отмечается снижение его уровня, как в группе с СД так и без нарушений углеводного обмена на 40,0 и 29,4 % соответственно. При сравнении в зависимости от состояния углеводного обмена выявлено, что в группе с СД данный показатель был ниже в пременопаузе на 17,8 %, в постменопаузе на 27,5 %. Рис. 3.1.2.1 демонстрирует разброс значений остеокальцина в группах. В группе контроля пременопауза показатели в пределах нормы выявлены у трех женщин, в постменопаузе у одной, тогда как в группе с сахарным диабетом пременопауза в референсные пределы попадал только один уровень остеокальцина, а в постменопаузе - ни одного. Рисунок 3.1.2.1 – Распределение уровня остеокальцина в группах исследования (n=80)
Итак, по данным маркеров костного метаболизма выявлен дисбаланс костного ремоделирования, оцененного с помощью показателей белковых компонентов кости. Так, помимо некоторой тенденции к увеличению костной резорбции в постменопаузе, отмеченной по результатам определения пи-ридинолина, выявлено резкое снижение уровней остеокальцина, характеризующих нарушение нового белкового синтеза. В то же время оценка активности клеточного звена костного ремоделирования показала снижение активности остеокластов по данным тартрат - резистентной кислой фосфатазы. Последнее обстоятельство было достоверным у больных СД 2 типа при тенденции у женщин без НУО (рис. 3.1.2.2). При этом также отмечена тенденция к снижению активности остеобластов при СД 2 типа по результатам исследования щелочной фосфатазы. Рис. 3.1.2.2 – Дисбаланс параметров костного метаболизма в исследованных группах в зависимости от функционального состояния яичников
Далее мы провели корреляционный анализ взаимосвязей параметров костного метаболизма с МПКТ (табл. 3.1.2.3).
Щелочная фосфатаза & МПКТ шейка бедра LF - 0,25 0,02 В целом в группе обследованных женщин выявлены положительные корреляционные взаимоотношения уровня кальция и МПКТ в позвоночнике и лучевой кости (p 0,01). Обращает внимание постоянство этих связей – со всеми отделами позвоночника и лучевой кости. Также обнаружены отрицательные корреляционные взаимоотношения уровня щелочной фосфатазы и МПКТ L3 и шейки бедра слева. При оценке корреляционных отношений по группам, у больных сахарным диабетом в пременопаузе выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи TRACP (маркера костной резорбции) с МПКТ бедренных костей, с акцентом на зону Варда (табл. 3.1.2.4). Сила прямых корреляций уровней кальция с МПКТ позвоночника возросла, как и отрицательных – показателей ЩФ с МПКТ позвоночника в L2, L3, а так же с МПКТ бедра с обеих сторон.
Анализ определения микроальбуминурии для вероятностной оценки состояния костной ткани
Известно, что активное курение способствует уменьшению минеральной плотности костной ткани. В нашем исследовании в целом наблюдалось 11 женщин (13,9 %) в возрасте 53,09 ± 4,82 лет, у которых отмечалась никотиновая зависимость - лица курящие табак (фабричные сигареты) десять и более сигарет в сутки непрерывно в течение последнего года. Активное курение выявлено: в группе СДпре у 4 женщин, СДпост - у 3 женщин, в группе контроля пре- и постменопаузе – соответственно у одной и трех женщин. Сравниваемые группы не отличались по возрасту (P = 0,699; F = 0,184) и длительности постменопаузы у табакокурильщиц: 5,50 ± 2,79 лет и 5,74 ± 2,86 лет (P = 0,853; F = 0,035). При исключении влияния сахарного диабета (P = 0,531; F= 0,394) выявлено, что МПКТ (средняя по 12 - ти зонам) у табако-курильщиц была ниже на 14 % в сравнении с некурящими женщинами (0,99 ± 0,08 г/см3 и 1,13 ± 1,07 г/см3 соответственно). Риск появления остеопороза хотя бы в одной зоне в целом у табакокурильщиц составляет OR = 1,18 (ДИ 0,941,48; P = 0,093), что на 18 % выше, чем в группе некурящих. Важно отметить, что в исследуемой когорте существенное влияние на риск развития остеопороза имела длительность постменопаузы – с её увеличением риск у курильщиц возрастал на 29%, и составил OR = 1,29 (ДИ 1,041,59; P = 0,002).
Достоверных различий между курильщицами и женщинами без курения среди оцененных параметров костного метаболизма, TRACP (0,67±0,54 и 0,85±0,88 Ед/л соответственно) и остеокальцина (1,04±0,29 и 1,69±1,52 нг/дл
Наиболее важны в прогнозе развития остеопороза у табакокурильщиц такие показатели, как уровень кальция в крови и активность щелочной фос-фатазы. Анализ полученных данных, проведенный с помощью статистической процедуры «ближних соседей» показал, что у курящих женщин никотин увеличивает резорбцию кальция из костей (исключено влияние пре- и постменопаузы). Процент неправильно классифицированных наблюдений составил всего 22,2 %, что приемлемо для принятия этой гипотезы о влиянии никотина на уровень кальция в крови. У некурящих женщин, по данным оценки костного метаболизма при исключении коморбидности, статистическая процедура метод «ближайших соседей» ставит на первое место такой биомаркер, как TRACP. При этом процент неправильно классифицированных наблюдений составил 35,7 %, что очевидно отражает влияние других факторов (пре- и постменопауза), но приемлемо для принятия рассматриваемой гипотезы о влиянии никотина на метаболизм костной ткани.
Для анализа возрастных инволюционных процессов в костной ткани с резорбцией из нее кальция построены регрессионные модели связи уровня кальция, возраста и возможного влияния на этот процесс табакокурения и СД. Оказалось, что при построении кубической регрессии уровень кальция в крови имел более высокую тенденцию к нарастанию у табакокурильщиц (R2 = 0,133 у курящих; R2 = 0,015 некурящих) и сохранял эту тенденцию дальше при исключении влияния СД (R2 = 0,129; R2 = 0,012 соответственно). Пик элиминации кальция особенно заметен в возрастном интервале 54 – 55 лет именно у табакокурильщиц.
При исключении влиния вредных факторов (никотин) и коморбидности (СД 2 типа) риск развития остеопороза составлял в данной кагорте OR = 0,54 (ДИ 0,3570,830; P = 0,01). Но при этом выявлены определенные различия в уровне риска, связанного с влиянием табакокурения на остеопороз. Он составил в пременопаузе с верхней границей риска OR = 1,8 у курящих и OR = 1,3 и у некурящих женщин (P = 0,191). Существенно возрастал риск остеопороза в постменопаузе (верхняя граница) OR = 2,5 (P = 0,407) и OR=2,3 у некурящих женщин (ДИ 1,075,23; P = 0,01).
При оценке средних значений МПКТ в пре- и постменопаузе при наличии коморбидности с учетом влияния никотина можно заметить (рис. 3.3.3.1), что отягощающие факторы остеопороза (табакокурение) приводит в целом к снижению МПКТ, и такая особенность будет проявляться независимо от коморбидного фона и гормональной инволюции (n = 80).
Средние значения с доверительным интервалом по расчетной МПКТ (средняя для 12 зон) в пре- и постменопаузу, при наличии комор-бидности и c учетом влияния никотина: а – МПКТ у курильщиц против некурящих (все: контроль + СД, наблюдения взвешены по СД); б – МПКТ в зависимости от менопаузы (наблюдения взвешены по СД); в – МПКТ в зависимости от коморбидности (взвешены по пре- и постменопаузе).
Поскольку в рассматриваемой когорте было только 11 женщин табако-курильщиц, для усиления статистической мощности нами был использован одномерный дисперсионный анализ (UNIANOVA) с вычислением прогнозных значений МПКТ (средняя по 12-ти зонам) с последующей оценкой эффектов межгрупповых факторов на основе включения в модель переменных «кальций крови» (К) и TRACP (Т) (рис. 3.3.3.2). Уравнение линейной регрессии у лиц без отягощающих факторов (никотин) имеет вид МПКТ = 0,282 + 0,337 К + 0,067 T (P = 0,828; R = 0,004 и скорректированный R2 = - 0,016). При этом модифицированная генеральная безусловная (маргинальная) средняя составила МПКТ = 1,13 г/см3 (ДИ 1,12 1,13) для лиц без отягощенности (никотин). Уравнение линейной регрессии для табакокурильщиц будет иметь следующий вид МПКТ = 0,577 + 0,185 К + 0,073 T. При этом модифицированная генеральная безусловная (маргинальная) средняя для курильщиц МПКТ = 1,02 г/см3.
Средние значения с доверительным интервалом по расчетной МПКТ (средняя для 12 зон) в пре- и постменопаузу, c учетом влияния никотина: а. влияние никотина на МПКТ, наблюдения взвешаны по диагнозу сахарного диабета; б. влияние функционального состояния яичников на МПКТ, наблюдения взвешаны по диагнозу сахарного диабета; в. влияние сахарного диабета на МПКТ, наблюдения взвешаны по функциональному состоянию яичников
Оценка риска развития остеопороза и прогноз возможного риска возникновения переломов трубчатых костей и позвоночника в исследуемых группах пациенток методом FRAX
Поскольку при снижении МПКТ развивается остеопороз, целесообразным было в нашем исследовании оценить риск его развития в группах исследования. Наиболее подвержены риску развития остеопороза у обследованных женщин следующие зоны: поясничный отдел позвоночника – МПКТ L1 - 4 OR = 4,26 (ДИ 1,5311,87; P = 0,004); с наибольшим вкладом L3: МПКТ L3 OR = 4,26 (ДИ 1,5311,87; P = 0,004) (табл. 3.3.4.1). Особое внимание обращает на себя параметры МПКТ зон проксимального отдела бедренной кости: МПКТ шейки бедра LF OR = 18,78 (ДИ 2,73129,24; P = 0,0001), МПКТ зоны Варда LF OR = 9,15 (ДИ 2,3935,03; P = 0,0001), МПКТ LF OR = 2,55 (ДИ 0,966,73; P = 0,05), МПКТ шейки бедра RF OR = 5,94 (ДИ 2,0217,48; P = 0,0001), МПКТ зоны Варда RF OR = 18,30 (ДИ 2,66126,01; P = 0,0001) МПКТ RF OR = 2,36 (ДИ 0,906,23; P = 0,06). Выявленная асимметрия по степени выраженности риска остеопороза в отношении правой и левой ноги, обусловлена, вероятно, функциональной антропометрической асимметрией.
Похожие диссертации на СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ
