Введение к работе
Актуальность темы
Пандемия сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризуется прогрессирующим увеличением числа больных и квоты СД2, достигшей в структуре сахарного диабета 90-95%, выявлением заболевания со все большей частотой на ранних стадиях, а также увеличением популяции пожилых пациентов. Важно отметить, что возрастание численности пациентов с СД2 в значительной мере обусловлено неинфекционной эпидемией ожирения, которое рассматривается как модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования СД2. Понимание этой патогенетической связи привело к появлению термина «diabesity» и прогнозируемой всемирной пандемии «диабетического ожирения» (Farag Y.M., 2011). В связи с этим актуальным при сочетании СД2 и висцерального ожирения является одновременное фармакологическое воздействие на оба механизма патогенеза. Такое воздействие возможно при использовании ингибиторов альфа-амилазы (ИАА). К настоящему времени эффективность применения ИАА оценена в 18, преимущественно зарубежных, клинических исследованиях, в которых приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с ожирением без нарушения углеводного обмена, а также пациенты c СД2, придерживающиеся монодиетотерапии (Udani J.K., 2004, 2009, Pagotto U., 2008, Мкртумян А.М., 2009, Доскина Е.В., 2011). В российской диабетологической популяции эффективность ИАА остается недостаточно изученной.
Представляет интерес оценка эффективности ИАА с точки зрения влияния на уровень постпрандиальной гипергликемии (ППГГ), предопределяющей развитие макрососудистых осложнений СД2 (Monnier, 2009). Вследствие этого сахароснижающие препараты, устраняющие ППГГ, способствуют значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что изолированная ППГГ, сопровождающаяся нормальными показателями гликемии натощак (ГН), является характерной для пожилых пациентов (Шестакова М.В., 2011). В качестве перспективного направления клинической диабетологии рассматривается использование препаратов, одновременно воздействующих не только на уровень ППГГ, но и на снижение вариабельности гликемии (ВГл), вызывающей активацию процессов окислительного стресса.
В арсенал применяемых в терапии антигипергликемических пероральных препаратов, характеризующихся снижением ППГГ без набора массы тела и минимизацией риска развития гипогликемии, входят ингибиторы альфа-глюкозидазы (ИАГ), ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (иДПП-4) и ИАА. Необходимо также учитывать, что использование новых комбинаций сахароснижающих препаратов, в том числе – включение ИАА в схему сахароснижающей терапии, не должно оказывать отрицательное воздействие на липидный профиль, уровень артериального давления и качество жизни пациентов.
Механизм фармакотерапевтического действия ингибиторов альфа-амилазы основан на блокирующем эффекте альфа-амилазы - фермента, ответственного за расщепление сложных углеводов пищи на полисахариды. ИАА первого поколения были предложены в 1980-е гг. с целью снижения углеводной нагрузки пищи и устранения ППГГ. Первоначально использовался водный экстракт белой фасоли Phaseolus vulgaris, содержащий фазеоламин. Однако вскоре был обнаружен побочный эффект водного экстракта, обусловленный неселективностью, так как наряду с блокадой альфа-амилазы происходило нежелательное ингибирование других панкреатических ферментов. Ренессанс использования ИАА, отмечаемый в последние годы, обусловлен достижениями аналитической химии. Применение методов гель-фильтрации и колоночной хроматографии позволило выделить тонкую фракцию фазеоламина, обладающую стандартизированным ингибирующим эффектом. Установлено, что ИАА действуют интралюминарно, не обладают системным эффектом и характеризуются антигипергликемическим действием.
В Российской Федерации линия по производству фазеоламина (средство «Фаза2») введена в эксплуатацию в 2008 году на ОЭО Заводе экологической техники и экопитания «Диод», г.Москва. «Фаза2» производится согласно ТУ 9197-047-17664661-08. Средство прошло санитарно-эпидемиологическую экспертизу и имеет свидетельство о государственной регистрации (СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08). Применение американского аналога “Phase2” было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2003 году.
В связи с установленной фармакологической эффективностью ИАА представляет несомненный интерес оценка их эффективности и безопасности при сочетании СД2 и висцерального ожирения. Результаты проведенных в России исследований продемонстрировали эффективность использования Фаза2 лишь у пациентов с избыточной массой тела, ожирением, и при СД2, контролируемом монодиетотерапией. В связи с этим актуальной является оценка роли и места применения Фаза2 в комбинированном лечении больных СД2 российской популяции.
Цель исследования
Оценить роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения
Задачи исследования
-
Оценка эффективности и безопасности использования ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и ожирением, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или находящихся на монодиетотерапии
-
Исследование динамики метаболических (снижение уровней гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbA1с, вариабельности гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра) и антропометрических показателей
-
Оценка динамики вариабельности гликемии по данным CGM и самоконтроля гликемии (СКГ) у пациентов, получающих ИАА
-
Рассмотрение эффективности назначения ИАА в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии
-
Оценка качества жизни пациентов, принимающих ИАА
-
Оценка эффективности переключения с ИАА на другие антигипергликемические препараты (ИАГ и иДПП-4)
Научная новизна
Впервые в Российской Федерации изучена роль и определено место ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и висцеральным ожирением
Показано, что улучшение гликемического контроля при приеме ИАА обусловлено, прежде всего, снижением постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии
При использовании системы непрерывного мониторирования гликемии выявлена положительная динамика среднесуточной гликемии, почасовой гликемии, показателей MAGE и SD на фоне приема ИАА
Изучена динамика гликемических, негликемических метаболических параметров (липидограмма, артериальное давление), антропометрических показателей и диабет-зависимого качества жизни пациентов, принимавших ИАА
Определены клинические критерии максимально эффективного использования ИАА, соответствующие исходному уровню HbA1c 6,8-7,3% и ИМТ – 28,0-32,0 кг/м2
Исследована клиническая эффективность переключения ИАА на другие классы сахароснижающих препаратов, характеризующихся антигипергликемическим действием
Практическая значимость
Показана эффективность и безопасность включения ИАА в схему комбинированной сахароснижающей терапии у амбулаторных пациентов, страдающих СД2 на фоне висцерального ожирения и не придерживающихся инсулинотерапии
Установлено, что включение ИАА в схему комбинированной сахароснижающей пероральной терапии способствует положительной динамике гликемических и негликемических параметров не только при курсовом приеме ИАА, но и в отсроченный период (спустя полгода после отмены ИАА)
Выявлены амбулаторные клинические группы, пациентам которых назначение ИАА оказывается максимально эффективным - при впервые диагностированном СД2; находящимся на монотерапии МФ; пациентам пожилой возрастной группы
Установлено, что в амбулаторной диабетологической практике использование системы непрерывного мониторирования гликемии необходимо сочетать с рутинным расчетом показателя вариабельности гликемии MAGE по данным многоточечного самоконтроля гликемии
Показано, что использование ИАА (средство «Фаза2») значимо с точки зрения импортозамещения, т.к. «Фаза2» является отечественным аналогом американского средства «Phase2»
Положения, выносимые на защиту
-
Включение ИАА в комбинированную схему терапии СД2 может способствовать устранению основных факторов развития окислительного стресса – постпрандиальной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии
-
ИАА обладают мягким терапевтическим эффектом, и их наибольшая эффективность отмечается у пациентов с умеренными нарушениями углеводного обмена на фоне избыточной массы тела или висцерального ожирения 1 степени, прежде всего – при впервые диагностированном СД2
-
Вследствие антигипергликемического действия ИАА могут быть использованы у пожилых пациентов и при впервые диагностированном СД2
-
ИАА у пациентов с СД2 способствуют достижению комплексных терапевтических целей – компенсации гликемических и негликемических показателей, сохранению качества жизни
-
Наибольший эффект ИАА оказывают в комбинации с монодието-терапией, монотерапией метформином, схемой сахароснижающей терапии «метформин + препараты сульфонилмочевины»
-
Прием ИАА, способствуя нормализации пищевого поведения, оказывает благоприятное воздействие на эффективность последующего приема ИАГ и иДПП-4
-
Выявлена высокая корреляция показателей вариабельности гликемии MAGE, рассчитанных по данным CGM и СКГ
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику Окружного эндокринологического отделения САО г.Москвы. Положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий на циклах общего и тематического усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и используются при обучении клинических аспирантов и ординаторов.
Личный вклад соискателя
Автор провела набор пациентов, принявших участие в научном исследовании, их клинический осмотр. Активно участвовала в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, лично осуществляла наблюдение за пациентами в динамике, оценивала эффективность и безопасность лечения, а также уровень качества жизни и качества здоровья пациентов. Выполнила работу по анализу, систематизации, количественной оценке и статистической обработке полученных данных.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедр: эндокринологии и диабетологии; детской эндокринологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России 04.06.2012.
Материалы и основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), XII и XIII Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), их обсуждения (4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 117 публикаций (в т.ч. 15 отечественных и 102 зарубежных авторов), приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 9 таблицами.
