Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Традиционные пероральные сахароснижающие препараты в современном управлении сахарным диабетом 2 типа: достоинства инедостатки 13
1.1.2. Метформин 14
1.1.2. Гликлазид MB 17
1.2. Основы инкретинового механизма регуляции гликемии. Способы коррекции инкретиновой дисфункции, влияние инкретинов на вариабельность колебаний гликемии 22
1.2.1. Наука об инкретинах. Роль инкретиновых гормонов в регуляции углеводного обмена 22
1.2.2. Механизм нарушения функции инкретинов при СД 2 типа и его влияние на углеводный обмен 28
1.2.3. Влияние вариабельности гликемии на течение сахарного диабета 2 типа. Влияние инкретинов на вариабельность гликемии 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Дизайн исследования 34
2.2. Клиническая характеристика больных 37
2.3. Обоснование выбора вилдаглиптина как препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД 2 42
2.4. Методы исследования
2.4.1. Методы оценки состояния углеводного обмена 42
2.4.2. Методы оценки степени инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток 44
2.4.3. Методы оценки состояния липидного обмена 45
2.4.4. Методы оценки уровня артериального давления и степени ожирения 46
Глава 3. Изменение состояния углеводного обмена, функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и нсулинорезистентности у больных СД 2 типа на фоне интенсификации сахароснижающей терапии .
3.1. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 1-й группы, находящихся на комбинированной терапииметформином и вилдаглиптином 47
3.1.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии 47
3.1.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности В-клетки и уровень инсулинорезистентности 50
3.1.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена 51
3.1.4. Влияние интенсификации терапии на массу тела и уровень артериального давления 52
3.2. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 2-й группы, находящихся на комбинированной терапиигликлазидом MB м вилдаглиптином 53
3.2.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии 53
3.2.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности В-клетки и уровень инсулинорезистентности 55
3.2.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена. 57
3.2.4. Влияние интенсификации терапии на массу тела и уровень артериального давления 58
3.3. Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 3-й группы, получающих комбинацию метформина,гликлазида MB и вилдаглиптина 58
3.3.1. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии 58
3.3.2. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние функциональной активности В-клетки и уровень инсулинорезистентности [Введите текст]
3.3.3. Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена 62
3.3.4. Влияние интенсификации терапии массу тела и уровень артериального давления 63
Глава 4. Результаты лабораторного контроля в трёх группах пациентов через 24 недели от начала интенсификации сахароснижающей терапии. Клинический случай №1 71
Клинический пример №2 75
Клинический пример №3 79
Заключение 82
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы 95
- Механизм нарушения функции инкретинов при СД 2 типа и его влияние на углеводный обмен
- Обоснование выбора вилдаглиптина как препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД
- Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии
- Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 3-й группы, получающих комбинацию метформина,гликлазида MB и вилдаглиптина
Введение к работе
Актуальность темы.
СД является огромной медицинской и социальной проблемой. Значение этой проблемы оценено во всех странах мира, так как актуально для людей любой расы, национальности, любого пола, возраста и социального статуса. Глобальной экономической проблемой СД делает тот факт, что финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15 % от всего бюджета здравоохранения [King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414–1431.]. В РФ число больных СД постоянно растет и к началу 2010 года зарегистрировано около 3 млн. пациентов, страдающих СД 2 типа. Данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что истинная цифра людей страдающих СД в РФ составляет от 9 до 12 млн. человек [Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва. ФГУ ЭНЦ. 2010].
На сегодняшний день приоритетной задачей диабетологов является предотвращение развития поздних осложнений СД, так как именно рано развивающиеся и активно прогрессирующие макрососудистые осложнения являются основной причиной смерти пациентов с СД 2. В 60% случаев причиной смерти больных являются кардиоваскулярные и в 10% цереброваскулярные расстройства. Распространенность ИБС у больных СД выше в 2–4 раза, риск развития ОИМ в 6–10 раз, ИГМ – в 4–7 раз [Мычка В. Б., Чазова И. Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // ConsiliumMedicum. 2003.T.5. № 9. C.504-509].
Хорошо изученный патогенез развития осложнений СД, казалось бы, даёт возможность предотвратить их раннее развитие и прогрессирование. В одном из самых масштабных и значимых исследований в области СД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, «Британское проспективное исследование сахарного диабета») было доказано наличие прямой зависимости между уровнем гликемического контроля и вероятностью развития осложнений СД. Так, снижение HbA1c на 1% вело к уменьшению риска развития атеросклероза периферических сосудов на 43%, ИГМ на 12% и ОИМ на 14% [UK Prospective Diabetes Study Group.Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352 (9131) 837–853 (1998)]. С момента оглашения данных UKPDS появилось неоспоримое доказательство целесообразности стремления к идеальному уровню гликемического контроля, достижение которого гарантирует предотвращение или значительное замедление развития осложнений СД.
Однако, исследовательские данные последних лет открывают новые механизмы развития осложнений и на сегодняшний день, на ряду с гипергликемией, важное значение придается выраженности вариабельности гликемии в течение суток, а так же, частоте и тяжести гипогликемии. В связи с этим, современная концепция управления СД представляет собой подход, целью которого является создание такого гликемического статуса, при котором показатели гликемии пациента лежат в диапазоне максимальных и минимальных значений в отсутствие выраженных колебаний гликемии и эпизодов гипогликемии.
Для достижения этой цели диабетологи успешно и в течение длительного времени применяют сахароснижающие препараты, составляющие основу ПССТ СД 2 типа, а именно, препараты метформина и сульфонилмочевины. Однако, несмотря на необходимые знания в области патогенеза развития осложнений СД, существование сахароснижающих препаратов с высокой степенью эффективности и безопасности, новых возможностей активного контроля гликемии, не удаётся обеспечить должный уровень гликемического контроля на длительное время. В настоящее время есть данные, согласно которым, лишь треть пациентов с СД находится в состоянии удовлетворительной компенсации углеводного обмена. Так и в исследовании UKPDS доказано, что прием различных групп ПССП в монотерапии на ряду с модификацией питания и физическими упражнениями, не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное и постоянное снижение количества и функции -клеток. Через 9 лет от дебюта СД 2 типа, только четверть пациентов на монотерапии традиционным ПССП сохраняет удовлетворительный уровень контроля гликемии, то есть имеет HbA1C 7% [Аметов А.С. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа, РМЖ, ТОМ 19, №13 (407), 2011, стр. 832–837].
Эти данные не оставляют сомнений в необходимости своевременной интенсификации ПССТ. Наличие нерешённых задач в диабетологии стало причиной поиска новых терапевтических возможностей. Исходом этого поиска явилось появление нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), которые оказывают сахароснижающее действие по механизму, не задействованному ранее. Эффектами ингибиторов ДПП-4 является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, а так же, снижение скорости опорожнения желудка и, как следствие, уменьшение количества потребляемой пищи и массы тела.
В связи с изложенным, представляет интерес изучение возможностей применения ингибитора ДПП-4 в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, находящихся на терапии традиционными ПССП и не имеющих должного уровня компенсации углеводного обмена. Особый интерес представляет изучение действия ингибиторов ДПП-4 на суточные колебания уровня глюкозы. Необходимо отметить, что в научной литературе опубликована только одна работа по изменению вариабельности гликемии на фоне применения ингибиторов ДПП-4 (Marfella R., etal., 2009).
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 у пациентов, получающих традиционные ПССП и не достигших удовлетворительной компенсации углеводного обмена (HbA1C> 7,5%).
Задачи исследования.
1. Оценить в динамике стандартные показатели углеводного обмена (HbA1c, ГН, ППГ) у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) у пациентов на комбинированной терапии:
метформином и вилдаглиптином (1 группа);
гликлазидом МВ и вилдаглиптином (2 группа);
метформином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином (3 группа).
2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии в структуре суточного гликемического профиля при помощи непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.
3. Изучить вариабельность гликемии по стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) и средней амплитуде колебаний гликемии (САКГ) и у пациентов с СД 2 типа до исследования и на фоне комбинированной терапии.
4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (HbA1c7,0%) во всех группах лечения за период наблюдения.
5. Оценить функциональную активность -клеток поджелудочной железы у пациентов 1-3 групп лечения в динамике.
6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии.
7. Изучить влияние интенсификации терапии ингибитором ДПП-4 на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ, АД).
Научная новизна.
-
В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, декомпенсированных на фоне приёма метформина и/или гликлазида МВ, является эффективным и безопасным, так как приводит к улучшению основных показателей углеводного обмена, снижению вариабельности гликемии и не сопряжено с возникновением эпизодов гипогликемии.
-
Впервые было проведено исследование эффективности трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, продемонстрирована степень эффективности и уровень безопасности данного подхода.
Практическая значимость полученных результатов.
В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в сочетании с препаратами метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия является эффективным и безопасным вариантом сахароснижающей терапии, в связи с чем данная схема может быть рекомендована к применению в клинической практике. Впервые была проанализирована целесообразность применения в клинической практике трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, получены данные о степени эффективности и безопасности данного подхода.
Положения, выносимые на защиту:
-
Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение выраженности вариабельности гликемии, отсутствие при этом дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов, свидетельствует об эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии.
-
Применение трёхкомпонентной схемы терапии с использованием вилдаглиптина, метформина и гликлазида МВ является эффективной и безопасной схемой сахароснижающей терапии.
-
Сочетанное своевременное воздействие на основные патогенетические механизмы развития осложнений СД (инсулинорезистентность, недостаточную секреторную активность -клетки, выраженную вариабельность гликемии) способствует улучшению прогноза пациентов с СД.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России.
Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, осмотр пациентов, участвовала в комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов.
Апробация работы. Апробация работы состоялась на заседании кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России и сотрудников ЦКБ №1 ОАО «РЖД» 27.09.2012.
Материалы и основные положения диссертационного исследования представлены на международном конгрессе «Передовые технологии и лечение сахарного диабета» (Advanced technologies and treatment for diabetes), Барселона, февраль 2012.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3,4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 144 источника (в т.ч. 24 отечественных и 120 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 33 рисунками, 17 таблицами.
Механизм нарушения функции инкретинов при СД 2 типа и его влияние на углеводный обмен
В силу серьёзной доказательной базы особое место среди препаратов сульфонилмочевины длительного действия занимает гликлазид MB. Гликлазид MB изучался в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), которое оценивало целесообразность снижения НЬА1С 6,5% в перспективе развития сердечно - сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и включало 11 140 пациентов. Для достижения целевого значения НЬА1С% в качестве стартовой терапии всем пациентам из группы интенсивного контроля был назначен гликлазид MB с допустимым увеличением дозы до 120мг/сутки и добавлением других групп сахароснижающих препаратов и/или инсулина по мере необходимости 135]. Группа стандартного контроля могла получать любые сахароснижающие препараты за исключением гликлазида MB. Гликлазид MB был выбран для исследования, так как хорошо изучен и применяется в течение длительного времени, а модифицированная форма препарата способна обеспечить безопасность применения и положительные плейотропные эффекты. На фоне приёма гликлазида MB крайне редко отмечается развитие гипогликемии и прибавка массы тела, что связано с высокой обратимостью связывания препарата с рецептором Р - клетки, то есть, он не вызывает пролонгированной [Введите текст] секреторной активности, которая и определяет высокий риск развития гипогликемии, прибавки массы тела и истощения {3-клетки.
В исследовании GUIDE (Glucose control in type 2 diabetes Diamicron MR versus glimepiride study) было убедительно показано, что при использовании гликлазида MB наблюдается на 50% меньше гипогликемии по сравнению с глимепиридом при одинаковом сахароснижающем эффекте. Модифицированная форма высвобождения гликлазида MB обеспечивает физиологическую секрецию инсулина в течение суток в зависимости от уровня гликемии, при этом максимальная концентрация препарата отмечается днём с постепенным снижением в ночное время[78].
Учитывая кардиоваскулярные риски при диабете 2 типа, весьма важной является способность селективно связываться с рецептором р—клетки (АТФ— зависимым калиевым каналом), оставляя интактным АТФ-зависимый калиевый канал кардиомиоцита, тем самым не оказывая влияния на защитный механизм инфарктной переподготовки кардиомиоцита, а значит, не увеличивая кардиоваскулярные риски.
Уникальным свойством гликлазида MB является его доказанная способность восстанавливать нарушенный ранний пик секреции инсулина, который составляет всего 10% от суточной секреции, однако, играет очень важную роль, так как обеспечивает подавление выработки глюкозы печенью, подавление липолиза, подавление секреции глюкагона, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. При применении гликлазида MB отмечается восстановление раннего пика секреции на десятой минуте, что препятствует запуску процессов, которые ведут к гипергликемии, усугублению инсулинорезистентности и прибавке массы тела. Есть данные, что гликлазид MB обеспечивает прямое превентивное действие на сердечнососудистую систему, связанное с антиоксидантным эффектом, приводящим к подавлению окисления липопротеидов низкой плотности и уменьшению выработки свободных радикалов кислорода. Благодаря этому уникальному свойству гликлазид MB способен ослаблять прогрессирование атеросклероза и [Введите текст] уменьшать массу миокарда левого желудочка у пациентов с сахарным диабетом 2типа.
Результаты исследования ADVANCE оказались более благоприятными в группе интенсивного контроля, где, значение HbAlC 6,5% (в среднем) было достигнуто к концу первого года исследования, держалось в течение всего пятилетнего периода наблюдения, и было сопряжено с низким риском развития гипогликемии (0,7 на 100 пациентов в год) [135]. В отношении развития осложнений в этой группе было установлено снижение риска микро и макрососудистых осложнений на 10% (р 0,013), снижение сердечно -сосудистой смертности - на 12% (р 0,12), выраженное снижение риска развития нефропатии - на 21% (р 0,006) и макроальбуминурии - на 30% (р 0,001). В целом, исследование ADVANCE показало, что интенсификация сахароснижающей терапии, с достижением НЬА1С 6,5% является целесообразной, так как достоверно снижает риск развития осложнений и безопасной, так как при постепенной и плавной тактике ужесточения лечения на фоне приёма гликлазида MB не отмечено возникновения выраженных побочных эффектов, а риск гипогликемии был минимален.
Следует отметить, что пациенты интенсивного контроля исследования ADVANCE, помимо сахароснижающей терапии, поучали антигипертензивные средства, статины, антитромбоцитарные средства, проводилась коррекция пищевого поведения и режима двигательной активности. Без сомнений, именно этот многофакторный подход сыграл важную роль в достижении успешных результатов в этой группе и именно таким должен быть современный подход к лечению каждого пациента с сахарным диабетом 2 типа.
Обоснование выбора вилдаглиптина как препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД
Всем пациентам на фоне декомпенсации углеводного обмена к лечению добавлен вилдаглиптин (Галвус, Novartis Farma, Швейцария) в стартовой дозе 50 мг с последующим увеличением до 100 мг/сутки. В главе 1 отражены данные рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности вилдаглиптина при монотерапии либо как компонента комбинированной терапии у больных СД 2 типа, представлены физиологические и патофизиологические механизмы, лежащие в основе действия препарата. Обобщая, необходимо отметить, что назначение вилдаглиптина в схеме лечения больных СД 2 типа может оказать следующие эффекты: - существенное снижение уровня HbAlc благодаря инициирующему секреторному действию инкретинов на Р-клетку; - отсутствие прибавки массы тела на фоне приёма вилдаглиптина, низкий риск гипогликемии; - физиологическое воздействие на углеводный обмен. - хорошая переносимость пациентами;
Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов использовали показатели гликемии в плазме крови натощак после 12-часового голодания и через 120 мин после стандартной углеводной нагрузки 3 хлебными единицами (эквивалентны 45 г углеводов и 9 г белка). Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли с помощью глюкозооксидазного метода [Введите текст]
(дважды из одной капли крови с определением средней величины), а также экспресс - анализом на портативном глюкометре «OneTouchUltra» тест -полосками фирмы «Lifescan». Так же измеряли интегральный показатель компенсации углеводного обмена за три предыдущих месяца -гликозилированный гемоглобин, а также данные 72-часового мониторирования уровня глюкозы в интерстициальной жидкости подкожно-жировой клетчатки, который соответствует уровню капиллярной гликемии.
Суточный мониторинг гликемии осуществляли с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии фирмы Medtronic Minimed (США). СНМГ состоит из трех основных частей: сенсора, монитора и устройства передачи данных на компьютер.
Сенсор представляет собой тонкий и гибкий стерильный платиновый электрод, который устанавливают пациенту подкожно. Принцип работы сенсора основан на глюкозооксидантном методе. Фермент глюкозооксидаза конвертирует глюкозу на поверхности датчика в электронные сигналы. В свою очередь глюкоза под воздействием фермента (на сенсоре) превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается на монитор через кабель. Чем выше содержание глюкозы в инерстициальной жидкости, тем больше появляется электронов, тем выше электрический потенциал.
Монитор производит выборку сигналов каждые 10 секунд и делает запись среднего сигнала каждые 5 минут. Устройство прибора позволяет пациенту фиксировать факты приёма пищи, сахароснижающих препаратов и инсулина, эпизоды физических нагрузок, что отображается на итоговых графиках колебаний гликемии. После окончания исследования полученные данные загружаются в персональный компьютер и обрабатываются. Результаты измерений после компьютерной обработки могут быть представлены как в виде цифровых данных (288 измерений в сутки с [Введите текст]
указанием времени, границ колебания и средних значений уровня гликемии, а также уровня гликемии за день и за трое суток), так и в виде графиков, на которых отмечены колебания уровня гликемии за время исследования.
Исследование суточного уровня гликемии с помощью СНМГ проводили следующим образом: стерильный электрод при помощи автоматического устройства для введения устанавливали подкожно на область живота после обработки антисептическим медицинским раствором. Монитор фиксировали на поясе пациента на 72 часа. Объясняли пациентам правила работы монитора, кратность и методику введения значений гликемии для калибровки, фактов приема пищи и применения сахароснижающих препаратов. По окончании исследования данные обрабатывали на персональном компьютере с помощью программы Solution Software ММТ-7310, version 3.0 С (3.0.128). Результаты представляли в цифровом и графическом вариантах. Результаты исследования оценивались по следующим критериям: 1) время пребывания в нормогликемии, %; 2) время пребывания в гипергликемии, %; 3) время пребывания в гипогликемии, %; 4) вариабельность гликемии, по уровню критерия STD, ммоль/л; 5) максимальное значение гликемии, A max, ммоль/л; 6) минимальное значение гликемии, A min, ммоль/л; 7) средняя амплитуда колебаний гликемии, (A max-Amin), ммоль/л; 8) средний уровень гликемии, ммоль/л. Диапазон допустимых значений устанавливался в рамках 3,9-7,8 ммоль/л. Значения гликемии выше или ниже указанных пределов считались гипо -и гипергликемией соответственно.
Определение и индекса инсулинорезистентности у больных проводили по методу НОМА (homeostasis model assessment), предложенному Matthews D.R. с соавт. (1985). При этом учитытывали содержание глюкозы крови натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных.
Состояние функциональной активности р-клеток оценивали по формуле, так же предложенной Matthews D.R. с соавт. (1985): HOMA-J3 = [20 ИРИ мкЕД/ мл)/глюкоза плазмы (ммоль/л) ] -3,5.
С целью получения дополнительных данных о функциональой активности Р-клеток на фоне терапии сахароснижающими препаратами проводили определение содержания С-пептида в сыворотке крови.
Степень выраженности инсулинорезистентности HOMA-IR оценивали по индексу инсулинорезистентности, который вычислялся по формуле D. М. Matthews и соавт. (1985), где HOMA-IR = гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл) 22,5 Нормальным считали показатель индекса HOMA-IR 2,77.
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена и выраженность вариабельности гликемии
Контроль уровня артериального давления и через 24 недели не выявил статистически достоверного влияния интенсификации сахароснижающей терапии на этот параметр. Однако, у двух пациентов 1-й группы и по одному пациенту во 2-й и 3-й группе было отмечено снижение систолического артериального давления в среднем на 7 мм.рт.ст., диастолического на 8-9 мм.рт.ст. До начала исследования эти пациенты имели 2 степень артериальной гипертензии, длительность которой у данных пациентов составляла не более 7 лет. За время исследования они продемонстрировали снижение веса более 5% от исходной массы тела. Вероятнее всего, снижение уровня артериального давления не является прямым следствием приема вилдаглиптина, а связано со снижением массы тела и улучшением гликемического статуса этих пациентов.
Таким образом, в течение последующих 12 недель мы продолжали наблюдать улучшение показателей углеводного обмена. Результатом дальнейшего медикаментозного воздействия стало достижение 54% пациентами 1-й группы, 60% пациентами 2-й группы и 32% пациентами 3-й группы целевого значения НЬАІс. В состоянии декомпенсации в конце 24 недели продолжали оставаться 19% (5 человек) 1-й группы, 30%( 8 человек) 2-й группы и 40% (10 человек) 3-й группы. Результаты проведенного исследования наглядно демонстрируют следующие клинические случаи. Клинический случай №1. Пациентка А, 64 года. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, средней тяжести, декомпенсация. Диабетическая дистальная полинейропатия.
СД 2 типа установлен 4 года назад. На старте заболевания был назначен метформин в суточной дозе 1000 мг. В течение последних 5-й месяцев получает метформин 2000 мг/сутки. На этом фоне имела следующие показатели углеводного обмена: HbAlC 9,2%, уровень гликемии натощак 8,7 ммоль/л, уровень гликемии через 2 часа после еды 13,2 ммоль/л. По результатам суточного мониторирования сахара крови (СНМГ): время пребывания в гипергликемии 76%, время пребывания в нормогликемии 24%, показатель выраженности колебаний гликемии STD 2,5 ммоль/л. Среднее значение гликемии 9,0 ммоль/л, амплитуда колебаний 10,1 ммоль/л. ИМТ на момент вступление в исследование составил 32.
Как и всем пациентам, интенсификация сахароснижающей терапии проводилась вилдаглиптином в стартовой дозе 50 мг/сутки, через неделю доза была увеличена до 100 мг/сутки.
Через 12 недель проведена оценка эффективности интенсификации сахароснижающей терапии по тем же параметрам. Результаты контрольного обследования продемонстрировали снижение НЬАІ до 8,1%, гликемии натощак до 5,6 ммоль/л, гликемия через 2 часа после еды до 9,0 ммоль/л.
По данным контрольного мониторирования (СНМГ) в течение 72 часов: время пребывания в гипергликемии 49%, время пребывания в нормогликемии 51%, периодов гипогликемии не зафиксировано. Показатель выраженности колебаний гликемии STD составил 0,6ммоль/л. Среднее значение гликемии 7,8 ммоль/л, амплитуда колебаний 6,8 ммоль/л. ИМТ через 12 недель 31,4.
Сводные графики показателей гликемии за 72 часа исходно и после коррекции терапии представлены на рисунке 23. Графики непрерывного мониторирования гликемии на старте исследования (вверху) и через 12 недель после интенсификации терапии ингибитором ДПП-4. Таким образом, интенсификация сахароснижающей терапии ингибитором ДГШ-4. в течение 12 недель привела к снижению уровня НЬАІс на 1,1%, гликемии натощак на 3,1 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 4,2 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии увеличилось на 25%, при этом эпизодов гипогликемии клинически и по данным контрольного СНМГ не получено.
Влияния терапии на массу тела и уровень артериального давления отмечено не было. Учитывая положительную динамику показателей углеводного обмена, данной пациентке рекомендовано продолжить начатую терапию.
Через 12 недель проведен контроль лабораторных показателей, по результатам которого выявлен уровень HbAlc 7,2%, гликемии натощак 6,0 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 8,1 ммоль/л.
Влияние терапии на уровень артериального давления и массу тела так же не наблюдалось. Динамика масса тела, однако, оказалась благоприятной и составила 2,2 кг.
Так же за 24 недели исследования не отмечено значительного изменения уровня с-пептида и индекса НОМА-р\ Отмечено небольшое уменьшение уровня ИРИ, что вместе с о значительным изменением тощаковои гликемии привело к ощутимому снижению индекса HOMA-IR с уровня 8,26 ЕД до 3,56 ЕД.
Влияние лечение на липидный спектр отразилось в виде уменьшения уровня ТГ с 3,1 до 2,2 ммоль/л. Значимого изменения ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ИА за 24 недели выявлено не было. Таблица. 10. Динамика изменения основных показателей углеводного обмена за 12 и 24 недели пациентки А. Показатель Старт 12 недель 24 недели НЬА1с(%) 9,2 8,1 7,2 Гликемия натощак (ммоль/л) 8,7 5,6 6,0 Постпранд. гликемия (ммоль/л) 13,2 9,0 8,1 Период нормогликемии (%)(СНМГ) 24 51 Период гипергликемии (%)(СНМГ) 76 49 Период гипогликемии (%)(СНМГ) 0 0 STD, ммоль/л 2,5 0,6 Среднее значение гликемии, ммоль/л 9,0 7,8 Амплитуда колебаний, ммоль/л 10,1 6,8 ИМТ(кг/м2) 32 32 31 Клинический пример №2.
Пациент Е., 63 года. Диагноз: Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, декомпенсация. Дистальная сенсорная полинейропатия.
Диагноз Сахарный диабет 2 типа установлен 3 года назад. На момент начала исследования пациент в течение года получал гликлазид MB 120 мг/сутки. На этом фоне: HbAlc 8,0%, глюкоза натощак 7,8 моль/л, постпрандиальная гликемия 9,8 ммоль/л. ИМТ = 31,5 кг/м. По данным суточного мониторирования (СНМГ): время пребывания в гипергликемии 57%, время пребывания в нормогликемии 43%. Показатель выраженности колебаний гликемии STDev 1,9 ммоль/л. Среднее значение гликемии 8,8 ммоль/л, амплитуда колебаний 9,6 ммоль/л. ИМТ на момент вступление в исследование составил 32.
Интенсификация сахароснижающей терапии проводилась препаратом вилдаглиптин. Стартовая доза вилдаглиптина составила 50 мг 1 раз в день утром. В связи с тем, что на данной терапии сохранялись пики гликемии после ужина максимально до 10 ммоль/л, доза вилдаглиптина была увеличена до 100 мг, второй приём вилдаглиптина был назначен перед ужином. На этом фоне гликемия натощак снижалась до 4,5 ммоль/л, в связи с чем, была уменьшена доза гликлазида MB до 90 мг/сутки. На этом фоне было достигнуто улучшение гликемии после ужина, а гликемия натощак не снижалась менее 5,8 ммоль/л.
Результаты интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов 3-й группы, получающих комбинацию метформина,гликлазида MB и вилдаглиптина
Через 24 недели от начала исследования был проведен лабораторный контроль, включавший измерения, проведенные на старте и через 12 недель.
Полученные данные позволили оценить более отдалённые результаты проведенной коррекции терапии.
Так, у пациентов 1-й группы, находящихся на терапии метформином и вилдаглиптином, итоговое снижение уровня HbAlc составило 1,4%, гликемии натощак 1,05 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 2,3 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии увеличилось на 27%.
Полученные данные не противоречат данным литературы. Согласно исследованию Bosi Е. с соавторами [38], которые исследовали влияние терапии метформином и вилдаглиптином на состояние углеводного обмена, снижение HbAlc за 24 недели составило 0,7% при приёме 50 мг вилдаглиптина и 1,1% при приёме 100 мг вилдаглиптина. Так же было показано достоверное, дозозависимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак: -0,8 ммоль/л в группе 50 мг вилдаглиптина в сутки и -1,7 ммоль/л в группе 100 мг/сутки. Таким образом, комбинированная терапия вилдаглиптином в сочетании с метформином даёт клинически значимое снижение уровня HbAlc у пациентов с неадекватным контролем на метформине[38].
Пациенты 2-й группы, получавшие гликлазид MB и вилдаглиптин, продемонстрировали снижение HbAlc на 1,32%, гликемии натощак на 2,09 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 2,1 ммоль/л за 24 недели. Увеличение времени пребывания в нормогликемии за 12 недель составило 22,6%. Данных, касаемо применения комбинации гликлазида MB и вилдаглиптина нами не найдено, однако одновременное применение вилдаглиптина и другого пролонгированного препарата сульфонилмочевины глимепирида привели, согласно исследованию Dejager с соавторами, к снижению НЬАІс на 0,7%±0,1% за 12 недель[50].
Пациенты 3-й группы по истечению 24 недель продемонстрировали снижение НЬАІс на 1,26%, гликемии натощак на 2,52 ммоль/л, постпрандиальной гликемии на 3,0 ммоль/л. Время пребывания в нормогликемии, согласно суточному мониторированию гликемии через 12 недель, увеличилось на 33%. Нами не были найдены в литературе данные, описывающие применение трёхкомпонентной схемы (метформин, вилдаглиптин и гликлазид MB). Однако, данные проведенного исследования свидетельствуют о возможности применения данной схемы сахароснижающей терапии, так как она является эффективной и безопасной. Внимания требует возможная необходимость титрации дозы гликлазида MB, в связи с чем, необходим активный контроль гликемии в течение первых двух недель коррекции терапии. В проведенном исследовании 4 пациента 3-ей группы и 2 пациента 2-ой группы, получающие одновременно гликлазид MB и вилдаглиптин, потребовали снижения дозы гликлазида MB вследствие снижения гликемии натощак минимально до 4,4 ммоль/л.
Целевого значения НЬАІс за 24 недели применения данной схемы добились 32% пациентов, 28% пациентов перешли из состояния декомпенсации в состояние субкомпенсации. За 12 недель по данным суточного мониторирования не зафиксировано новых эпизодов гипогликемии и даже отмечена некоторая тенденция к снижению гипогликемии у пациентов 2-й группы. Через 24 недели клинических признаков гипогликемии так же не выявлено. Отсутствие увеличения риска гипогликемии и отсутствие значимых побочных эффектов (наиболее частыми для ингибиторов ДПП-4 являются увеличение уровня ферментов печени, головные боли, инфекции верхних дыхательных путей) на фоне приема вилдаглиптина обеспечивают безопасность его применения. Применение трёхкомпонентной схемы является патогенетически обусловленным, так как обеспечило воздействие на основные звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа: инсулинорезистентность (за счёт действия метформина), нарушенную секрецию инсулина Р-клетками (за счёт действия гликлазида MB и вилдаглиптина), избыточную секрецию глюкагона а-клетками (за счет действия вилдаглиптина). Учитывая полученные данные, можно заключить, что применение трёхкомпонентной схемы представляет собой один из возможных эффективных вариантов сахароснижающей терапии и может быть рекомендован к использованию.
Интересным результатом проведенного исследования является тот факт, что в каждой группе имелись пациенты, у которых интенсификация терапии привела к минимальным изменениям гликемического статуса (снижение гликированного гемоглобина за 24 недели составило 0,2-0,4%, гликемии натощак на 0,5 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 1 ммоль/л). В отношении изменения липидного профиля и массы тела этими пациентами достигнуты результаты намного более скудные по сравнению с остальными пациентами. Анализ истории заболевания и ретроспективный анализ медицинской документации этих пациентов выявил общие признаки: 1) длительность сахарного диабета 9-16 лет; 2) НЬАІс в течение как минимум 9 месяцев не менее 8%; 3) предыдущая коррекция сахароснижающей терапии проводилась более 8 месяцев назад; 4) обучение в «Школе диабета» до начала исследования пройдено не было, правилам питания при сахарном диабете до момента вступления в исследование пациенты обучены не были; 5) самоконтроль до вступления в исследование осуществлялся не более 2-х раз в неделю и заключался в измерении гликемии натощак.
Похожие диссертации на Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа
