Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Современные представления о формировании кардиоваскулярной патологии у пациентов с сахарным диабетом на фоне периферических вегетативных нарушений 12
1.2. Особенности периферических вегетативных дизрегуляций при сахарном диабете 1 типа и сахарном диабете 2 типа 28
1.3. Научные основы и клиническое значение анализа вариабельности сердечного ритма при сахарном диабете 1 и 2 типов 35
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Дизайн исследования 41
2.2. Материалы исследования 42
2.3. Методы исследования 48
2.3.1. Лабораторно-инструментальные методы исследования 49
2.3.2. Метод ритмокардиографии 52
2.3.3. Статистическая обработка материала 56
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение .
3.1. Особенности периферической вегетативной регуляции пейсмейкерной активности синсового узла сердца у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 58
3.1.1. Данные ритмокардиографического обследования пациентов с сахарным диабетом 1 типа и их сопоставление с показателями группы контроля 58
3.1.2. Высокочастотные непарасимпатические волны у пациентов с сахарным диабетом 1 типа 65
3.1.3. Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ишемической болезнью сердца 76
3.2. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 81
3.2.1. Данные ритмокардиографического обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и их сопоставление с показателями группы контроля 81
3.2.2. Высокочастотная непарасимпатическая периодика у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 85
3.2.3. Результаты анализа вариабельности синусового ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца 88
3.3. Автономная кардионейропатия у пациентов с сахарным диабетом ...99
3.4. Дискриминантный анализ вариабельности синусового ритма сердца у пациентов с автономной кардионейропатией ПО
3.5. Сравнительная характеристика результатов анализа вариабельности синусового ритма сердца у пациентов сахарным диабетом 1 и 2 типа 117
Заключение 123
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список сокращений 133
Список литературы
- Особенности периферических вегетативных дизрегуляций при сахарном диабете 1 типа и сахарном диабете 2 типа
- Лабораторно-инструментальные методы исследования
- Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ишемической болезнью сердца
- Автономная кардионейропатия у пациентов с сахарным диабетом
Введение к работе
Актуальность темы
В мире более 360 миллионов человек больны сахарным диабетом (СД), ситуация соответствует глобальной эпидемии, связанной с увеличением распространенности ожирения, недостаточной физической активностью, т.е. теми особенностями, которые потенцируют развитие и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (ВОЗ, 2013, режим доступа: factsheets/fs312/en/index.html). ССЗ, при этом, становятся главной причиной преждевременной смертности 50% - 80% больных СД (Мкртумян A.M. Уровень гликемии как фактор риска ССЗ//Сахарный диабет. 2010. №3. С.80-82). Фактические осложнения СД превышают регистрируемые, у 40-55% больных они не выявляются (Сунцов Ю.И. и др. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации//Сахарный диабет. 2011. №1. С.15-20). Большая социальная значимость СД вследствие развития кардиоваскулярных и неврологических осложнений требует совершенствования методов их ранней диагностики (Дедов И.И. Диабет как фактор риска ССЗ//Сердечная недостаточность. 2003.Ш.С.12-15).
В последние десятилетия возрос интерес исследователей к изучению вегетативной нервной системы (ВНС) в условиях хронической гипергликемии и её влиянию на формирование ССЗ, продолжительность и качество жизни больных СД (Pop-Busui. R. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes: A clinical perspective//Diabetes Care. 2010. №33. P.434-441). ВНС с ее реперкуссивными свойствами, принадлежностью к церебральным интегральным системам и относительной автономностью на периферическом уровне первой откликается на эндо- и экзогенные стрессоры, активно участвует в формировании синдромов заболевания, в том числе СД (Freeman R. et al. The peripheral nervous system and diabetes//Lippincot, 2002. 538 p.). При этом если определение надсегмептарного вегетативного статуса привносит в клиническую выраженность заболевания неспецифические психовегетативные синдромы, то исследования периферического автономного состояния, наиболее близкого к синдромообразованию, позволяют выявить и патогенетически обусловленные особенности формирования ССЗ при СД. Такая возможность предоставляется высокоточным анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) (Task Force of ESC and NAS of PE. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use//Circulation. 1996. № 93. P.1043-1065; Миронова Т.Ф., Миронов B.A. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. Челябинск, 2008. 173 с.)..
Степень разработанности темы исследования
Анализ литературы (Spallone V. On behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes//Diabetes Metab Res Rev. 2011. № 27. P.639-65 и др.) свидетельствует об облигатном развитии у пациентов с СД вегетативных нарушений. Многовариантные дизрегуляции синоатриальиого узла (СУ) сердца, пейсмекера первого порядка в сократительной деятельности сердца, обязательно участвуют в формировании ССЗ, осложняют течение СД, прогрессируя, приводят к смерти от сердечно-сосудистых происшествий (Maser R.E. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis//Diabetes Care. 2003. № 26. P.1895-1901 и др.). Однако роль периферической ВНС в формировании, прогрессировании и клинических проявлениях ССЗ при СД остается не до конца изученной и нуждается в более современной трактовке. Оценка периферической автономной регуляции пейсмекерной функции СУ с
помощью ритмокардиографии высокого разрешения (РКГ) при СД может предоставить новые данные для ранней диагностики предвестников сердечно-сосудистых осложнений, формировании РКГ - критериев автономных нарушений, выявления значимых для диагностики СД1 и 2 типов вегетативных дизрегуляций СУ, как чувствительных предикторов и маркёров кардиоваскулярных осложнений. Эти нерешенные вопросы и явились предпосылкой для проведения настоящего исследования
Цель работы. С помощью высокоразрешающего анализа вариабельности ритма сердца выявить закономерности формирования периферических вегетативных дизрегуляций синоатриалыюго узла сердца, определить и научно обосновать автономные маркеры диабетической декомпенсации и кардиоваскулярных нарушений, выделить ритмокардиографические критерии выраженности автономных нарушений при сахарном диабете 1 и 2 типа.
Задачи исследования
-
Методом РКГ высокого разрешения изучить волновую структуру вариабельности ритма сердца, выделить и научно обосновать особенности периферической вегетативной и гуморалыю-метаболической дизрегуляций СУ при СД 1 типа.
-
Методом РКГ изучить вариабельность ритма сердца, выделить и научно обосновать особенности периферической автономной и гуморально-метаболической дизрегуляций СУ при СД 2 типа.
-
На основе полученных результатов исследования выделить и научно обосновать РКГ маркёры отсутствия компенсации СД 1 и 2 типов.
-
С помощью дискриминантиого анализа ВСР разработать и обосновать определение стадии диабетической автономной кардионейропатии по формуле, классифицирующей степень тяжести кардиоваскуляриого осложнения.
-
Исследовать методом анализа ВРС автономную дизрегуляцию СУ при СД1 и СД2 в сочетании с ИБС, дать патогенетическую оценку данному сочетанию.
-
Оценить возможности РКГ, как неинвазивного метода оценки автономной дизрегуляций СУ при кардиоваскулярных нарушениях у больных СД 1 и 2 типов.
Положения, выносимые на защиту
-
Высокоразрешающим методом РКГ у пациентов с СД 1 и 2 типов выявлены периферические автономные и гуморально-метаболические дизрегуляций СУ сердца в виде снижения всех статистических показателей ВСР, реакций ритма на различные стимулы, увеличение времени их достижения и восстановления. В спектральном соотношении факторов регуляции СУ найдено патологическое усиление неэффективного гуморально-метаболического влияния на пейсмекеры СУ за счёт угнетения вегетативной, преимущественно парасимпатической, регуляции.
-
Установлено, что маркёрами отсутствия компенсации СД 1 и 2 типов являются высокочастотные колебания ВСР с «пиком» спектральной плотности при СД1 и СД2 в диапазонах 0,23±0,04Гц и 0,24±0,16Гц, соответственно, значимо связанные с клиническими и параклиническими симптомами диабетического эндотоксикоза в связи с перманентным нарушением углеводного обмена.
-
При СД 2 типа с наибольшей частотой найдена автономная кардионейропатия с крайне выраженной симпато-парасимпатической дизрегуляцией СУ сердца, отсутствием реакций ВСР на любые стимулы и медленным восстановлением, отрицательно связанная с эхокардиографическими структурными нарушениями в сердце.
-
С помощью дискриминантного анализа разработано и предложено для практического применения в эндокринологии математическое определение стадий диабетической автономной кардионейропатии (АКНП) с помощью анализа ВРС по формуле, классифицирующей степени ее тяжести.
-
СД2 и ИБС являются патогенетически ассоциированными заболеваниями с однонаправленными регуляторными нарушениями в сердце, поражением одних и тех же органов-мишеней, что обусловливает взаимное потенцирование патологических процессов. Сочетание ИБС и СД2 типа усугубляет частоту и тяжесть кардиоваскулярных нарушений вплоть до формировшшя АКПН, повышающей риск летального исхода.
Научная новизна работы
-
Впервые при исследовании периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ сердца у пациентов с СД 1 и 2 типов с помощью высокоразрешающей РКГ выявлены автономные и гуморалыю-метаболические дизрегуляции в виде значимого снижения временных статистических показателей ВРС, реакций ритма при разнонаправленных стимулах, их замедленного достижения и восстановления с формированием патологических паттернов реагирования. В спектральном соотношении регулирующих факторов выявлено угнетение автономных влияний, преимущественно парасимпатического, и переход руководства ритмом на гуморалыю-метаболический уровень, медленный и недостаточный.
-
Предикторами и маркерами кардиоваскулярных осложнений при СД1 и СД2 типов является прогрессирующее снижение ВРС, замедление достижения сниженных реакций и восстановления при разнонаправленных пробах, патологическое перераспределение регулирующих факторов с усилением гуморально-метаболического влияния за счет снижения быстрого автономного симпато-парасимпатического воздействия.
-
Впервые при СД1 и 2 типов определены высокочастотные волны ВРС в спектрах 0,23±0,045 и О,24±0,16 Гц, коррелирующие с клиническими и параклиническими симптомами отсутствия компенсации в виде эндотоксикоза вследствие накопления в гуморальных средах продуктов патологического метаболизма.
-
У больных СД 2 типа отличительной особенностью вегетативных нарушений в регуляции СУ выявлена наиболее высокая частота АКПН (34%) с крайне выраженным угнетением симпатической, и особенно парасимпатической регуляции, отсутствием реакций ритма на любые стимулы, что значимо коррелировало с эхокардиографиче-скими структурными нарушениями в сердце.
-
С помощью дискриминантного анализа показателей ВРС для практического применения в эндокринологии разработана модель математического определения стадии АКПН при СД 1 и 2 типов по формуле, классифицирующей степени её тяжести.
-
Присоединение ИБС к СД2 типа усугубляет частоту и тяжесть сердечно-сосудистых осложнений вплоть до формирования АКПН. Системность этих двух заболеваний, одни и те же органы-мишени, однонаправленность выявленных регуляторных расстройств, предполагают itx выраженную патогенетическую ассоциированность и взаимное потенцирование патологическігх нарушений.
-
Высокоточная РКГ является эффективным неипвазивным методом оценки кардиоваскулярных дизрегуляции в СУ сердца и отсутствия компенсации С Д 1 и 2 типов.
Теоретическая и практическая значимость работы У пациентов с СД1 и 2 типов доказана целесообразность РКГ-обследования, позволяющего вьивить автономную дизрегуляцию СУ сердца и степень её
выраженности для диагностики сердечно-сосудистых нарушений, диабетического эндотоксикоза и определения их тяжести. На основе полученных результатов исследования доказано, что периферическая вегетативная дизрегуляция СУ облигатно участвует в формировании кардиоваскулярной патологии и декомпенсации при СД 1 и 2 типов, что может быть выявлено с помощью высокоточного анализа ВРС. Предложена математическая модель объективного определения степени тяжести АКПН, выявлены РКГ-симптомы, отражающие автономную дизрегуляцию СУ сердца при СД 1 и 2 типов.
Личное участие автора. Автору принадлежит самостоятельный выбор темы, анализ научной литературы, отбор, обследование и ведение пациентов для исследования, анализ результатов лабораторных и инструментальных обследований больных СД, в том числе данных специализированной РКГ, их статистическая обработка, интерпретация полученных результатов, написание и оформление диссертации и научных статей для опубликования.
Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (587 пациентов), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на конкурсе молодых учёных в рамках 11 международной конференции «Young Active Research Endocrinology» (Мюнхен, 2009), на конкурсе молодых учёных на международной конференции «Клиническая нейрокардиология - 2012» (Челябинск, 2012г), на конкурсе молодых учёных на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва,2013 г), на совместном заседании кафедр госпитальной терапии, профессиональных болезней и клинической фармакологии, проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России 21 мая 2014 г.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу областного эндокринологического центра ГБУЗ «Челябинской областной клинической больницы». Практические рекомендации и теоретические положения на основе результатов диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии, факультетской терапии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России.
Публикации. Соискатель имеет 20 опубликованных работ, из них по теме диссертации 16 научных статей общим объёмом 2,37 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах, включённых в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 2 работы в зарубежных научных изданиях; 8 статей опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов; 2 публикации в электронных научных изданиях.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах, содержит 32 таблицы, 11 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, главы с результатами и обсуждениями собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 222 источника, из них 84 отечественных и 138 зарубежных.
Особенности периферических вегетативных дизрегуляций при сахарном диабете 1 типа и сахарном диабете 2 типа
Актуальность сахарного диабета (СД) для современного здравоохранения связана с тем, что данное заболевание в мире является одной из ведущих причин преждевременной смерти благодаря тому, что наибольшей долей в заболеваемости больных СД является кардиоваскулярная патология (КВП) [DCCT,1998; Ziegler D., 2008; ВОЗ, 2013]. При этом, фактическая распространенность КВП у пациентов с СД превышает регистрируемую на 40-55% [Сунцов Ю.И. и др, 2011]. Большая социальная значимость СД, обусловленная развитием КВП, требует совершенствования методов ее ранней диагностики [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2000; Сунцов ЮИ, Маслова ОВ., 2011]. Растущее осознание сильных биологических связей между СД и КВП справедливо побудили в августе 2013 года две крупные организаций - European Society of Cardiology (ESC) и European Association for the Study of Diabetes (EASD) объединить усилия для создания рекомендаций по СД, преддиабету и КВП которые призывают специалистов в области диабетологии и кардиоваскулярной медицины к раннему выявлению и лечению КВП у пациентов с нарушениями углеводного обмена [ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013]. ESC и EASD описывают сердечно-сосудистый континуум при СД, называя его диабетической болезнью сердца, патофизиологические процессы которого связаны с длительно существующей гипергликемией, ранней эндотелиальной дисфункцией, внутрисосудистым воспалением с ускорением атерогенеза и микрососудистых повреждений [ESC, EASD, 2013].
Исследователями продемонстрировано, что за последние 9 лет смертность от КВП при СД не претерпела положительной динамики, невзирая на непрерывную разработку новых, более эффективных стандартов комплексной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [D. Eurich et al., 2008]. На вопрос, что вызывает столь серьезные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) при СД2 отвечает исследование DECODE, называя фактором риска макроваскулярных осложнений отклонения в углеводном обмене уже с периода нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), когда у пациентов с НТГ повышается риск летальных исходов от ССЗ [DECODE study grope, 1999]. При СД, наряду с неспецифическими факторами риска развития КВП - артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение, курение, гиподинамия, пожилой возраст, мужской пол, менопауза, наследственная отягощенность по ИБС, свое патогенное влияние оказывают и специфические факторы - гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность [Дедов И. И., 2003; Эндокринология. Национальное руководство, 2011]. Вероятно, к неспецифическим факторам формирования ССЗ при СД следует также отнести прогрессирующую вегетативную денервацию сердца и сосудов [Ткачёва О.Н., Вёрткин А.Л., 2009; Сунцов Ю.И., Маслова О.В., 2011]. Это свидетельствует о необходимости изыскания новых подходов к раннему выявлению предикторов кардиоваскулярных осложнений СД.
Интерес исследователей к вопросу изучения вегетативной нервной системы (ВНС) в условиях хронической гипергликемии и её влиянию на формирование КВП, продолжительность и качество жизни больных СД высок [Ziegler D. et al, 1992, 2008; Wu J.S. et al, 2007; Maser R.E., et al, 2003; Beijers H.J., et al, 2009; Rodica Pop-Busui, 2010; Hsiao J.Y., et al, 2011]. ВНС с ее реперкуссивными свойствами, принадлежностью к церебральным интегральным системам и автономностью на периферическом уровне первой откликается на эндо- и экзогенные стрессоры и активно участвует в формировании синдромов заболевания [Миронов В.А., 1998; Миронова Т.В., Миронов В.А, 1998, 1999, 2006; Баевский Р.М.и др., 2002; Freeman R., 2002]. При этом, если определение надсегментарного вегетативного статуса привносит в клиническую картину заболевания неспецифические психовегетативные синдромы, то исследования периферического вегетативного состояния позволяют выявить и патогенетически обусловленные особенности [В.А. Миронов, 1999]. Такая возможность предоставляется высокоточным анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР) [Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability, 1996]. В частности, многовариантные дизрегуляции синоатриального узла сердца (СУ), пейсмекера первого порядка, обязательно участвуют в формировании КПВ, она осложняет течение СД, прогрессируя, приводит к смерти от сердечно-сосудистых происшествий [Миронова Т.В., Миронов В.А, 1998, 2006].
Несмотря на многочисленные исследования клиники и патогенеза диабета, высокоточное изучение периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ сердца в специализированном обследовании больных с изучаемой патологией ещё не проводилось. Известна работа Тюльгановой В.Л. (2003) с применением РКГ, в которой периферическая автономная регуляция сердечного ритма изучалась в узком аспекте динамического обследования больных до и после гипербарической оксигенации и без сравнения типов СД [Т.Ф. Миронова, 2008]. В исследовании Потасеевой О.А. (2007) изучались особенности неврологического статуса, в том числе психо - вегетативного, пациентов с СД 1 и СД 2 типов, были выявлены особенности патогенеза диабетической полинейропатии в зависимости от типа СД, однако влияние периферических вегетативных нарушений на формирование КВП при СД не входило в задачи обсуждаемого исследования и раскрыто не было [О.А. Потасеева, 2007].
Согласно современным представлениям, вегетативная дизрегуляция сердца при СД - это одна из форм диабетической периферической нейропатии, являющаяся результатом повреждения вегетативных нервных волокон сердца и кровеносных сосудов в условиях хронической гипергликемии [A.I.Vinik, 2011 ]. Существует несколько классификаций диабетической нейропатии. До недавнего времени широко использовалась классификация В.М. Прихожан (1973 г.), построенная по топическому принципу, классификация не включает те формы поражения, которые выявляются только при дополнительных методах исследования [В.М.Прихожан, 1987; Г.П. Рунов, 1996]. Согласно классификации Прихожан В.М. выделяются центральная, периферическая и висцеральная нейропатии. Дедов И.И. приводит классификацию Thomas Р.К., Ward J.D., Greene D.A., согласно которой выделяют сенсомоторную (симметричную, фокальную и полифокальную нейропатии) и автономную нейропатию [И.И.Дедов, 2000]. Ставшие доступными в настоящее время различные чувствительные тесты и электродиагностические методы исследования позволяют выявить нарушения функций нервной системы при отсутствии жалоб и клинических проявлений. В связи с этим современная классификация включает деление диабетической нейропатии (ДН) на субклиническую и клиническую стадии, она была принята на конференции в Сан-Антонио, посвященной вопросам диагностики диабетической нейропатии [A.I. Vinik, 2007; R. Freeman, 2002; American Diabetes Association, San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy, 1988; М.И. Балаболкин, 2003]. Балаболкин М.И. описывает следующие нарушения при СД, связанные с вегетативной нейропатией: бессимптомная гипогликемия, нарушенный зрачковый рефлекс, нарушения потоотделения, автономная нейропатия мочеполовой системы (дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция), автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта (атония желудка, желчного пузыря, диарея), автономная нейропатия ССС [М.И. Балаболкин, 2003].
Лабораторно-инструментальные методы исследования
Исследование выполнено на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Т.Ф. Миронова) ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, на базе областного эндокринологического центра и лаборатории нейрокардиологии ГБУЗ Челябинской областной клинической больницы.
Тип исследования: одномоментное, рандомизированное исследование, контролируемое, «случай-контроль».
Личный вклад исследователя: исследователю принадлежит самостоятельный выбор темы, сбор материала, ведение в условиях стационара пациентов с СД, проведение и анализ специализированного РКГ исследования, самостоятельное создание базы данных пациентов с СД и обобщение полученных данных, работа со статистическими программами, анализ статистических данных, формулировка выводов исследования, оформление диссертационной работы, публикация статей по данным исследования.
Обследовано 587 больных с СД1 и СД2, госпитализированных в эндокринологическое отделение Челябинской областной клинической больницы в 2011 году. По критериям включения и исключения, исследуемые группы составили 147 пациента с СД1 и 163 с СД2. Размер выборки контрольной группы (К) 41 человек. Группа К была сформирована по результатам многопрофильного обследования на одном из предприятий города Челябинска. Эти лица были обследованы врачами терапевтом, кардиологом, неврологом, окулистом, оториноларингологом, хирургом с проведением необходимых лабораторных, рентгенологических, функциональных и ультразвуковых исследования в стандартном объёме. По результатам осмотра лица из группы К, были здоровы, не имели клинически актуальных или скрыто текущих заболеваний. Они были отобраны из 718 индивидов, работающих в условиях без воздействия неблагоприятных или вредных производственно 43 профессиональных факторов.
От всех лиц, включенных в исследование, было получено добровольное информирование согласие на участие в исследовании, тема одобрена этическим комитетом ЮУГМУ. Всем субъектам из группы К и всем пациентам с СД проведено РКГ-исследование на аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01-«Микор» с временным статистическим и спектральным анализом ВРС. РКГ регистрировалась на 1-3 сутки с момента госпитализации. Во всех случаях по правилам проведения РКГ-исследования лекарства были отменены с учётом периода полувыведения и обследование проведено рано утром.
Подразделение пациентов на 2 основные группы в зависимости от типа СД проводилось в соответствии с национальными стандартами и руководством по оказанию помощи больным СД [Эндокринология. Национальное руководство.,2011; Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 2011, 2013]. Первая группа включала 147 пациентов с СД 1 типа (60 женщин и 87 мужчин), со средним возрастом группы 36,3±13,0 лет. Вторая группа включала 163 пациента с СД 2 типа (108 женщин и 55 мужчин), со средним возрастом 56,9±7,6 лет. Среднесуточная гликемия колебалась от 3,3 до 15,1 ммоль/л, составляя в среднем 8,2±4,3 ммоль/л.
Выявление сопутствующей патологии и осложнений СД проводилось на основе утверждённых критериев кардиологом, неврологом, офтальмологом с проведением необходимых дополнительных исследований. Клиническая характеристика групп в таблице 2.1. При СД2 подгруппу с ИБС составили 63 (38%) пациента со стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, при СД1 - 15 пациентов (10,3%), диагноз выставлялся кардиологом согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2008). Группа сравнения пациентов с ИБС без СД составила 42 человека с ИБС стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, сопоставимых по возрасту и полу с группой СД2+ИБС. В группе ИБС без СД2 по результатам ПТТГ с 75 г глюкозы и исследования НЬАІс не было выявлено нарушений углеводного обмена, всем пациентам была проведена коронароангиография, по результатам которой было верифицировано атеросклеротическое поражение коронарных артерий.
Пациенты СД1 и СД2 отличались по возрасту на момент исследования, и тем возрастом, в котором был выявлен СД (таблица 2.1). Так как, в соответствии с литературными данными, изменения ВСР при болезни несравнимо интенсивнее чем в разных возрастных группах у здоровых лиц, предполагаемые особенности состояния вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ можно объяснить более старшим возрастом пациентов СД2, чем с СД1 не представляется возможным [Миронова Т.Ф., 1989; Писарук А.В., 2006; Abhishekh Н.А., Nisarga P., Kisan R. et al, 2013]. ИМТ у пациентов с СД1 соответствовал нормальной массе тела, а у пациентов с СД2 соответствовал экзогенно-конституциональному ожирению (ЭКО) I ст. по ВОЗ.
Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ишемической болезнью сердца
Для выявления структурных или функциональных изменений сердца проведен корреляционный анализ между значениями ВСР и ЭХО-КГ у пациентов с СД2. По результатам анализа выявлена статистически значимая отрицательная связь умеренной и слабой силы (R 0,20-0,5) между показателями ремоделирования ЛЖ (ИММ, ОТС ЛЖ, тип ремоделирования) и РКГ-показателями: am и LF% в Ph; am, LF%, ARR% в Vm; SDNN, al, am в Ра; am, LF%, ARR% в Аор. To есть, при увеличении индексированных значений толщины стенок и массы миокарда отмечалось уменьшение абсолютных значений и долей симпатических влияний на СР, величины реакции после стимуляции. Положительная значимая корреляция получена между индексом ОТС и величиной реакции (ARR%) в пробах Аор и PWC120, то есть в условиях измененной структуры и функции сердца адекватный ответ на физическую нагрузку требует увеличения толщины стенки и размера ЛЖ, которые характеризуются индексом ОТС.
Таки образом, более измененным ЭХО-КГ показателям, соответствовали более низкие значения ВСР.
При сравнении РКГ показателей у лиц с СД 2 без ИБС и с ИБС ожидалось, что будет обнаружено ещё более глубокое угнетение регуляции ритма сердца в условиях наличия такого хронического макрососудистого осложнения СД2 как ИБС, однако значимые статистические различия между группами СД2 без ИБС и СД2 с ИБС были выявлены в основном по временным статистическим показателям (таблица 3.16).
Анализ соотношения спектральных показателей не обнаружил статистически значимых различий при наличии ИБС или её отсутствии у пациентов с СД2, за исключением постстимульного периода Vm, когда увеличилась доля высокочастотных парасимпатических составляющих (HF=31,5%) за счёт снижения доли низкочастотных симпатических составляющих (VLF=14,0%) у лиц с ИБС. Описанные изменения у пациентов с СД2 без ИБС несколько в большей степени, чем в сочетании СД2 с ИБС, соответствовали физиологической направленности парасимпатической стимуляции в пробе Vm (таблица 3.17). Сравнение показателей периодов стимуляций в пробах показал статистически значимые различия в виде снижения реакции в Vm, Аор и Р\УС120(таблица 3.17).
Таким образом, результаты сравнительного анализа показателей ВРС у пациентов с СД2 и ИБС с пациентами с СД2 без ИБС показал, что на фоне глубокого угнетения периферической вегетативной регуляции в условиях хронической гипергликемии и патологических сдвигов всех видов обменных процессов в организме, наличие ИБС дополнительно приводит к некоторому ухудшению и без того крайне измененной регуляции синусового ритма сердца. Присоединение ИБС достоверно приводит к дополнительному уменьшению реакции на ортостаз и физическую нагрузку, что в исследованиях Д. Жемайтите, Маллиани описывается как ритмокардиографический признак снижения коронарного резерва у пациентов с ИБС [Жемайтите, Д.И., 1989].
СД2 типа невозможно представить без одного из наиболее часто встречающегося макрососудистого осложнения - коронарной болезни сердца, однако периферическая вегетативная регуляция при СД2 предельно изменена, что ИБС не вносит выраженного вклада в ещё более крайнее снижение параметров РКГ. Для выявления особенностей периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ при СД2 в сочетании с ИБС был проведен сравнительный анализ ВРС у пациентов с СД2 и ИБС (СД2+ИБС, п=63) с пациентами с ИБС без СД2 (ИБС, п=42). Подгруппу пациентов ИБС составили 42 человека с ИБС (таблица 3.16, 3.17, верхняя строка), стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, без статистически значимых различий по возрасту и полу с группой СД2+ИБС (таблица 3.16, 317, третья строка). В группе ИБС без СД2 не было выявлено нарушений углеводного обмена по результатам ПТТГ с 75 г глюкозы и исследования HbAlc. Всем пациентам была проведена коронароангиография, по результатам которой был верифицирован атеросклероз коронарных артерий. Средний возраст был сопоставим, составив 59,5±7,49 лет у пациентов с ИБС без СД, и 58,6±7,2 лет у пациентов с СД2 и ИБС.
По временным статистическим показателям были получены значимые различия, свидетельствующие о большем снижении абсолютных показателей среднеквадратических отклонения трёх видов волн в группе СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (рисунок 3.7, таблица 3.16, первая и третья строка). Обращает на себя внимание то, что остаются более низкие значения временных статистических показателей ВСР при СД2, даже в случае отсутствия ИБС в сравнении с пациентами с верифицированной по результатам КАГ коронарной болезнью сердца без нарушений углеводного обмена. Сравнение РКГ-показателей пациентов СД2 без ИБС с пациентами с ИБС показало статистически значимое снижение всех временных РКГ показателей в покое и пробах (рисунок 3.7, таблица 3.16, вторая строка).
В отношении спектральных показателей как при СД2, СД2+ИБС так и в случае ИБС без нарушений углеводного обмена, отмечалось патологическое перераспределение влияний в пользу доли очень низкочастотных гуморально-метаболических влияний, без статистически значимых различий между группой пациентов СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, третья строка). Спектральный анализ продемонстрировал наличие статистически значимого более выраженного перераспределения долей регулирующих факторов в пользу гуморально-метаболическго, уменьшения доли парасимпатического влияния на СР у пациентов с СД2 в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, вторая строка) и у пациентов с СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, третья строка) в Ph, Vm, Ра. Реагирование на стимулы было хуже при СД2, при сочетании СД2 с ИБС в сравнении с пациентами с ИБС. Статистически значимо ниже была реакция на переход в ортостаз и в пробе с физической нагрузкой при СД2 + ИБС в сравнении с ИБС (таблица 3.17, третья строка).
Изучение периферической вегетативной регуляции деятельности сердца у пациентов с СД2 показало, что показатели вегетативной регуляции были изменены в большей мере при СД2 без ИБС и при сочетании СД2 с ИБС, чем у пациентов с ИБС без нарушений гликемии.
Автономная кардионейропатия у пациентов с сахарным диабетом
Показано, что при СД1 и СД2 однонаправлено снижена вегетативная симпатическая и парасимпатическая регуляция в СУ, вплоть до выраженной потери быстрого и адекватного вегетативного контроля и формирования синдрома автономной кардионейропатии (АКНП), как маркёра тяжёлой формы кардиоваскулярных нарушений. Этот синдром был выявлен у 38 пациентов с СД1 и у 56 пациентов с СД2. Нарушения выявлялись по данным временного статистического и спектрального анализа однонаправленным снижением средних значений симпатических (am, LF%) и парасимпатических (as, HF%) показателей, а так же индексов, динамически связанных с гуморально-метаболическим воздействием в СУ (al, VLF%). Это нашло отражение в сниженных реакциях ВСР на разнонаправленные стимулы в пробах (ARR), увеличение времени достижения максимальной реакции на стимулы (tAB) и медленном восстановлении (tr) после стимуляции. Единственным фактором регуляции в СУ остался гуморально-метаболический (VLF%), но со сниженным энергетическим вкладом в тотальный спектр колебаний ВСР. Это, однако, в спектральном соотношении, в силу особенностей частотного анализа, показывало наиболее высокую степень гуморально-метаболических влияний за счёт почти полной утраты симпато-парасимпатического контроля. Гуморально 127 метаболические влияния по данным Мироновой Т.Ф., Миронова В.А. (1998 2008) можно обоснованно считать недостаточными, медленными и иногда неадекватными. Несмотря на то, что СД1 и СД2 имеет существенные патофизиологические различия, при анализе СД1 и СД2 в динамики трёх факторов регуляции пейсмекерной активности СУ выявлены однонаправленные нарушения 3-х влияний: симпатического, парасимпатического, гуморально-метаболического. В связи с вышеперечисленным, предполагается не только наличие автономной денервации СУ, но и структурных изменений в пейсмекерных клетках, вероятно, дистрофического характера, как было доказано в работах Е.В. Давыдовой (2011). АКНП, не благоприятно влияя на прогноз при СД, встречается у наиболее клинически тяжелых пациентов с СД1 и СД2. Проведён дискриминантный анализ для выявления РКГ- параметров, определяющих степень тяжести АКНП. Результатом проведенного анализа явилась математическая модель по основе линейных дискриминантных функций, позволяющая определить автоматизированно с помощью аппаратно-программного комплекса РКГ «Микор» степень тяжести вегетативных кардиальных нарушений, что позволит своевременно выявить это прогностически неблагоприятное состояние. Таким образом, маркёром кардиоваскулярных осложнений, определяющих тяжесть сахарного диабета 1 и 2 типов, является формирование автономной кардионейропатии с крайне низкими значениями всех показателей вариабельности в статистическом анализе, отсутствием или выраженным снижением реакций ритма сердца на разнонаправленные стимулы, патологическим нарушением спектрального соотношения регулирующих факторов, что сильно и умеренно значимо коррелировало со структурными эхокардиографическими нарушениями и клиникой состояния больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.
Проанализирована ВСР в группе СД1 без ИБС и с ИБС (таблица 3.9, 3.10). Почти по всем показателям ВСР была хуже при сочетании СД1 с ИБС. По ЭХО-КГ данным в этой группе были изменены параметры ЛП, ТМЖП, ТЗСЛЖ, диаметр ствола ЛА, выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (у 12%), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (у 18%), а при СД1 без ИБС геометрия ЛЖ была нормальной. Этот результат свидетельствовал о потенцирования эффекта от одновременного сочетания СД1 и ИБС, когда негативное влияние на формирование и прогрессирование КВП значительно больше суммы эффектов каждого заболевания, существующего по отдельности в той же степени тяжести.
Проанализирована ВСР в группе СД2 без ИБС, СД2 с ИБС и проведено сравнение с показателями ВСР пациентов с ИБС, верифицированной с помощью КАТ без нарушений углеводного обмена. Достоверно и по всем показателям наихудшие результаты были у пациентов СД2 с ИБС. Большинство показателей ВСР в группе пациентов с СД2 без ИБС были статистически значимо ниже в сравнении с группой ИБС без СД. В группе СД2 с ИБС лабораторных различий с группой без ИБС не было. ЭХО-КГ данные пациентов с СД2 и ИБС свидетельствовали об увеличении конечных систолического и диастолического размеров ЛЖ, выявлялась эксцентрическая (20,6%) и концентрическая (11%) гипертрофия ЛЖ, концентрическое ремоделирование (8%) ЛЖ. Частое сочетание ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа усугубляет частоту и тяжесть кардиоваскулярных осложнений вплоть до формирования автономной кардионейропатии с высоким риском летального исхода у наиболее тяжёлой категории пациентов. Системность этих двух заболеваний, одни и те же органы-мишени, однонаправленность выявленных регуляторных расстройств, предполагают их выраженную патогенетическую ассоциированность в результате взаимного потенцирования патологического метаболизма и нарушений перфузии тканей сердца.
В группах с СД результат анализа ВСР свидетельствовал о высокодостоверном, в сравнении с группой контроля угнетении быстрой симпато-парасимпатической регуляции в СУ и формировании патологического регуляторного паттерна в постстимульных периодах проб (таблица 3.1-3.14). Регулирующая роль очень низкочастотной периодики ритма была достоверно преобладающей за счет снижения регулирующей роли вегетативного фактора. При изучении ВСР у больных СД1 и СД2 выяснено с очень высокой степенью статистической значимости, что эти заболевания сопряжены с дизрегуляцией пейсмекерной активности СУ сердца. Эти нарушения диагностируются через высокоразрешающий анализ волновых изменений продолжительности межсистолических интервалов. Во-первых, в группе СД1 и СД2 найдены особенности формирования дизрегуляций СУ. На фоне общего для всех пациентов снижения ВСР и реакций ритма на стимулы в пробах в этой группе зарегистрированы НПВ. Во-вторых, в группе СД1 и СД2 определена АКНП различной степени выраженности, обусловленная вегетативной денервацией и функциональной недостаточностью пейсмекерных клеток СУ. В третьих, по данным ВСР, в группе СД2 с ИБС, а так же в группе СД2 без ИБС найдены более выраженные и глубокие нарушения регуляции пейсмекерной активности СУ в сравнении с пациентами с верифицированной с помощью КАГ ИБС, свидетельствующие о РКГ- предикторах ремоделирования в сердце и более выраженных симптомах КПВ.
Ритмокардиография высокого разрешения является адекватным неинвазивным методом оценки кардиоваскулярного состояния у больных сахарным диабетом, не имеющим в настоящее время альтернативы для раннего определения риска сердечно-сосудистых осложнений.
Рассмотренные в данном исследовании вопросы, которые не были освещены ранее, являются вкладом в развитие диабетологии, полученные результаты должны послужить основой для совершенствования диагностики, своевременного выявления и лечения осложнений СД.
