Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы 10
Эпидемиология сахарного диабета 2 типа. 10
Сахарный диабет и ожирение. 13
Роль ожирения в патогенезе диабета. 14
Показатели характеризующие нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа 20
Влияние метформина на углеводный и жировой обмен . 23
Влияние препаратов обладающих инкретиновым эффектом на углеводный и жировой обмен. 28
Современные методы диагностики висцерального ожирения. 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
Критерии включения больных в исследование. 43
2.2. Дизайн исследования. 46
2.3. Методы исследования 47
Определение показателей липидного обмена. 51
Клиническая характеристика больных . 55
Характер распределения жировой ткани в абдоминальной области по данным МРТ. 61
Глава 3. Влияние выбора тактики сахароснижающей терапии на показатели компенсации у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением . 63
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена у пациентов основной группы, находящихся на комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином. 64
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена у пациентов группы сравнения, находящихся на комбинированной терапии метформином и глибенкламидом. з
Сравнение динамики изменения показателей углеводного обмена между группами. 69
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена. 70
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей липидного обмена у пациентов основной группы, находящихся на комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином. 70
Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей липидного обмена у пациентов группы сравнения находящихся на комбинированной терапии метформином и глибенкламидом. 71
Влияние интенсификации терапии на динамику антропометрических данных у больных сахарным диабетом и ожирением в зависимости от выбранной сахароснижающей терапии. 73
Оценка взаимосвязи между динамикой площади висцеральной жировой ткани и динамикой показателей углеводного обмена 82
Оценка взаимосвязи между площадью висцеральной жировой ткани, уровнем лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. 83
Оценка взаимосвязи между площадью висцеральной жировой ткани и показателями липидного обмена. 84
Заключение. 86
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы: 96
- Роль ожирения в патогенезе диабета.
- Влияние метформина на углеводный и жировой обмен
- Клиническая характеристика больных
- Сравнение динамики изменения показателей углеводного обмена между группами.
Роль ожирения в патогенезе диабета.
Сахарный диабет 1 типа ( инсулин зависимый диабет, диабет с ювенильным началом), является результатом клеточно-опосредованной аутоиммунной деструкции –клеток поджелудочной железы. Причина развития СД 2 типа составляющего 90% от общего количества больных диабетом, до не давнего времени ошибочно считавшегося более легкой формой диабета, до сих пор остается объектом дискуссий. Среди множества теорий развития этого гетерогенного заболевания ведущее место отдают инсулинорезистентности и нарастающей дисфункции -клеток (А.С. Аметов, 2013). В долгосрочных исследованиях показано, что в большинстве случаев к развитию СД 2 типа приводит первичный или наследуемый дефект нарушения тканевой чувствительности к инсулину (Mkinen S1, 2013). В результате усиленной секрецией инсулина -клетками обеспечиваются высокие концентрации способные преодолеть тканевую резистентность (Дедов И.И., 2009).
Компенсаторная гиперинсулинемия, может долгое время поддерживать нормальные уровни гликемии. Однако результаты 8-летнего проспективного исследования проведенного в США показали, что гиперинсулинемия на начальных этапах предотвращает декомпенсацию гомеостаза глюкозы, однако высокие уровни инсулина в крови повышают риск сердечно сосудистых осложнений (Mitchell BD et al., 1992; Haffner SM et al., 1992). Эти данные нашли подтверждение в ряде других наблюдений (Desprs JP et al.,1996; Hanley AJ et al., 2002; Keklinen P et al. 2000). Т.к. клинические проявления заболевания возникают при значительном уменьшении массы функционирующих -клеток, то от момента нарушения чувствительности клеток к инсулину, до проявления нарушения углеводного обмена, может пройти от нескольких до десятков лет. Скорость снижения количества клеток может варьировать в зависимости от наследственной предрасположенности. Возникновение первичного дефекта на уровне -клеток, так же возможно, тогда заболевание манифестирует как нарушение секреции инсулина, а инсулинорезистентность развивается параллельно или вслед за нарушением секреции инсулина (А.С. Аметов, 2009; И.И.Дедов , 2009).
Таким образом, развитие сахарного диабета типа 2 можно представить в виде процесса, который проходит следующие фазы или стадии: 1 фаза – наличие первичной инсулинорезистентности и других генетически обусловленных нарушений инсулина; 2 фаза – достаточная адаптация островкового аппарата поджелудочной железы к повышенной потребности в инсулине, позволяющая обеспечить синтез инсулина в таком количестве, которое необходимо для преодоления имеющейся инсулиновой резистентности. Это сопровождается нормальным состоянием углеводного обмена и гиперплазией - клеток островка поджелудочной железы; 3фаза – умеренная декомпенсация островкового аппарата поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением гликемии натощак и /или нарушенной толерантностью к углеводам; 4 фаза - выраженная декомпенсация - клеток островков поджелудочной железы, сопровождающаяся клинической манифестацией сахарного диабета (возможность достижения компенсации диабета применением диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов); 5 фаза – декомпенсация, сопровождающаяся структурными изменениями клеток и недостаточностью секреции инсулина (на терапии пероральными сахароснижающими препаратами невозможно достигнуть компенсации сахарного диабета, что диктует необходимость применения инсулинотерапии) т.е. инсулинопотребный подтип диабета типа 2 (И.И. Дедов, 2011).
Помимо инсулинорезистентности и угасающей функции бета клеток в современном взгляде на патогенез выделяется еще ряд факторов играющих роль в формирование и прогрессирование заболевания это нарушение нейроэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, усиление секреции глюкагона, повышение липолиза в адипоцитах, инсулинорезистентность центральной нервной системы с развитием нарушений регуляции аппетита, повышение ренальной реобсорбции глюкозы.
Инициация и скорость этих патологических процессов способствующих дальнейшему прогрессированию СД 2 типа во многом зависит от влияния внешних факторов, которые вносят свой вклад на всех стадиях СД 2 типа. Сахарный диабет и ожирение. Эпидемический характер распространения СД 2 типа за последние 50 лет в первую очередь в промышленно развитых странах показывает, что одним из важнейших внешних факторов является образ жизни (Mnera NE et al,2012). Положительный энергетический баланс, а возможно и изменение качества продуктов питания, ведет к прибавке массы тела и росту распространенности ожирения среди населения. Большинство авторов считают, что резистентность к инсулину и гиперинсулинемия индуцируются у всех пациентов, калорийность пищи которых превышает потребности организма (Sampey BP, 2011;Saunders TJ, 2014). При этом избыток в пище полисахаридов, ди- и моносахаридов, как и высокое процентное содержание насыщенных ЖК приводит к инсулинорезистентности, как в клинике, так и в эксперименте.
Влияние метформина на углеводный и жировой обмен
К гормонам-инкретинам относятся глюкагоноподобный пептид 1(ГПП-1), и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГИП секретирующийся специфическими К-клетками тонкого кишечника пептид, состоящий из 43 аминокислот (Ehses J.A., 2003). В ответ на прием пищи концентрация ГИП в крови возрастает в 10-20 раз. Взаимодействие ГИП с рецептором на мембране -клеток поджелудочной железы активирует цАМФ, это повышает содержание внутриклеточного кальция и стимулирует экзоцитоз секреторных гранул содержащих инсулин (Ding W.G., 1997 ). Другой глюкагоноподобный пептид-1(ГПП-1), секретируется в дистальных отделах тонкой кишки (Eissele R., 1992). ГПП-1 является продуктом кодирующего глюкaгoн гена. Проглюкагон синтезируется -клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе, специализированными нейроэндокринными клетками кишечника (L-клетки), а также некоторыми клетками ЦНС. В клетках поджелудочной железы проглюкагон преобразуется в глюкагон, в L-клетках преобразование первичного продукта трансляции гена, происходит путем отщепления от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов, ГПП-1 и ГПП-2. Совпадение аминокислотной последовательности с глюкагоном в 50% отразилось в их названии. ГПП-1 имеет двухфазный тип секреции: фаза раннего выделения ГПП-1 составляет (15-30 мин) возникает при поступлении пищи в проксимальные отделы ЖКТ регулируется гормональными и нервными импульсами; вторая фаза (30-60 мин) - поздней секреции, инициируется прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки (Fehmann H.C., 1995;Lewis зо J.T., 2000). Рецепторы к ГПП-1 расположены преимущественно в поджелудочной железе. За счет стимуляции ГПП-1 со cпeцифических рецепторов мембран -клеток реализуется инсулиностимулирующая функция ГПП-1, которая напрямую зависит от уровня гликемии. ГПП-1стимулирует все этапы внутриклеточного биосинтеза инсулина ( транскрипция гена инсулина, ген кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2 и ген глюкокиназы) усиливая выброс инсулина (Fehmann H.C., 1992). Внепанкреатические эффекты ГПП-1 обусловлены локализацией рецепторов в ЖКТ, ЦНС, почках, сердце, легких. Изучив инсулинотропный эффект гормонов ГИП и ГПП-1, было сделано заключение, что оба гормона оказывают «инкретиновый эффект», который начинается от момента приема пищи (с увеличением концентраций через 5 10 мин.), при одновременном введении этих гормонов наблюдается аддитивный синергичный эффект (Vilsboll Т., 2003). В исследованиях обнаружено, что в норме «инкретиновый эффект» обеспечивает физиологические уровни поспрандиальной глюкозы в крови, вне зависимости от количества принятых углеводов ( Аметов А.С., 2006).
При этом ГПП-1 в большей степени стимулирует секрецию инсулина, чем ГИП (Nauck M.A.,1993,). Сопоставимый с ГПП-1 инсулинотропный эффект наблюдался, только в случае нармальных значений глюкозы крови до 6 ммоль/л., тогда как при -гликемии 7 ммоль/л и более, стимулированная ГИП секреция инсулина нарушалась (Fehmann H.C., 1995). ГПП-1 напротив по принципу обратной свяязи прекращает влияние на секрецию инсулина, при нормализации уровня гликемии. Зависимость эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является, клинически важным моментом, так как не способствует развитию гипогликемии (Bloomgarden Z.T., 2006).
Исходя из механизма действия инкретинов, не вызывала сомнений серьезность их вклада в регуляцию гомеостаза глюкозы. Исследования в которыхприменялись антагонисты рецепторов ГПП-1 показывают , что ГПП 1 является необходимым фактором обеспечивающим нормальную толерантность к глюкозе (Edwards СМ., 1999). Изучение инкретинового эффекта у пациентов с СД 2 типа с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозой показали, отсутствие или значительное снижение, инкретинового эффета по сравнению с лицами с нормальным метаболизмом углеводов (Nauck M.A., 1993). Нарушение, инкретинового эффекта также наблюдается при ожирении и инсулинорезистентности (Аметов А.С. 2003).
В настоящее время известно, что определение однонуклеотидного полиморфизма(rs6923761 and rs3765467) в гене рецептора GLP-1, являются фактором повышающим риск сахарного диабета и ССЗ (Sathananthan A , 2010). Кроме того наличие мутаций гена у пациентов без диабета также ассоциируется избыточной массой тела, висцеральным ожирением, дислипидемией, повышением уровня лептина, резистина, и IL-6 в сыворотке крови (de Luis DA ,2014). Однако, не до конца выясненным остается механизм нарушения инкретинового ответа, а именно что является первичным, нарушение секреции или изменение структуры инкретиновых гормонов.
Так при проведении 4-х часового теста по измерению уровня ГПП-1 получили данные, согласно которым через 240 минут после приема пищи у пациентов с СД 2 концентрация ГПП-1и ГИП была значительно ниже, чем у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, было сделанно предположенние, что снижение инкретинового эффекта ведет к снижению инсулинового ответа на прием углеводов и, соответственно, увеличению уровня глюкозы в крови(Kjems L.L., 2003).
Клиническая характеристика больных
Математическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы «Statistica 6.0». Для оценки клинических результатов обработка полученных данных проводилась стандартными методами вариационной статистики. Учитывая что в основе большинства методов проверки гипотез на достоверность отличий основаны на предположении нормальности распределения значений признака, все показатели исходно были проверены на характер распределения. При распределении данных близкому к нормальному, значения представляли в виде X±SE, где X-среднее значение, а SE- стандартное отклонение. В случае описания данных характер распределения которых сильно отличался от нормального распределения, для большей информативности использовалась медиана (Me), 25 и 75 процентили. Выбор непараметрических методов основывался на том, что они могут применятся, как в случае нормального распределения данных, так и с иным типом распределения. Параметрические методы обязательно требуют нормального распределения данных, в противном случае получаемое заключение является ошибочным. В связи с этим, при статистической обработке полученных результатов представленных в цифровом формате, достоверность различий эффективности терапии вычисляли с помощью непараметрического знакового критерия Вилкоксона. Различия признавались значимыми при уровне вероятности более 95%, то есть при p 0,05, что, как известно, является необходимым и достаточным для медико-биологических исследований. Достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.
В работе для оценки взаимосвязей между измеренными параметрами использовался непараметрический аналог линейного коэффициента корреляции Пирсона – коэффициент корреляции Спирмэна, данный метод не требует нормальности распределения данных. Коэффициент линейной корреляции Пирсона может демонстрировать только линейные зависимости и использоваться лишь для анализа связей, не слишком отклоняющихся от прямолинейных.
Клиническая характеристика больных. В основную группу было включено 40 человек, из них 13 мужчин (32,5%) и 27 женщин (67,5%). В группу сравнения 42 человека, мужчин 14 (33,3%), женщин - 28 человек (66,6%).
Возраст больных основной группы находился в диапазоне 44 до 72 лет, среднее значение составило 61,1±1,3 года. В группе сравнения возраст пациентов распределился в диапазоне от 46 лет до 71 года, в среднем составив 59,6±1,24 лет. Возрастные категории пациентов в группах представлены в таблице №5. Таблица 4. Возрастные категории пациентов в группах.
Как следует из данных таблицы №5, среди пациентов, участвующих в исследовании, наибольший процент имели возрастные диапазоны от - 50-59 лет и 60-69 лет и значимо не отличалась в группах. Характеристика пациентов по полу, возросту и длительности СД 2 сравниваемых групп представлена в таблице №6.
У больных основной группы продолжительность СД 2 типа составила от 2 до 10 лет, в среднем 5,24±1,04 года. У пациентов группы сравнения длительность СД 2 типа находилась в диапазоне от 1 до 10 лет, в среднем 5,95±1,21 лет. Таким образом, исходя из данных о возрасте и длителности СД 2, можно сделать вывод, что заболевание у всех больных развилось в зрелом возрасте.
Средние показатели углеводного обмена в основной группе и группе сравнения отражены в табл.№7. На момент начала исследования у пациентов основной группы среднее значение глюкозы плазмы крови натощак составило 7,76±1,89 ммоль/л, в группе сравнения – 8,09±1,25 ммоль/л. Среднее значение гликированного гемоглобина в основной группе составило 8,1±0,7%, в группе сравнения - 8,42±0,53% .
На момент включения пациентов в исследование отмечались нарушения со стороны показателей липидного спектра плазмы крови, связанные, очевидно, с гиперинсулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину. Показатели липидного обмена отражены в таблице №8. Средние величины ХС в основной группе составили 5,87±1,09ммоль/л, в группе сравнения 5,68±1,25 ммоль/л. У обследованных больных были отмечены высокие показатели ТГ в крови, характерные для СД 2 типа. Уровень ЛПНП значительно привышал норму, что вырожалось в повышенных значениях индекса атерогенности. Уровень СЖК определяемый натощак при включении пациентов в исследование не выходил за пределы референтных значений. ( )
Для оценки гормональной активности жировой ткани определялся уровень лептина. Уровень лептина превышал нормальные значения в основной группе у мужчин 3(23%), у женщин11(40,7%), в группе сравнения у мужчин 1(7,14%), у женщин13(46,4%), в остальных случаях находился в пределах референтных значений (см. табл. № 10).
Степень ожирения и тип распределения жировой массы у пациентов определяли с помощью ИМТ, окружности талии, бедер и их соотношению. Учитывая данные литературы (Kortelainen M-L. ,1996; Rankinen T, 1999; Tai ES, 2000;Stears AJ, 2001, Stolic M, 2002) о различиях в характере распределения жировой массы у мужчин и женщин одной возрастной категории и индекса массы тела, мы разделили пациентов в зависимости от полового признака в основной группе и группе сравнения ( см. табл. №12). Таблица 11.Антропометрические параметры у больных, участвующих в исследовании.
Окружность талии у пациентов двух групп, в большинстве случаев превышала окружность бедер, что характеризовало высокие значения отношения ОТ/ОБ и свидетельствовало об абдоминальном типе ожирения. Не смотря на различия в группах, между значениями антропометрических показателей у мужчин и женщин, абдоминальное ожирение отмечалось в 100% случаев вне зависимости от полового признака.
Таким образом, сравнительный анализ показателей основной группы и группы сравнения показал, что клинические группы пациентов включенных в исследование значимо не отличались полу, по возрасту, длительности заболевания, выраженности нарушения углеводного обмена, липидного обмена и антропометрическим показателям (степени ожирения, отношении окружности талии и окружности бедер). Характер распределения жировой ткани в абдоминальной области у пациентов с СД 2 типа по данным МРТ.
Для определения типа ожирения у всех пациентов было выполнено магнитно-резонансное исследование абдоминальной области с определением площадей подкожной и висцеральной жировой ткани на срезах выполненных на уровне поясничных позвонков (см. табл. №13).
Висцеральный тип распределения жира в абдоминальной области определялся у 82 пациентов включенных в исследование (100%). Как у мужчин, так и у женщин площадь висцерального жира на уровне IV поясничного позвонка превышало 130см2.
Сравнение динамики изменения показателей углеводного обмена между группами.
Проводимая терапия метформином и вилдаглиптином также оказывала положительное влияние на липидный спектр крови. Общий холестерин крови снижался с 5,88±1,09 ммоль/л до 5,51±01,15 ммоль/л, (р 0,001), триглицеридов 1,99±0,7 ммоль/л до 1,59±0,79 ммоль/л (р 0,001), ХС-ЛПОНП. с 0,86±0,31 ммоль/л до 0,78±0,39 ммоль/л (р 0,05).Достоверно изменялся уровень ХС ЛПВП с 1,19±0,34 ммоль/л до 1,48±0,37 ммоль/л(р 0,005). В группе терапии метформином и глибенкламидом не получено значимых изменений. Однако улучшение липидного спектра крови нельзя характеризовать как прямое влияние сахароснижающей терапии скорее всего эффект опосредован снижением массы тела, и уменьшением площади висцерального жира. В основной группе также получены статистически значимые различия между показателями иммунореактивного инсулина и HOMA-IR, что косвенно свидетельствует об уменьшении степени инсулинорезистентности.
Причина уменьшения инсулинорезистентности на фоне проводимой терапии может быть обусловлена достижением компенсации углеводного обмена и снижением глюкозотоксичности. Однако учитывая отсутствие достоверного изменения индекса HOMA-IR в группе сравнения в отличие от основной группы, можно предположить, что большую роль в уменьшении периферической инсулинорезистентности играет уменьшение массы тела, а именно уменьшение площади висцеральной жировой ткани, подтвержденное магнитно-резонансной томографией. Т.к. избыточное накопление висцерального жира является источником повышенных концентраций СЖК. Длительное влияние повышенных концентраций СЖК в сыворотке крови ведет к пассивному поглощению полярных СЖК путем диффузии с помощью специфичных транспортных белков клеточных мембран. Компенсаторное поглощение пропорционально содержанию СЖК во вне клеточной среде полярных НЭЖК нарушает активное (рецепторное) поглощение неполярных НЭЖК, что приводит к резистентности миоцитов и адипоцитов к инсулину. В исследовании спустя 24 недели от начала комбинированной терапии, в основной группе мы получили статистически значимое уменьшение площади висцерального жира на уровне пяти поясничных позвонков. Большинство авторов отмечают, что наиболее важным при томографических методах исследования висцерального ожирения является площадь, занимаемая висцеральным жиром на определенном уровне, измеренная на одном срезе (Lottenberg SA,1998; Anderson PJ, 1997; Kvist H, 1986). Кроме того, при определении продольного уровня необходимо ориентироваться на скелет (Andronico G, 1993). Аксиальная проекция снимка висцерального жира на уровне L III и L IV поясничного позвонка наиболее часто используется авторами для визуализации жира абдоминальной области. На данном уровне находится наибольший процент жира и лучше прослеживается разграничение подкожного и абдоминального жира, кроме того данный уровень в большей степени коррелирует с общим объемом висцерального жира (Asch S, 1991). Сhowdhury B. (1994) доказал возможность использования данной методики для пролонгированных исследований, получив высокую корреляцию между повторными исследованиями после изменения положения пациента с погрешностью для значения объема общей абдоминальной жировой ткани 1,2%, для подкожной -1,9%, для висцеральной жировой ткани -3,9%. Патогенетическая связь между площадью висцерального жира и инсулинорезистентностью, а также гиперинсулинемией и дислипидемией потверждена в многочисленных работах (Cnop M, 2002; Faria AN, 2002; HernandezOno A, 2002; Ross R, 2002). В группе сравнения на фоне проводимой терапии не получили статистически значимых различий между массой тела и площадью подкожного жира в абдоминальной области. В рамках исследования мы оценили зависимость уменьшения антропометрических показателей (массы тела, ИМТ, ОТ, ТО/ОБ), и площади висцерального жира на уровне пяти поясничных позвонков с изменениями показателей углеводного обмена, липидного спектра крови, инсулина и лептина. Изменение площади висцерального жира коррелировали с антропометрическими показателями. Наибольшая степень корреляции изменения липидного спектра, уровня лептина инсулина и индекса НОМА-IR, отмечалась с изменением площади жира на уровне III поясничного позвонка. Антропометрические показатели также коррелировали с гормонально - метаболическими изменениями.
По имеющимся данным уровень лептина крови имеет положительную корреляцию с массой подкожной жировой клетчатки и в меньшей степени зависит от массы висцерального жира. Получена зависимость между уровнем лептина, массой тела и ИМТ. Зависимость изменения лептина с ОТ и ОТ/ОБ не наблюдалась. При оценке взаимосвязи между изменением площади висцеральной жировой ткани и уровнем лептина получена положительная корреляция, что находит подтверждение в работах некоторых авторов (Guagnano M.T. и соавторов, 2003, Barzilai N. с соавторами 1997).
Таким образом, лечение пациентов с СД 2 типа не должно ограничиваться улучшение гликемического контроля, а также должно сочетать в себе влияние на инсулинорезистентность, уменьшение массы тела и в большей степени площади висцерального жира. Учитывая то, что висцеральное ожирение является существенным фактором, способствующим развитию гормонально метаболических нарушений и ухудшению течения СД 2 типа.
Похожие диссертации на "Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2 типа"
