Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Встречаемость, этиология, классификация и диагностика меланом кожи (обзор литературы) 15
1.1. Эпидемиология меланомы кожи 15
1.2. Этиология, гистологическая классификация и стадирование меланомы кожи 20
1.3. Роль лучевых методов в диагностике меланомы кожи 30
1.4. ПЭТ и совмещённая ПЭТ/КТ в стадировании и лечении меланомы кожи 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика обследованных больных 44
2.2. Клиническая картина меланомы кожи у обследованных больных 45
2.3. Клинико-инструментальные и лучевые методы исследования 46
2.4. Разработанная методика совмещённой ПЭТ/КТ тела при меланоме кожи
2.5. Статистическая обработка полученных данных 53
ГЛАВА 3. Результаты применения совмещённой ПЭТ/КТ в определении распространенности и стадировании меланомы кожи 57
3.1. Определение первичного новообразования у больных меланомой
кожи по данным совмещённой ПЭТ/КТ 57
3.2. Характеристика поражения лимфатических узлов у больных меланомой кожи по данным совмещённой ПЭТ/КТ 65
3.3. Характеристика поражения внутренних органов у больных меланомой кожи по данным совмещённой ПЭТ/КТ 76
3.4. Результаты стадирования меланомы кожи методом совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии з
Глава 4. Результаты совмещенной позитронно эмиссионной и компьютерной томографии в оценке эффективности лечения меланомы кожи и динамическом наблюдении за пациентами 95
4.1. Характеристика больных, повторно обследованных после лечения меланомы кожи 95
4.2. Результаты первичного ПЭТ/КТ обследования после лечения меланомы кожи 97
4.3. Совмещённая ПЭТ/КТ в динамическом наблюдении за больными
меланомой кожи 100
Заключение 115
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список сокращений 129
Список литературы
- Этиология, гистологическая классификация и стадирование меланомы кожи
- Клиническая картина меланомы кожи у обследованных больных
- Характеристика поражения лимфатических узлов у больных меланомой кожи по данным совмещённой ПЭТ/КТ
- Результаты первичного ПЭТ/КТ обследования после лечения меланомы кожи
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоци-тарной системы организма (Анисимов В.В., 2000; Исламов М.Б. и соавт., 2005; Арутю-нян Л.С., 2010; Ebell M., 2008; Coit D. et al., 2012).
В структуре онкологической заболеваемости злокачественные новообразования кожи в России занимают третье место, составляя 11–13% всех новообразований, из них 5% приходится на меланомы кожи. Однако меланома ответственна за 65–80% смертей, приходящихся на эту группу пациентов, поскольку в отличие от других форм онкологической злокачественной патологии кожи для неё характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но в значительно большей степени развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах (Писарева Л.Ф. и соавт., 2003; Чиссов В.И. и соавт., 2007; Balch C. et al., 2009; Mohr P. et al., 2009).
Существующий уровень диагностики этой опухоли сегодня трудно признать удовлетворительным, даже учитывая наружную локализацию опухоли и возможность её визуального распознавания. Несвоевременная диагностика меланомы приводит к дис-семинации процесса, при которой медиана выживаемости не превышает 4–7,5 месяцев даже при использовании самых современных методов лечения (Демидов Л.В., 2004; Wolff K. et al., 2007; Petrescu I. et al., 2010).
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что развитие представлений о меланоме кожи, а также необходимость проведения адекватного комбинированного лечения в каждом конкретном случае, поставили перед клинической практикой новые задачи – не только диагностировать наличие и локализацию меланомы кожи, но и точно определить наличие метастатического поражения, а после лечения – своевременно обнаружить возможные остаточные проявления и рецидивы. Полностью решить эти задачи общепринятыми клиническими, инструментальными и лучевыми методами не представляется возможным.
Степень разработанности темы
Методы лучевой диагностики при меланомах изначально фокусировались на выявлении отдалённых метастазов, причём, традиционная рентгенография использовалась
для диагностики поражения почек, лёгких и костей (Афанасова Н.В. и соавт., 2008; Hofman U., 2002; Wang T., 2004). С внедрением в клиническую практику ультразвукового метода, компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии сфера их применения значительно расширилась (Чекалова М.А. и соавт., 2006; Аллахвердян Г.С. и соавт., 2007; Mller-Horvat C. et al., 2006; Ulrich J. et al., 2011). Однако до сих пор чётко не определена роль лучевых методов исследования при первичном определении стадии бессимптомно протекающих меланом кожи, особенно в тех случаях, когда глубина инвазии опухоли не превышает 4 мм. Несмотря на большой выбор высокотехнологичных методов исследования, уровень выявления отдалённых метастазов у таких больных до сих пор остаётся низким. В большинстве случаев для установления или исключения факта метастатического поражения и определения стадии заболевания приходится применять комплексное лучевое обследование.
Разработка и внедрение в клиническую практику методов ядерной медицины
позволили сделать значительный шаг вперёд в преодолении существующих сложностей
(Yang D. et al., 2006; Schulthess von, G., 2007). Данные методы лучевой диагностики
обладают высокой чувствительностью в выявлении опухолевой патологии, но при их
применении затруднено определение анатомических структур. Их низкая
специфичность также создаёт дополнительные трудности. Поэтому, несмотря на значительные достижения методов лучевой диагностики, ряд диагностических вопросов у больных меланомой кожи остаётся нерешённым (Афанасова Н.В. и соавт., 2008; Балтабеков Н.Т., 2009; Schfer-Hesterberg G., 2008; Xing Y., 2012).
В настоящее время в лучевой диагностике при меланомах кожи возрастает значение совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). Её основными преимуществами являются возможность сканирования всего тела, в отличие от стандартных методов визуализации, что играет большую роль в выявлении отдаленных очагов злокачественного процесса, одновременная и совместная оценка морфологических и функциональных данных, что позволяет получать информацию наибольшей достоверности, по сравнению с другими методами лучевой диагностики. Существующие работы по применению совмещённой ПЭТ/КТ при злокачественных опухолях другой этиологии доказали эффективность данного метода в онкологической практике, однако в случае меланом кожи роль ПЭТ/КТ в их диагностике в настоящее время окончательно не определена. Имеющиеся в зарубежной
литературе сведения по применению совмещённой ПЭТ/КТ в диагностике и контроле лечения меланомы кожи противоречивы, поскольку, как правило, авторы при оценке ПЭТ/КТ изображений в большинстве случаев ориентируются на ПЭТ-составляющую метода, не анализируя КТ-составляющую в составе единого исследования. Работы, посвящённые изучению ПЭТ/КТ семиотики меланомы кожи, малочисленны. В отечественной литературе публикации по данному вопросу единичные.
Требуют разработки и уточнения вопросы методики, семиотики и показаний к применению совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи. Не оценены возможности ПЭТ/КТ в первичном стадировании заболевания при данной патологии. Не проведена морфофункциональная характеристика и не разработаны ПЭТ/КТ критерии результатов лечения меланомы кожи.
Цель исследования. Улучшение ранней диагностики и контроля лечения меланом кожи посредством применения совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии всего тела.
Задачи исследования:
-
Усовершенствовать методику проведения совмещённой ПЭТ/КТ тела у больных меланомой кожи на совмещённом ПЭТ/КТ сканере «Биограф» в соответствии с особенностями данной патологии.
-
Изучить ПЭТ/КТ-семиотику первичных меланом кожи, поражённых регионарных лимфатических узлов и генерализации процесса.
-
Определить возможности ПЭТ/КТ на этапах контроля после лечения в выявлении локальных рецидивов и рестадировании.
-
Установить ПЭТ/КТ критерии ответа на лечение меланом кожи и проанализировать их клиническое значение.
5. На основании анализа эффективности совмещённой ПЭТ/КТ в диагностике, стадировании и контроле лечения меланом кожи обосновать целесообразность применения метода в клинической практике.
Научная новизна исследования. Впервые изучены и оценены возможности комбинированного рентгенорадионуклидного метода – совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в оценке степени распространённости мела-номы кожи. Проведено сопоставление диагностических возможностей КТ и совмещён-
ной ПЭТ/КТ в выявлении регионарных и отдалённых метастазов, оценены их преимущества и недостатки, определена и сравнена их диагностическая эффективность.
Установлено, что в оценке степени распространённости меланомы кожи совмещённая ПЭТ/КТ является наиболее эффективным методом лучевой диагностики, применение которой позволяет наиболее точно определить локализацию, число, плотност-ные характеристики регионарных и отдалённых метастазов, при этом наибольшее значение принадлежит ПЭТ/КТ в определении вторичных поражений лимфатических узлов при меланоме кожи размерами менее 10 мм и выявлении метастатического поражения внутренних органов при отсутствии видимых структурных изменений.
Оценена возможность совмещённой ПЭТ/КТ в установлении стадии заболевания. Показано, что в отдельных случаях совмещённая ПЭТ/КТ может переоценить стадию заболевания вследствие погрешностей в определении глубины инвазии первичной опухоли менее 2 мм, однако при этом общая чувствительность, специфичность и точность метода составляют 93%, 97,7% и 96,5%, соответственно.
Разработана и обобщена семиотика состояния после лечения меланомы кожи в различные сроки динамического наблюдения. Определено, что состояние ремиссии по данным ПЭТ/КТ при меланоме кожи характеризуется отсутствием опухолевого узла либо уплотнений, накапливающих контрастное вещество и радиофармацевтический препарат (РФП) в зоне оперативного вмешательства; отсутствием регионарных лимфатических узлов с гиперфиксацией РФП; отсутствием отека и лимфостаза в зоне оперативного вмешательства; отсутствием очаговых образований во внутренних органах и нерегионарных лимфатических узлов, накапливающих контрастное вещество и РФП.
Наиболее достоверными ПЭТ/КТ-признаками, характеризующими рецидив мела-номы кожи, являются: наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки с гиперметаболизмом РФП, наличие увеличенных регионарных и отдалённых лимфатических узлов с гиперметаболизмом РФП и появление объёмных образований в других органах и тканях с гиперметаболизмом РФП в них.
Проведение совмещённой ПЭТ/КТ в динамике позволяет определить длительность безрецидивного периода и установить наличие неблагоприятных прогностических факторов. Установлено, что более низкая стадия первичной опухоли в сочетании с меньшими значениями стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарата (SUV) при обследовании до лечения либо при первичном рецидиве являются более благопри-
ятными прогностическим факторами введения в более длительную первичную или повторную ремиссию, в то время, как более высокие значения стандартизованного уровня захвата в сочетании с поражением печени в большей степени являются неблагоприятными факторами.
Определено, что при отсутствии гистологической верификации диагноза и направлении больных на ПЭТ/КТ для первичного обследования метод позволяет подтвердить или исключить наличие злокачественного образования кожи, однако недопустимо, основываясь только на данных ПЭТ/КТ, утверждать, что имеющееся злокачественное образование является именно меланомой. Во избежание диагностических ошибок, связанных с тем, что другие опухоли кожи имеют схожую с меланомами ПЭТ/КТ-картину, необходимо выполнять гистологическую верификацию диагноза.
Теоретическая и практическая значимость исследования обусловлена тем, что усовершенствована методика проведения совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи с учётом особенностей её анатомической локализации, включающая в себя не только сканирование по стандартному протоколу, но и дополнительное обследование зон интереса при локализации образований на коже головы и конечностей.
Выполнение совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи позволяет получить наиболее полную информацию о структурных (КТ) и функциональных (ПЭТ) изменениях кожи, лимфатических узлов и внутренних органов всего тела. Для правильной интерпретации полученных данных необходимо совместно оценивать данные КТ и ПЭТ. Следует учитывать, что ведущее значение в диагностике метастазов в паренхиматозные органы и кости принадлежит ПЭТ-составляющей метода, определяющей степень метаболизма радиофармпрепарата в них, тогда как при выявлении метастатического поражения лёгких в первую очередь необходимо оценивать КТ-составляющую метода.
Значение полученных результатов для практики подтверждается тем, что проведенная работа позволила установить целесообразность применения совмещённой ПЭТ/КТ как на этапе оценки распространения опухоли, так и при динамическом наблюдении после лечения, и тем самым, сократить время диагностического поиска и лучевую нагрузку на пациента с сохранением эффективности диагностики.
Результаты работы могут быть использованы при обследовании больных мела-номой кожи на различных этапах диагностики и лечения заболевания. Проведенные ис-
следования показали, что применение совмещённой ПЭТ/КТ позволяет значительно улучшить диагностику меланомы кожи и осуществлять эффективный динамический контроль после проводимого лечения.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 173 источника, из них отечественных – 74, зарубежных – 99.
На втором этапе научной работы были обследованы 114 пациентов с различной локализацией меланомы кожи, из них 82 пациента наблюдались в динамике в сроки от 4 до 24 месяцев после окончания лечения.
На третьем этапе диссертационного исследования был произведен
статистический анализ данных совмещённой ПЭТ/КТ, характеризующий
эффективность данного метода.
Клиническая характеристика пациентов. Всего было обследовано 114 пациентов с клиническим либо гистологически верифицированным диагнозом меланомы кожи. Подтверждение диагноза после ПЭТ/КТ-исследования проводилось данными гистологического исследования иссеченной опухоли, динамического наблюдения и аутопсии у умерших больных.
Усовершенствованная методика ПЭТ/КТ тела у больных меланомой кожи
Совмещённое ПЭТ/КТ-исследование проводили на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии в период с 2006 по 2013 годы. Для ПЭТ/КТ исследований использовался радиофармпрепарат 2(18F)- фтор-2-дезокси-D-глюкоза (18F-ФДГ, ФДГ), период полураспада которого составлял 110 минут; объемная активность 300-700 МБк на 1 мл.
Исследование выполняли на совмещённом позитронно-эмиссионном и компьютерном томографе «Biograph» («Siemens»), состоящем из компьютерного томографа Somatom Emotion Duo и позитронно-эмиссионного томографа ECAT EXACT HR+. На этапе КТ всем больным болюсно вводили 130 мл неионного рентгенконтрастного вещества в 2 фазы. После выполнения КТ-исследования автоматически загружался протокол ПЭТ-сканирования в том же объеме. Время ПЭТ-сканирования одной зоны составляло 4 минуты. Количество исследуемых зон зависело от роста пациента и в среднем составляло 6. Совмещённое ПЭТ/КТ исследование в
целом занимало 24–40 минут. При локализации меланомы кожи в областях, не входящих в зону стандартного ПЭТ/КТ-исследования (верхние конечности, нижние конечности, область головы), было необходимо расширить зону обследования.
При сканировании нижних конечностей больного сразу после завершения
основного ПЭТ/КТ-сканирования укладывали на стол-транспортёр в положение лёжа
на спине, ногами вперёд, руки выпрямлялись вдоль туловища. При сканировании
верхних конечностей пациента укладывали на живот в положении головой вперёд с
выпрямленными вперёд руками. Дополнительного внутривенного введения
контрастного вещества не выполняли, КТ-сканирование осуществлялось без предварительной задержки. Задержка дыхания при сканировании конечностей также не производилась. При загрузке протокола ПЭТ-сканирования количество зон выставлялось в соответствии с длиной конечностей пациента и локализацией первичной опухоли. Время ПЭТ-сканирования одной зоны составляло 4 минуты.
При сканировании головного мозга пациента укладывали на спину, головой вперёд, руки выпрямлялись вдоль туловища. Дополнительного внутривенного введения контрастного вещества не выполняли, КТ-сканирование осуществлялось без предварительной задержки. ПЭТ-сканирование осуществлялось в одну зону, в отличие от итеративного алгоритма реконструкции данных ПЭТ, используемого при стандартных исследованиях тела и конечностей, для обследования головы применялся алгоритм фильтра обратных проекций. Время ПЭТ-сканирования головного мозга занимало 6 минут.
Таким образом, усовершенствование методики ПЭТ/КТ тела при меланомах кожи заключалось в расширении протокола исследования с выбором дополнительных зон интереса.
Положения, выносимые на защиту.
-
Совмещённая ПЭТ/КТ является приоритетным методом лучевой диагностики в определении распространения меланомы кожи, поражения регионарных лимфатических узлов и генерализации опухолевого процесса.
-
Применение совмещённой ПЭТ/КТ позволяет сделать наиболее достоверным заключение об успешности проведенного комбинированного лечения у больных мела-номой кожи.
-
Совмещённая ПЭТ/КТ показана всем больным после комбинированного лечения меланомы кожи. Применение данного метода позволяет определить длительность
безрецидивного периода и установить наличие неблагоприятных прогностических факторов.
Степень достоверности и апробация результатов.
Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объёмом выборки обследованных пациентов (n=114) с использованием современных методов исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.
Результаты диссертационного исследования используются в практической работе отделения позитронно-эмиссионной компьютерной томографии кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург), Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.И. Петрова (Санкт-Петербург).
Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии (2011, 2012, 2013); заседаниях Санкт-Петербургского радиологического общества (2012); Невском радиологическом форуме (2013).
Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики, кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 15 от 27.12.2013 г.)
Личный вклад автора. Тема и план диссертации, её основные идеи и содержание работы разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних (2006–2013) целенаправленных исследований.
Автор сформулировал цель и задачи работы, самостоятельно обосновал актуальность темы диссертационного исследования, собрал и проанализировал данные отечественной и зарубежной литературы.
Автор лично принимал участие в ПЭТ/КТ исследованиях 114 пациентов, самостоятельно проводил обработку полученных результатов.
Личный вклад автора в изучении литературы, сборе, обобщении, анализе, статистической обработке клинических материалов и написании диссертации – 100%.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. По те-
ме диссертационного исследования внедрено 1 рационализаторское предложение (№ 13206/9 от 26.10.2012 г.).
Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-
исследовательскими работами кафедр рентгенологии и радиологии, кожных и венерических болезней ВМедА им. С.М. Кирова.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка используемой литературы. Работа содержит 30 рисунков, 1 диаграмму, 19 таблиц. Список литературы включает 173 источников (74 отечественных и 99 зарубежных). Текст диссертации изложен на 149 листах машинописного текста.
Этиология, гистологическая классификация и стадирование меланомы кожи
Согласно данным зарубежных специалистов, точность клинической диагностики первичных меланом кожи врачами общего профиля составляет около 40% (Ebell Е., 2008; Garbe С. et al, 2010; Coit D.G. et al, 2012). В основном преобладает гипердиагностика, причём, наибольшее число ошибочных диагнозов имеет место при «тонких», поверхностно-распространяющихся опухолях. Следует отметить, что в зарубежных странах ранняя клиническая диагностика первичной меланомы кожи преимущественно основывается на так называемом правиле ABCD, предложенном в 1985 г. (Rigel D. et al, 2010). Данная английская аббревиатура расшифровывается как асимметрия пигментного пятна, неровность (неравномерность) его границ, изменение окраски и диаметр более 6 мм. Впоследствии к вышеперечисленным признакам ранней меланомы кожи добавлен ещё символ Е - возвышение пигментного пятна (HazenB. etal, 1999).
Ещё 10-15 лет тому назад меланома кожи считалась одной из самых злокачественных опухолей человека с непредсказуемым прогнозом заболевания. Однако, за последние годы мнение о меланоме, как об опухоли с непременным фатальным исходом не подтверждается (Демидов Л.В., 2004; Кузнецов И.Д, 2010; Закурдяева И.Г., 2011.). По данным литературы этот факт объясняется, прежде всего, реализацией возможностей ранней своевременной диагностики первичных меланом кожи, что, в свою очередь, приводит к улучшению прогноза заболевания (Гусарева М.И., 2006).
Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы в лечении меланом кожи, результаты 5-летней выживаемости остаются невысокими и в значительной мере зависят от степени распространения опухолевого процесса, т.е. от своевременной адекватной диагностики (Анисимов В.В., 2001; Кузнецов И.Д, 2010). Особенности биологии опухоли (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2010; Waldmann V. et al, 2001; Glumac N. et al, 2006), обусловливающие безудержную тенденцию меланомы к быстрому и неуловимому распространению, ограничивают возможности самостоятельного хирургического лечения даже I-II стадий (Барчук А.С, 2001). Так, при I стадии заболевания, когда имеется только первичная опухоль без клинически определяемых метастазов, 5-летние результаты лечения не превышают 80% (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2010). При II стадии заболевания (имеются метастазы первичной опухоли в регионарных лимфатических узлах) 5-летний срок даже после комбинированных методов лечения по данным различных авторов переживают не более 49% больных (ДрейзинаЯ.В., 2006; Балтабеков Н.Т., 2007; Арутюнян Л.С, 2010). При III стадии (имеются отдалённые метастазы первичной опухоли) - только единичные пациенты переживают 3-летний период после сложных комбинированных методов лечения.
Несмотря на визуализируемую локализацию заболевания, случаев, когда пациент обращается за помощью в лечебное учреждение с запущенной формой заболевания, достаточно много: в 2006 году в России III и IV стадии были диагностированы примерно у 32% пациентов, одногодичная летальность (14,2%) превысила соответствующие показатели при раке молочной и щитовидной желез (10,3 и 6,2% соответственно) (Чиссов В.И., 2007). Негативные тенденции в диагностике меланомы кожи в России не могли не отразиться на результатах лечения. Согласно опубликованным в 2008 году статистическим данным в нашей стране меланомой кожи заболели 7744 человека и умерли от этого заболевания 3 159 больных, то есть на 100 вновь заболевших приходился 44 случая смерти от меланомы кожи. За 10 последних лет (1999-2008 г.г.) прирост смертности в нашей стране у мужчин составил 42%, у женщин-18%. По сравнению с другими злокачественными опухолями по темпам прироста смертности меланома кожи вышла на 1 место у мужчин и на 2 место у женщин (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2010; Кузнецов И.Д.,2010).
Из всего вышеизложенного становится очевидным, что сегодня дальнейшая разработка проблемы меланомы кожи является весьма актуальной, тем более что по данным большинства авторов пик заболеваемости меланомой кожи приходится на людей в возрасте 30 -50 лет, находящихся в рассвете своих творческих и физических сил. Риск возникновения новой первичной меланомы у лиц, уже имеющих меланому, составляет 12% (ЗакурдяеваИ.Г., 2010). 1.2. Этиология, гистологическая классификация и стадирование меланомы кожи
Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоцитарной системы организма (Галил-Оглы Г.А., 2005; ГусареваМ.И., 2006; Жуковец А.Г., 2007).
В литературе описаны факторы риска возникновения меланомы кожи. Они могут быть экзогенного и эндогенного характера. В наши дни воздействие ультрафиолетового спектра солнечной радиации признается одним из наиболее важных экзогенных факторов, способствующих возникновению меланомы кожи. Решающее значение при этом имеет резкое и интенсивное, возможно даже однократное, воздействие солнечной радиации. Это подтверждается тем, что меланома кожи чаще возникает на защищенных одеждой участках тела. Отмечено, что большое значение в возникновении опухоли имеют солнечные ожоги, полученные в детском и юношеском возрасте. Во многих исследованиях выявлена достоверная связь между частым солнечным облучением, актиническими ожогами и развитием меланомы (Пожарисский К.М. и соавт., 2001; Галил-Оглы Г.А., 2005; Ламоткин И.А., 2006).
Некоторые исследователи отмечают, что искусственное ультрафиолетовое облучение в солярии также может быть фактором риска. Известно, что озоновый слой, находящийся в стратосфере, задерживает большинство ультрафиолетовых лучей, с которыми ассоциируется развитие меланомы кожи. Бластомогенная активность свойственна не всему солнечному спектру, а его ультрафиолетовому компоненту в диапазоне от 270 до 320 нм. Именно при этой длине волны солнечный свет оказывает повреждающее действие на ДНК клеток эпидермиса (Лемехов В.Г., 2004; Ламоткин И.А., 2006; Coit D.G. et al., 2010).
Клиническая картина меланомы кожи у обследованных больных
Также радионуклидные методы используются для диагностики метастазов в кости. Хотя, как правило, данные метастазы можно определить по обычной рентгенограмме, поскольку при меланоме они чаще всего имеют ли-тический характер, тем не менее, во-первых, сцинтиграфия позволяет установить наличие активности остеобластов в области поражения, а во-вторых, изменения при радионуклидных методах регистрируются уже за несколько месяцев до их морфологических проявлений на рентгеновских снимках и/или КТ. Однако, несмотря на высокую чувствительность, низкая специфичность и тот факт, что на ранних стадиях меланомы метастазы в кость встречаются крайне редко, приводят к высокому числу ложноположительных результатов. Основным показанием к сцинтиграфии скелета является наличие болей в костях при отсутствии видимых изменений на рентгенограммах.
При контроле проводимого лечения в литературе также нет единого мнения по поводу наиболее подходящего лучевого метода. Так, Kettelhack С. (2008) указывает, что для меланом, пролеченных на ранней стадии, требуется лишь клиническое обследование; при обследовании пациентов с наличием локально распространённой меланомы или регионарных метастазов достаточно ультразвукового контроля, а выполнение КТ, МРТ и ПЭТ-исследований показано лишь для больных с III стадией меланомы и выше.
Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что развитие представлений о меланоме кожи, а также необходимость проведения адекватного комбинированного лечения в каждом конкретном случае, поставили перед клинической практикой новые задачи - не только диагностировать наличие и локализацию меланомы кожи, но и точно определить наличие метастатического поражения, а после лечения -своевременно обнаружить возможные остаточные проявления и рецидивы. Полностью решить эти задачи общепринятыми клиническими, инструментальными и лучевыми методами не представляется возможным. С внедрением в современное здравоохранение новых, более информативных, диагностических методов, таких, как УЗИ и, в наибольшей степени, КТ, проблема получения дополнительных сведений о распространенности онкологического процесса решается успешнее, однако в ряде ситуаций остается много нерешенных вопросов. Они относятся, в частности, к точной оценке стадии заболевания, регионарному или отдаленному метастазированию и определения рецидивов до их клинических проявлений.
В настоящее время разработка и внедрение в клиническую практику методов ядерной медицины позволили сделать значительный шаг вперёд в преодолении существующих сложностей. Данные методы лучевой диагностики обладают высокой чувствительностью в выявлении опухолевой патологии, но при их применении затруднено определение анатомических структур. Их низкая специфичность также создаёт дополнительные трудности. Поэтому, несмотря на значительные достижения методов лучевой диагностики, ряд диагностических вопросов у больных с меланомой кожи остаётся нерешённым. 1.4. ПЭТ и совмещённая ПЭТ/КТ в стадировании и лечении меланомы кожи.
В отличие от традиционных методов исследования (УЗИ, КТ, МРТ), выявляющих только структурные изменения, при ПЭТ оцениваются функциональные изменения на уровне клеточного метаболизма. Это важно, поскольку часто изменения на функциональном клеточном уровне предшествуют морфологическим изменениям. Поэтому патологические изменения диагностируются при помощи ПЭТ намного раньше, чем при УЗИ, КТ и МРТ, что существенно улучшает прогноз (Гранов A.M., Тютин Л.А., 2008; Рязанов В.В., 2009). По сравнению с традиционными методами исследования ПЭТ обладает более высокой чувствительностью, как в выявлении первичной опухоли, так и самого рецидива, регионарных и отдаленных метастазов. Становится возможным более точно установить стадию онкологического процесса с выбором наиболее оптимальной тактики лечения. При ПЭТ появляется возможность сканирования всего тела, в отличие от стандартных методов визуализации, что играет большую роль в выявлении отдаленных метастазов (Труфанов Г.Е. и соавт., 2005). Кроме того, посредством ПЭТ становится возможным проведение дифференциальной диагностики между Рубцовыми изменениями и рецидивом опухоли. ПЭТ отражает метаболизм клеток и поэтому позволяет оценить ответную реакцию опухоли на химиолучевое лечение. Однако ПЭТ с ФДГ может точно различать рецидив заболевания и воспалительный процесс, вызванный, например, лучевой терапией, лишь спустя несколько месяцев после окончания лечения (Ипатов В.В., 2010; Бойков И.В., 2012). Кроме того, существуют ограничения по возможности применения моно-ПЭТ при наличии мелких очагов, обусловленные разрешающей способностью аппарата. Данные проблемы возможно решить путём совмещения функциональных изображений, получаемых при ПЭТ и морфологических, получаемых при КТ и МРТ. Однако использующиеся в настоящее время алгоритмы компьютерного совмещения изображений различных модальностей мало исследованы, зани 40 мают длительное время и требуют от врача соответствующих знаний компьютерных технологий (Станжевский А.А., 2004), в то время как метод совмещённой ПЭТ/КТ позволяет одновременно получать морфофункциональную картину при опухолевом процессе за время несравнимо меньшее, чем по отдельности ПЭТ и КТ (Труфанов Г.Е и соавт., 2005; Рязанов В.В., 2009; Бойков И.В., 2012; Akhurst Т., Chisin R, 2000; Oehr P., 2003).
Характеристика поражения лимфатических узлов у больных меланомой кожи по данным совмещённой ПЭТ/КТ
У 5 пациентов ПЭТ/КТ-данных за наличие меланомы получено не было, при гистологической верификации она также была исключена. У 4 пациентов результаты ПЭТ/КТ указывали на наличие меланомы кожи без метастатического поражения внутренних органов, у одного пациента была установлена стадия IB, у трёх - 2А, однако по данным гистологической верификации в 2 случаях была диагностирована базалиома, в 2 - пигментная эпителиома. Таким образом, ошибка в интерпретации ПЭТ/КТ при стадировании была обусловлена отсутствием гистологической верификации первичного диагноза. Также по данным ПЭТ/КТ в одном случае была выявлена недооценка стадии: гистологическая стадия ШС была ошибочно принята за стадию ША; в трёх случаях отмечена переоценка стадии: у двух пациентов с гистологической стадией ПВ по данным ПЭТ/КТ установлена стадия ША, а одному пациенту с гистологической стадией ША по данным ПЭТ/КТ была установлена стадия ШС.
Данные КТ позволили корректно установить стадию заболевания или его отсутствие в 92 случаях. В 4 случаях ошибка также была обусловлена отсутствием гистологической верификации первичного диагноза. Среди остальных ошибок недооценка стадии по данным КТ была выявлена у 8 пациентов: у двух больных гистологическая стадия ША была принята за ПА при КТ, у двух - ША за ПВ, у одного - ШС за ША, у одного - ШС за ШВ, у одного -ШВ за ПС, у одного - VI за ШВ. Переоценка стадии по данным КТ была выявлена у 10 пациентов: у двух больных гистологическая стадия IIIА была ошибочно принята по данным КТ за стадию ШС, у 4 - ПС за ШВ, у 3 - ПВ за ША, у одного - ПА за ША.
При этом за счёт того, что ПЭТ/КТ позволила выявить изменения, не визуализируемые при КТ, корректное изменение стадии было сделано у 12,3% больных.
Показатели сравнительной эффективности КТ и ПЭТ/КТ в установлении стадий меланомы кожи приведены в таблице 13. Таблица 13 Сравнительная эффективность данным КТ и ПЭТ/КТ в оценке стадирования меланомы кожи
Данные таблицы показывают, что метод ПЭТ/КТ с высокой диагностической эффективностью позволяет установить стадию меланомы кожи. Однако для исключения ошибок в установлении стадии заболевания, прежде всего, необходимо выполнять исследование после гистологической верификации диагноза.
Таким образом, проведенное совмещённое ПЭТ/КТ-исследование показало высокую диагностическую значимость при первичном обследовании больных меланомой кожи. ПЭТ/КТ позволяет уточнить локализацию первичного новообразования, установить наличие метастатического поражения лимфатических узлов и внутренних органов, при этом, обладает преимуществом выявления патологического процесса при отсутствии в них видимых структурных изменений. ПЭТ/КТ носит уточняющий характер при выявлении метастазов в головной мозг.
При отсутствии гистологической верификации диагноза и направлении больных на ПЭТ/КТ для первичного обследования метод позволяет подтвердить или исключить наличие злокачественного образования кожи, однако недопустимо, основываясь только на данных ПЭТ/КТ, утверждать, что имеющееся злокачественное образование является именно меланомой. Во избежание диагностических ошибок, связанных с тем, что другие опухоли кожи имеют схожую с меланомами ПЭТ/КТ-картину, необходимо выполнять гистологическую верификацию диагноза.
Совмещённую ПЭТ/КТ выполнили 82 пациентам, перенесшим различные виды комбинированного лечения меланомы кожи. Первое исследование проводилось спустя 4 месяца после оперативного вмешательства, контрольные исследования выполнялись 53 больным в динамике с периодичностью 6 месяцев в сроки до 24 месяцев после терапии.
Распределение обследованных ПЭТ/КТ больных после лечения меланомы кожи в зависимости от стадии первичного патологического процесса представлено в таблице 14.
Из данных этой таблицы видно, что основным методом лечения являлось иссечение первичной опухоли с последующей химиотерапией. Химиотерапия не проводилась 7 больным с I стадией заболевания. Кроме того, 18 пациентам с единичными метастазами в печень, у которых не было отмечено поражения лимфатических узлов и отдалённых метастазов другой локализации было проведено их хирургическое удаление также с последующим проведением химиотерапевтического лечения.
Целью ПЭТ/КТ исследования у больных после оперативного вмешательства являлось определение радикальности удаления образования, выявление рецидива заболевания или генерализации процесса, а также определение эффективности химиотерапевтического лечения.
Срок выполнения ПЭТ/КТ зависел от этапа лечения, на котором находился больной после иссечения образования или удаления единичных метастатических очагов, но не ранее чем через 4 месяца после ее выполнения. Если по истечении 4 месяцев больному выполнялась химиотерапия, то исследование выполнялось не ранее, чем через 10-14 суток по окончании химиотерапевтического курса. Таким образом, больным меланомой кожи ПЭТ/КТ исследование было выполнено через 4 месяца после операции.
Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ было определено радикальное удаление опухоли и отсутствовали признаки рецидива, а также лабораторные данные и клиническая симптоматика, свидетельствующие за наличие рецидива, направлялись на повторное ПЭТ/КТ исследование через 6 месяцев. Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ был выявлен рецидив или генерализация процесса, направлялись на дальнейшее лечение.
У 73 из 82 оперированных больных было установлено радикальное удаление опухоли, при этом у 71 по итогам лечения не было отмечено патологических изменений в зоне локализации первичной опухоли, в лимфатических узлах и внутренних органах. У 9 больных отмечались вновь возникшие узловые образования в виде участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки диаметром от 8 до 16 мм, с чёткими неровными контурами и повышением метаболизма радиофармпрепарата (SUV от 3,8 до 9,2), при этом у 3 пациентов указанные изменения были выявлены в зоне первичной локализации опухоли. У 1 пациента были выявлены гиподенсное объёмное образование в теле поджелудочной железы и гиподенсное образование в паренхиме печени с наличием гиперметаболизма радио фармпрепарата. У 1 пациентки определялся гиперметаболизм радио фармпрепарата в неувеличенном лимфатическом узле глубокой паховой группы на стороне первичного поражения при локализации меланомы на коже бедра. При этом указанные изменения на ПЭТ/КТ до лечения не определялись, что позволило трактовать их, как ранний рецидив.
Для определения соответствия результатов ПЭТ/КТ-обследования состоянию ремиссии была выделена группа признаков, характеризующих морфологические и метаболические изменения. Анализ данных признаков проводился с использованием непараметрического коэффициента корреляции Кендалла (т) с учётом частоты регистрации показателей как при успешном тотальном удалении опухоли, так и при наличии остаточного образования либо рецидива. Результаты анализа приведены в таблице 16.
Результаты первичного ПЭТ/КТ обследования после лечения меланомы кожи
Метастатическое поражение селезёнки было выявлено у 6 пациентов и характеризовалось наличием очагов пониженной плотности (менее 50 HU), в которых отмечалось повышение метаболизма радиофармпрепарата.
Метастатическое поражение головного мозга было выявлено у 2 пациентов, при этом один из них был направлен на ПЭТ/КТ-исследование для уточнения характера новообразования, диагностированного при магнитно-резонансной томографии, и в ходе исследования было выявлено наличие злокачественного образования кожи задней поверхности шеи, которое представляло собой первичную опухоль - меланому задней поверхности шеи. Второй пациент был прооперирован по поводу объёмного образования правой теменно-височно-затылочной области, по результатам гистлогического исследования была диагностирована меланома кожи. При ПЭТ/КТ-исследовании было выявлено неполное удаление образования.
Распределение пациентов по стадиям меланомы осуществляли в соответствии с 7-м изданием классификации TNM (2010). У 5 пациентов ПЭТ/КТ-данных за наличие меланомы получено не было, при гистологической верификации она также была исключена. У 4 пациентов результаты ПЭТ/КТ указывали на наличие меланомы кожи без метастатического поражения внутренних органов, у одного пациента была установлена стадия IB, у трёх - 2А, однако по данным гистологической верификации в 2 случаях была диагностирована базалиома, в 2 - пигментная эпителиома. Также по данным ПЭТ/КТ в одном случае была выявлена недооценка стадии; в трёх случаях отмечена переоценка стадии: у двух пациентов с гистологической стадией ПВ по данным ПЭТ/КТ установлена стадия ША, а одному пациенту с гистологической стадией IIIА по данным ПЭТ/КТ была установлена стадия ШС. Данные КТ позволили корректно установить стадию заболевания или его от 122 сутствие в 92 случаях. В 4 случаях ошибка также была обусловлена отсутствием гистологической верификации первичного диагноза. Среди остальных ошибок недооценка стадии по данным КТ была выявлена у 8 пациентов, переоценка стадии - у 10 пациентов.
За счёт того, что ПЭТ/КТ позволила выявить изменения, не визуализируемые при КТ, корректное изменение стадии было сделано у 12,3% больных. Таким образом, ПЭТ/КТ при меланомах кожи позволила корректно установить стадию заболевания с чувствительностью 93,0%, специфичностью 97,7% и точностью 96,5%. При отсутствии гистологической верификации диагноза и направлении больных на ПЭТ/КТ для первичного обследования метод позволяет подтвердить или исключить наличие злокачественного образования кожи, однако недопустимо, основываясь только на данных ПЭТ/КТ, утверждать, что имеющееся злокачественное образование является именно меланомой. Во избежание диагностических ошибок, связанных с тем, что другие опухоли кожи имеют схожую с меланомами ПЭТ/КТ-картину, необходимо выполнять гистологическую верификацию диагноза.
При оценке эффективности лечения больных меланомой кожи и динамическом наблюдении за ними совмещённую ПЭТ/КТ выполнили 82 пациентам, перенесшим различные виды комбинированного лечения меланомы кожи. Первое исследование проводилось спустя 4 месяца после оперативного вмешательства, контрольные исследования выполнялись 53 больным в динамике с периодичностью 6 месяцев в сроки до 24 месяцев после терапии. Срок выполнения ПЭТ/КТ зависел от этапа лечения, на котором находился больной после иссечения образования или удаления единичных метастатических очагов, но не ранее чем через 4 месяца после ее выполнения. Если по истечении 4 месяцев больному выполнялась химиотерапия, то исследование выполнялось не ранее, чем через 10-14 суток по окончании химиотерапевтиче-ского курса. Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ было определено радикальное удаление опухоли и отсутствовали признаки рецидива, а также лабораторные данные и клиническая симптоматика, свидетельствующие за наличиє рецидива, направлялись на повторное ПЭТ/КТ исследование через 6 месяцев. Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ был выявлен рецидив или генерализация процесса, направлялись на дальнейшее лечение.
ПЭТ/КТ-картина ремиссии при меланоме кожи характеризовалась следующими признаками: отсутствие опухолевого узла в зоне оперативного вмешательства; отсутствие в зоне оперативного вмешательства уплотнений, накапливающих контрастное вещество и РФП; отсутствие регионарных лимфатических узлов с гиперфиксацией РФП; отсутствие отека и лимфостаза в зоне оперативного вмешательства; отсутствие очаговых образований во внутренних органах и нерегионарных лимфатических узлов, накапливающих контрастное вещество и РФП.
ПЭТ/КТ-признаками, характеризующими рецидив меланомы кожи, явились наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки с гиперметаболизмом РФП, наличие увеличенных регионарных и отдалённых лимфатических узлов с гиперметаболизмом РФП и появление объёмных образований в других органах и тканях с гиперметаболизмом РФП в них.
![Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4329/187896.png "Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс] Борисова Татьяна Николаевна")
