Введение к работе
Актуальность проблемы.
Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. По данным ряда авторов, меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдалённые метастазы [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003; Селюжицкий И.В., Анфилова С.В., Мурзо А.В., 2004]. Составляя только 4% от всех опухолей кожи, она является одним из наиболее опасных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний, именно на ее долю приходится от 65 до 79% летальных исходов [Демидов Л.В., 2001; Носов Д.А., Гарин А.М., 2001]. За последние 20-25 лет практически всеми исследователями отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех регионах мира, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности её лечения. Так, по данным официальной статистики США в 1930 году риск заболеть меланомой в течение жизни составлял 1 на 1500, уже в 1980 году он был равен 1 на 250, а в 2004 -1 на 65 жителей страны [68-th Annual Meeting of American Academy of Dermatology, 2010]. В 2007г. в США было диагностировано 59 940 новых случаев меланомы, 8110 больных скончались от этого заболевания [Jemal A., Siegel R., Ward E. et al., 2007]. Во всём мире заболеваемость меланомой продолжает расти со скоростью примерно 3% в год [American Cancer Society: Cancer Facts and Figures, 2006; Аксель Е.М., 2009]. При выявлении на ранних стадиях и соответствующем лечении выздоровление возможно приблизительно в 90% случаев [Kim C.J., Reintgen D.S., Balch C.M., 2002]. В то же время средняя 5-летняя выживаемость больных меланомой на поздней стадии составляет 18%, а медиана продолжительности жизни колеблется от 1 до 9 мес. [Константинова М.М., Гершанович М.Л., Акимов М.А. и др., 2005; Balch C.М., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al., 1998; Gimotty P.A., Botbyl J., Soong S.J. et al., 2005; Thompson J.F., Scolyer R.A., Kefford R.F., 2005]. В России в 2008 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 1,6% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009; Аксель Е.М., 2009]. Ежегодный прирост заболевших составляет 5,7 тыс. человек, 2,2 тыс. из них умирают. Если в 1998 году число заболевших было 26,5 на 100 000 населения, а в 2005 году – 37,7 на 100 000 населения, то в 2008 – уже 42,6, а за период с 2003 по 2008 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 9,9% у мужчин и 13,3% - у женщин. При этом удельный вес больных с запущенными стадиями (III-IV) процесса от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом в 2008 году составил 29,2% [Аксель Е.М., 2009; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009].
Частота заболеваний злокачественными меланомами кожи по данным разных авторов колеблется от 0,2% до 5% всех опухолей. Среднегодовой темп прироста меланомы кожи составляет в России 3,9%, а в мире около 5% и является одним из самых высоких среди злокачественных опухолей [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Аксель Е.М., 2009; Baccard M., 1993]. Современные возможности диагностических методов при меланоме кожи позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Однако в момент установления диагноза у 25% больных она выходит за пределы первичного очага, причём у 2/3 из них выявляется поражение регионарных лимфатических узлов, а у 1/3 – органные метастазы [Wingo P, Bolden S.,1995].
Современный план лечения больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранней и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействию создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием. При лечении первичной меланомы кожи было апробировано множество различных химиотерапевтических препаратов, включая дакарбазин, препараты нитрозомочевины, винбластин и цисплатин. Однако у большого числа больных, несмотря на регрессию первичного очага, лекарственная терапия оказалась не в состоянии защитить от генерализации процесса. Наибольшие сложности возникают при лечении распространенных форм заболевания, где более половины больных злокачественными опухолями обречены погибнуть. Тем не менее, ожидаемые результаты лечения остаются неудовлетворительными. Несмотря на большое число методов лечения метастазов меланомы кожи до настоящего времени проблема далека от решения. Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.
В литературе пока нет убедительных доказательств, что многокомпонентные режимы химиотерапии или химиоиммунотерапии эффективнее лечения больных лекарственными препаратами в монорежиме. Частота ремиссии при комбинированной химиотерапии находится в пределах 20-40%, в основном это частичные ремиссии, полные ремиссии редки, а продолжительность их обычно не велика. Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ у 30-40% больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6-8 мес. Монохимиотерапия дакарбазином (DTIC) дает не более 20% объективных ответов с продолжительностью 5-6 мес. [Носов Д.А., Гарин А.М., 2001; Macke R.M. et al., 2004]. При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. Анализ литературы по современному состоянию лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи свидетельствует об ограниченности и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина – очень слабая чувствительность опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и поистине стремительная скорость диссеминации. Результаты 5-летней выживаемости больных с отдаленными метастазами с момента генерализации опухолевого процесса даже с использованием сложных комбинированных методов лечения не превышают 6,9% [Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1984; Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С., 1995, 1996;]. Вместе с тем нет единого мнения о том, какой метод следует применять у больных с метастазами меланомы при излеченном первичном очаге. Практически каждый из больных с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимые терапевтические эффекты могут быть получены только в случае привлечения всего имеющегося на сегодняшний день арсенала методов лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории больных. Проблема резистентности опухолевых клеток к химиотерапии послужила для нас поводом к поиску новых подходов к лечению метастазов меланомы кожи.
Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя диагностика и оптимизация методов лечения. Для многих больных переход в распространенную фазу заболевания наиболее трудный, требующий внимания и ответственности со стороны онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальным разработку новых методик комбинированной терапии с применением лекарственной, лучевой и фотодинамической терапии, способных улучшить результаты лечения больных метастатической меланомой кожи.
Цель исследования.
Улучшить результаты комбинированного лечения локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи в отдалённые сроки после лечения первичного очага, используя современные возможности лучевой, фотодинамической, лекарственной терапии.
Задачи исследования:
1. Разработать методики лучевой терапии и изучить их совместимость с лекарственной терапией локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи.
2. Обосновать показания к лучевой терапии в схемах лекарственного лечения меланомы кожи.
3. Оценить роль хирургического лечения при комбинированном лечении метастатической меланомы.
4. Провести сравнительный анализ эффективности методик комбинированного
лечения с включением в лечебную схему лучевой терапии, различающейся по видам излучения, разовой, суммарной очаговым дозам и их фракционированию.
5. Оценить терапевтические возможности и обоснованность применения фотодинамической терапии в паллиативном лечении у больных метастатической меланомой кожи при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования.
6. Изучить совместимость фотодинамической и лекарственной терапии по показателям: регрессии опухоли, частоте местных и общих лучевых реакций, течению процессов раневой репарации в зоне фотодинамического воздействия.
7. Изучить характер и частоту осложнений при лучевой и фотодинамической терапии, методы их профилактики и лечения в целях улучшения качества жизни пациентов.
8. Исследовать значимость различных методик радикального, паллиативного и симптоматического лучевого лечения и их вклад в результаты лекарственной терапии метастатической меланомы кожи.
9. Оценить непосредственную и отдаленную эффективность лечения различными методами по показателю продолжительности жизни больных и её зависимость от факторов, определяющих клиническое течение заболевания.
10. Разработать диагностический и лечебный алгоритм для локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.
Научная новизна.
Исследование основано на результатах наблюдения за репрезентативной группой больных. Впервые на основании лечения 346 больных обоснована целесообразность применения лучевой и фотодинамической терапии в схемах лекарственного и хирургического лечения локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.
В ходе исследования убедительно доказана высокая эффективность терапии, включающей методы локального лучевого воздействия при лечении больных с метастазами меланомы кожи, показана её эффективность в борьбе с субклиническими метастазами опухоли в лимфатические узлы второго порядка, которые ответственны за наступающую в дальнейшем генерализацию процесса.
На большом клиническом материале обоснованы преимущества усовершенствованных методик лечения, которые позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Результаты проведенных исследований позволили убедительно обосновать эффективность лучевой терапии в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами. В ходе лечения больных этой группы впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали сразу после лучевой терапии на фоне адьювантного лекарственного лечения.
Результаты лечения больных локорегионарной и диссеминированной меланомой кожи достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности достигнуть полного их излечения, включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия) весьма целесообразно. Было показано, что у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей клиническое течение заболевания, лучевая терапия позволяет в значительной степени сгладить потерю терапевтической эффективности при исключении хирургического вмешательства из лечебной схемы.
Практическая значимость работы.
Разработаны и внедрены в практику методики комбинированного лечения больных локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, развившиеся в отдалённые сроки после лечения первичного очага. Впервые на основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага были разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство. Были разработаны рекомендации применения по специальным показаниям лучевой и фотодинамической терапии у больных диссеминированной меланомой кожи. Локальная фотодинамическая терапия с препаратом «Фотолон» у больных диссеминированными формами меланомы кожи дает удовлетворительный местный терапевтический эффект (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Паллиативное лечение позволило 23,9±4,9% больным прожить 5 лет. Разработанные диагностические и лечебные алгоритмы для больных с локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории пациентов, оптимизировать схему лечения, что приведет к улучшению отдаленных результатов и позволит достичь более высоких показателей общей выживаемости.
Проведен современный статистический анализ результатов лечения. Исследования позволили оценить клиническую значимость предложений по усовершенствованию методик лечения различных проявлений метастазов меланомы кожи, что дало право рекомендовать их практическим врачам при лечении больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи.
Внедрение в практику результатов исследования.
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу радиологического отделения, отдела лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Методика лучевой терапии в мультидисциплинарном лечении успешно применяется Калужским, Брянским и Ярославским областными онкологическими диспансерами.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Лучевая терапия в схемах мультидисциплинарного лечения позволяет увеличить продолжительность и качество жизни больных локорегионарной и диссеминированной меланомой кожи.
2. Лучевая и фотодинамическая терапия совместимы с лекарственным лечением, не ухудшают состояния больных в процессе лечения, оказывают различной степени выраженности непосредственное положительное влияние на метастатические образования.
3. Лучевая терапия локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи (радикальная, паллиативная или симптоматическая) улучшает результаты лекарственной терапии, увеличивает продолжительность и качество жизни больных.
4. Системная и локальная фотодинамическая терапия у больных метастатической меланомой при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования эффективна и может быть применена как самостоятельно, так и в сочетании с лекарственной терапией.
5. У больных с абсолютными противопоказаниями к хирургическому этапу лечения лучевая и фотодинамическая терапия могут быть альтернативой в схеме комбинированного лечения метастазов меланомы кожи.
6. Результаты исследования позволили дать объективную оценку непосредственной и отдалённой эффективности различных видов лечения по показателю продолжительности жизни больных.
7. Прогноз заболевания после комбинированного лечения метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы в значительной степени определяют пол и наличие вторичных метастазов.
8. Мультидисциплинарный подход при оптимизации лечения больных с метастазами меланомы кожи в лимфатические узлы и висцеральные метастазы позволяет избежать или в значительной степени снизить тяжесть реакций на лекарственное и лучевое лечение и завершить его у всех больных в полном объеме.
Доклады и публикации по теме диссертационной работы.
Результаты исследования представлены в 20 печатных работах, из которых 8 работ – статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.
Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:
- IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16-18 марта 2005 г.);
- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 25-28 апреля 2006 г.);
- IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 28 сентября-1октября 2006 г.);
- VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 17-19 марта 2008 г.);
- Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 28-29 марта 2008 г.);
- Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 16 - 17 апреля 2008 г.);.
- V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 14 – 16 мая 2008 г.);
- 2-м Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (Москва, 26 - 29 мая 2008 г.).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 25.04.2011 г. (протокол № 4).
Объем и структура диссертационной работы.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, четыре из которых – собственные исследования, главы «Обсуждение», выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 191 странице, иллюстрирована 16 таблицами, 51 рисунком. Список литературы содержит 223 источника, в том числе отечественных – 82 и зарубежных - 141.
![Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4329/187896.png "Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи [Электронный ресурс] Борисова Татьяна Николаевна")
