Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы оценки местной распространенности и эффективности лечения рака прямой кишки и анального канала 15
1.1 Эпидемиология рака прямой кишки и анального канала 15
1.2 Ранняя диагностика, скрининг
1.3-Стадирование и выживаемость
1.4 Диагностика и Т-стадирование опухолей прямой кишки и анального канала
1.4.1 Эндоректальное ультразвуковое исследование 99
1.4.2 Рентгеновская компьютерная томография .
1.4.3 Магнитно-резонансная томография
1.4.4 Диффузионно-взвешенные MP-изображения
1.5 Выявление местных рецидивов опухолей прямой кишки после оперативного или комбинированного лечения
1.6 Оценка эффективности химиолучевой терапии
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 36
2.1 Общая характеристика обследованных больных 36
2.2 Методика магнитно-резонансной томографии таза 45
2.3 Статистическая обработка результатов исследования 52
Глава 3. Магнитно-резонансная семиотика нормальной анатомии прямой кишки, параректальных тканей и анального канала, а также доброкачественных и злокачественных опухолей прямой кишки 54
Глава 4. Результаты высокопольнои мрт в оценке местной распространенности рака прямой кишки и анального канала 78
Глава 5. Результаты высокопольнои мрт в оценке эффективности лечения опухолей прямой кишки и анального канала 112
Заключение 146
Выводы 155
Практические рекомендации 156
Список сокращений 158
Список литературы 159
- Диагностика и Т-стадирование опухолей прямой кишки и анального канала
- Выявление местных рецидивов опухолей прямой кишки после оперативного или комбинированного лечения
- Статистическая обработка результатов исследования
- Результаты высокопольнои мрт в оценке местной распространенности рака прямой кишки и анального канала
Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Ежегодно в мире регистрируется более 600 тысяч случаев впервые выявленного колоректального рака (Чиссов В.И., Старинский В.Г., Петрова Г.В., 2013; Siegel R., Naishadham D., Jemal A., 2012). В России в настоящее время колоректальный рак занимает 3 место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей и 4 место в структуре смертности от злокачественных опухолей (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010).
В настоящее время отмечается тенденция к росту заболеваемости
колоректальным раком и, в частности, раком прямой кишки, при этом чаще это
заболевание выявляется в экономически развитых государствах, где
заболеваемость достигает 40 и 30 случаев на 100000 мужского и женского населения соответственно (Абелевич А.И., 2004). Число умерших от рака прямой кишки в мире ежегодно составляет около 400000 случаев (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010; Siegel R., Naishadham D., Jemal A., 2012).
Наиболее часто рак прямой кишки выявляется у лиц старше 50 лет; в группах населения в возрасте после 75 лет заболеваемость постепенно снижается. По данным некоторых авторов после 50 лет риск развития колоректального рака удваивается каждую последующую декаду жизни (Siegel R., Naishadham D., Jemal A., 2012).
Составляя до 1/3 от всех случаев колоректального рака, опухоли прямой кишки характеризуются неблагоприятным прогнозом по сравнению с другими отделами толстой кишки, как в аспекте формирования отдаленных метастазов, так и по частоте послеоперационных рецидивов (Harji D., Sagar P., 2012).
Несмотря на то, что рак прямой кишки относится к опухолям визуальной
локализации, более 25% новообразований выявляются на поздней стадии, что
определяет высокие показатели смертности (Яицкий Н.А., Нечай И.А., 2002).
Детальное описание местной распространенности опухоли имеет не только
диагностическое, но и важное прогностическое значение, поскольку
целесообразность, объем и эффективность лечебных мероприятий зависят главным образом от стадии опухолевого заболевания (Сидоров Д.В., 2010; Карачун А.М., 2013).
Степень разработанности темы.
Основными методами первичного выявления рака прямой кишки являются ректальное пальцевое исследование, ректо- и сигмоидоскопия с биопсией и гистологической верификацией, однако данные методики не позволяют оценить местную распространенность опухолевого процесса и состояние регионарных
лимфатических узлов (Бутенко А.В., Разбирин В.Н., 2011; Bipat S., Glas A., Slors F. et al., 2004).
Рентгенологический метод в оценке местной распространенности рака прямой кишки практически не используется (Балясникова С.С., Дронова Е.Л., Лукьянченко А.Б., 2013; Kulinna C., Eibel R., Matzek W., 2004), что объясняется крайне низкой информативностью метода в аспекте визуализации мягкотканных структур (Рубцова Н.А., Пузаков К.Б., Сидоров Д.В. и соавт., 2012). Рентгенологические исследования с введением контрастного препарата per rectum также не находят широкого применения в стадировании опухолей прямой кишки (Гордеев С.С., Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И., 2011; Beck D., 2011).
Трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) также не находит широкого применения в первичном стадировании и оценке эффективности лечения опухоли прямой кишки и анального канала, ввиду низкого пространственного и контрастного разрешения в этой зоне (Carmody B.J., Otchy D.P., 2000; Торопов, В.Ю., 2004); нередко в просвете прямой кишки во время обследования находится некоторое количество газа, которое также затрудняет ультразвуковую визуализацию.
В отличие от трансабдоминального, эндоректальное УЗИ (ЭРУЗИ) при стадировании опухолей прямой кишки является эффективной диагностической методикой с высокой (от 70 до 90%) диагностической точностью (Торопов В.Ю., 2004; Ефремова И.Ю., 2012). Однако ввиду небольшого поля обзора датчика применение метода ограничено дифференциальной диагностикой опухолей, расположенных в пределах кишечной стенки (Т1- и Т2-стадии) (Сажин В.П., Жаболенко В.П., Госткин П.А., Сяткин Д.А., 2008).
Рентгеновская компьютерная томография (КТ) в 80-90-х годах XX века получила широкое распространение в качестве метода, применение которого позволяет проводить местное стадирование опухоли, оценивать состояние регионарных лимфатических узлов и выявлять отдаленные метастазы (Kulinna C., Eibel R., Matzek W., 2004). В то же время, ввиду низкого контрастного разрешения метода, его диагностические возможности в оценке местной распространенности рака прямой кишки остаются средними и не достигают 80% (Kwok H., Bissett I.P., Hill G.I., 2000). В оценке распространения опухоли на потенциальный край резекции и рестадировании опухоли после химиолучевой терапии (ХЛТ) возможности метода ещ ниже, не превышая 66% (Vliegen R., Dresen R., Beets G., 2008).
С появлением в 1990-х годах магнитно-резонансных томографов с индукцией магнитного поля в 1,5 Тл стали очевидны преимущества этого метода
над КТ в аспекте непосредственной визуализации опухоли и паратуморозных тканей (Рязанов В.В., 2009; Mathur P., Smith J.J., Ramsey C., 2003). Тем не менее, до сих пор среди авторов нет единого мнения по многим вопросам, касающимся методики проведения исследования и диагностических возможностей метода. Так, нерешенным остатся вопрос о применении контрастного препарата в стадировании опухолей прямой кишки.
Среди авторов нет единого мнения относительно методики подготовки и проведения исследования. В частности, имеются разногласия в вопросе необходимости освобождения кишки от каловых масс и контрастирования ее просвета перед исследованием. Целесообразность применения при магнитно-резонансной томографии (МРТ) таза эндоректальной радиочастотной катушки с целью стадирования опухолей прямой кишки и анального канала большинством авторов подвергается сомнению.
Вопрос о применении МР-диффузии находит разностороннее освещение в литературе. Отдельными исследователями были предприняты попытки исследовать возможности анализа диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) и измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в прогнозировании ответа опухоли на неоадъювантную ХЛТ (Sasaki T., Shinya S., Nakagawa Y. et al., 2007; Cai G., Xu Y., Zhu J. et al. 2013), в результате которых авторы приходят к выводу о возможности подобного прогнозирования, однако пороговый критерий значения ИКД в этих исследованиях существенно разнится. Помимо прогнозирования ответа на ХЛТ, не до конца исследованы возможности МР-диффузии в оценке степени ответа опухоли на неоадъювантное лечение.
Таким образом, на сегодняшний день в литературе нет единого мнения по методике выполнения МРТ таза при опухолях прямой кишки и анального канала, а сведения о диагностической ценности МРТ в стадировании и оценке эффективности лечения опухолей этой локализации также разнятся.
Цель исследования. Повысить эффективность диагностики рака прямой кишки и анального канала в аспекте оценке локальной распространенности опухолей и оценки эффективности их лечения, используя метод высокопольной МРТ с методикой МР-диффузии.
Задачи исследования:
-
Оптимизировать методику магнитно-резонансного исследования больных раком прямой кишки и анального канала.
-
Обобщить и систематизировать магнитно-резонансную семиотику рака прямой кишки и анального канала.
-
Определить диагностическую информативность магнитно-резонансной томографии в оценке локальной распространенности рака прямой кишки и анального канала.
-
Определить диагностическую информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности лечения рака прямой кишки после неоадъювантной химиолучевой терапии.
-
Определить диагностическую информативность магнитно-резонансной томографии в выявлении рецидивов опухолей прямой кишки после хирургического или комбинированного лечения.
Научная новизна исследования. На достаточном объеме клинического материала систематизирована МР-семиотика злокачественных опухолей прямой кишки и анального канала. Установлено пограничное значение ИКД для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей прямой кишки. Выявлена корреляция между значительной вертикальной и циркулярной распространенностью опухоли и е злокачественным характером, установлена высокая точность МРТ в оценке протяженности опухолей прямой кишки и анального канала.
По результатам статистического анализа определена высокая
диагностическая ценность МРТ в определении экстрамуральной инвазии опухоли и анального канала, выявлена значимость анализа ДВИ и ИКД для установления факта распространения опухоли за пределы кишечной стенки
Установлена высокая точность МРТ в определении расстояния от края опухоли до мезоректальной фасции – отклонение от патоморфологических данных не превышает 2 мм.
Выявлена высокая точность МРТ в диагностике экстрамуральной инвазии опухолей прямой кишки – чувствительность составила 93,7%, специфичность – 87,3%.
Рассчитан пороговый показатель ИКД опухолей – 0,68х10-3 мм2/с, превышение которого позволяет прогнозировать отсутствие ответа опухоли на ХЛТ.
Проанализированы паттерны изменений в опухоли и параректальной клетчатке, возникающие на фоне ХЛТ, и оценена диагностическая ценность каждого из них.
Раздельно рассчитаны диагностические возможности МРТ и МРТ с ДВИ в диагностике резидуального вовлечения мезоректальной фасции после ХЛТ, в результате чего показано увеличение чувствительности метода на 16% (до 92,3%),
специфичности на 25% (до 75%) и точности на 19% (до 85,7%) при применении методики ДВИ.
Установлены диагностические возможности МРТ в выявлении регресса стадии опухоли прямой кишки на фоне неоадъювантной ХЛТ, которые составили для опухолей Т3-стадии: чувствительность – 84,6%, специфичность – 86,4%, точность – 85,7%, при этом вклад анализа ДВИ в эти показатели составил 4,6%, 10,4% и 8,6%, соответственно.
Выявлены высокие диагностические возможности МРТ в диагностике рецидивов опухолей прямой кишки после оперативного лечения, в т.ч. установлен существенный вклад анализа ДВИ в дифференциальную диагностику рецидивной опухоли и доброкачественных послеоперационных изменений.
Теоретическая и практическая значимость. Количественный анализ измеряемого коэффициента диффузии опухолевой ткани позволяет с большой степенью достоверности высказываться о е доброкачественном или злокачественном характере, и таким образом облегчает дифференциальную диагностику эпителиальных новообразований прямой кишки.
Проанализированная диагностическая ценность различных видов
изменений параректальной клетчатки на Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ) и
ДВИ позволяет точнее проводить дифференциальную диагностику
злокачественных и доброкачественных изменений и снизить частоту диагностических ошибок при первичном стадировании опухолей прямой кишки.
Сведения о диагностической ценности различных видов изменений возникающих в параректальных тканях после неоадъювантной ХЛТ позволяют снизить субъективность при повторном стадировании опухоли и более точно формулировать показания к разным видам оперативного лечения.
Анализ ДВИ и ИКД позволяет существенно снизить субъективность в оценке традиционных Т1- и Т2-ВИ, тем самым повысить точность ответа опухоли на неоадъювантное лечение, а также увеличить вероятность выявления рецидивов опухолей прямой кишки после оперативного лечения.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 194 источника, из них отечественных – 37, зарубежных – 157.
На втором этапе научной работы были обследованы 325 пациентов с опухолями прямой кишки и анального канала на этапе первичного стадирования, на разных этапах лечения и после лечения при подозрении на рецидив, а также
проанализированы результаты МРТ 134 пациентов без патологии прямой кишки, проходивших обследование по поводу заболеваний других тазовых органов.
На третьем этапе диссертационного исследования был произведен комплексный статистический анализ МР-семиотики злокачественных опухолей, а также возможностей МРТ в оценке местной распространенности опухолей прямой кишки и анального канала на разных этапах лечения.
Клиническая характеристика пациентов. Всего было обследовано 325 пациентов с опухолями прямой кишки и анального канала. Подтверждение злокачественной природы и стадии местной распространенности опухоли было основано на данных патоморфологических исследований, клинико-лучевых симптомах и совокупности данных анамнеза, инструментальных и лабораторных тестов, а также динамическом наблюдении пациентов. Дополнительно проанализированы данные МРТ 134 пациентов без патологии прямой кишки, проходивших обследование по поводу заболеваний других тазовых органов.
МРТ таза выполняли в СПб ГБУЗ «Городская больница №40» в период с 2009 по 2013 годы. Среди обследованных пациентов с доброкачественными опухолями (n=28) преобладали мужчины (71,4%), средний возраст в группе составил 46,1 года. Новообразования в группе были представлены аденомами различных типов: тубулярного (n=6, 21,4%), тубулярно-ворсинчатого (n=9, 32,1%) и ворсинчатого (n=13, 46,5%).
В группе пациентов с опухолями прямой кишки и анального канала до начала лечения распределение мужчин и женщин было примерно одинаковым (50,3% и 49,7% соответственно), средний возраст в группе составил 63,8 лет. Из 179 опухолей 74,3% (n=133) составляли немуцинозные аденокарциномы прямой кишки, 14,5% (n=26) – муцинозные аденокарциномы прямой кишки, 6,2% (n=11) – плоскоклеточные карциномы анального канала и 5,0% (n=9) – базалиомы анального канала.
В группе пациентов, обследованных для оценки эффективности проведенного лечения (n=118), преобладали мужчины (54,3%), средний возраст в группе составил 68,2 года. Распределение гистологических типов опухолей в группе было следующим: 69,5% (n=82) немуцинозных аденокарцином, 17,8% (n=21) муцинозных аденокарцином, 6,8% (n=8) плоскоклеточного рака и 5,9% (n=7) базалиом.
Была усовершенствована методика МРТ таза при опухолях прямой кишки и анального канала . Исследование проводили на МР-томографе Magnetom Espree (Siemens Medical Systems, Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл в положении пациента лежа на спине с использованием 6-канальной поверхностной
катушки для туловища и встроенных в стол поверхностных катушек. Протокол
сканирования предполагал выполнение обязательной группы
последовательностей на свободном дыхании, позволяющих оценить
распространенность опухоли прямой кишки или анального канала в полости таза, выявить изменения других органов таза и тазовых лимфатических узлов.
Особенностью протокола было получение как минимум трех серий Т2-ВИ без жироподавления, с небольшой толщиной среза (3-4 мм) и хорошим пространственным разрешением в пределах среза, что достигалось комбинацией высокой матрицы (320) и небольшого поля обзора (220-250 мм).
Важное значение придавали ориентации одной из серий строго перпендикулярно пораженному участку кишки (косоаксиальная плоскость), а другой – строго параллельно ему (косокорональная плоскость). Другим обязательным этапом сбора данных было получение аксиальных ДВИ с диффузионными факторами b=50 и 900 c/мм2. Помимо этих последовательностей протокол сканирования включал также Т1-ВИ и при необходимости дополнительные серии Т2-ВИ с жироподавлением или без.
Для измерения ИКД на косоаксиальной серии Т2-ВИ выбирали три среза с максимальной площадью опухоли, на них вручную обводили контуры опухоли с помощью инструмента Freehand ROI, которые затем копировали на автоматически синхронизированную карту ИКД, генерируемую МР-системой. При дальнейшем статистическом анализе учитывалось среднее значение ИКД, измеренное на трх срезах.
Измерение расстояний между опухолью и структурами таза осуществляли на Т2-ВИ в наиболее подходящей для этого плоскости.
Таким образом, в результате исследования был оптимизирован протокол исследования таза, применяемый при первичном стадировании опухолей прямой кишки и анального канала, а также при оценке эффективности проводимого лечения и подозрении на местный рецидив опухоли.
Положения, выносимые на защиту:
-
Оптимальной методикой высокопольной МРТ таза при первичной оценке распространенности и исследовании эффективности лечения рака прямой кишки и анального канала является: 1) использование поверхностных радиочастотных катушек, 2) получение Т2-ВИ в трех плоскостях, ориентированных ортогонально пораженному участку кишки, 3) получение ДВИ в аксиальной плоскости.
-
Высокопольная МРТ, дополненная применением ДВИ, является точным диагностическим инструментом, применение которого позволяет
выявлять инвазию опухоли прямой кишки и анального канала за пределы кишечной стенки, распространение опухоли на тазовые органы, а также с высокой точностью оценивать выраженность ответа опухоли прямой кишки и анального канала на неоадъювантную ХЛТ.
3. Высокопольная МРТ с получением ДВИ обладает высокими
диагностическими возможностями в выявлении рецидивов опухолей прямой кишки и анального канала.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности
результатов проведенного исследования определяется значительным и
репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (n=459), применением современного метода исследования (высокопольная МРТ), а также обработкой полученных данных современными статистическими методами.
Результаты диссертационного исследования используются в практической работе отделений МРТ ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», отделений лучевой диагностики, хирургии и онкологии СПб ГБУЗ «Городская больница №40», отделе МРТ СПб ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1».
Основные результаты работы доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях: Европейских конгрессах радиологов (EСR) (Вена, 2012, 2013); конференции «Лучевая диагностика в онкологии» (Санкт-Петербург, 2012); V Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (Москва, 2011).
Апробация диссертационной работы проведена на расширенном
межкафедральном совещании кафедр рентгенологии и радиологии (с курсом ультразвуковой диагностики) и общей хирургии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, а также СПб ГБУЗ «Городская больница №40» (протокол №12 от 26.12.2013 г.).
Личный вклад. Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних целенаправленных исследований.
Автор самостоятельно обосновал актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования. Разработана формализованная карта и на ее основании создана электронная база данных.
Диссертант лично провел МР-исследования 459 пациентам, самостоятельно обработал полученные данные
Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ, статистическую обработку клинических материалов и написание диссертации – 100%.
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 3 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка используемой литературы. Работа содержит 32 рисунка, 37 таблиц, 15 диаграмм. Список литературы включает 194 источника (37 отечественных и 157 зарубежных). Текст диссертации изложен на 178 листах машинописного текста.
Методы статистической обработки результатов исследования.
Данные о пациентах, результаты морфометрических измерений и значения ИКД заносили в специально разработанную электронную базу данных.
Статистический анализ результатов исследования выполняли с помощью пакетов прикладных программ: MedCalc 11.5 – для статистического анализа, Microsoft Office 2007 – для организации и формирования матрицы данных.
Диагностика и Т-стадирование опухолей прямой кишки и анального канала
Ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. вновь выявленных случаев рака толстой кишки, накопленный контингент составляет более 3,5 млн. человек (Чиссов В.И., Старинский В.Г., Петрова Г.В., 2013). В России в настоящее время рак толстой кишки занимает 3-е место по частоте встречаемости и 4-е место в структуре смертности среди злокачественных опухолей (Давыдов М., Аксель Е., 2010). Заболеваемость составляет 11 на 100 тыс. взрослого населения у мужчин и 7,1 среди женщин (Аксель Е.М., 2010).
Наиболее часто рак прямой кишки выявляется у лиц старше 50 лет, в группах населения в возрасте после 75 лет заболеваемость постепенно снижается. По данным некоторых авторов после 50 лет риск развития колоректального рака удваивается каждую последующую декаду жизни (Яицкий Н.А., Нечай И.А., 2002; Гордеев С.С, Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И., 2011).
В настоящее время известны следующие основные факторы риска заболевания колоректальным раком: возраст старше 50 лет, особенности питания (избыточное питание, низкое содержание в диете клетчатки, высокое содержание белка и животных жиров), генетические синдромы (диффузный семейный полипоз, синдром Гарднера-Тернера, синдром Пейтца-Егерса, болезнь Тюрка), наличие аденом и полипов толстой кишки, наличие в анамнезе у кровных родственников колоректального рака, перенесенный ранее рак ободочной кишки, рак яичника или карцинома эндометрия (Корытов О.В., Мацко Д.Е., 2008; Гордеев С.С, Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И., 2011). Одним из самых существенных факторов развития колоректального рака считают наличие аденом и полипов толстой кишки. Вероятность малигнизации полипов толстой кишки коррелирует с их размером (Touzios J., Ludwig К.А., 2008). Так риск озлокачествления полипов размером до 1 см составляет всего 1%, при размере от 1 до 2 см этот показатель составляет 10-20%, а при размере более 2 см достигает 40-50% (Eide T.J., 2001). Полипы, расположенные на ножке при ее длине 2 см и более, озлокачествляются реже, чем те, которые имеют широкое основание (Touzios J., Ludwig К.А., 2008).
Аденомы толстой кишки также могут озлокачествляться, при этом риск трансформации зависит от гистологического типа опухоли: чем больше в ней выражен виллезный компонент, тем выше риск малигнизации (Smith D., Ballal М., HodderR. etal.,2006). Рак анального канала составляет не более 6% от общего числа злокачественных опухолей аноректальной зоны. Частота встречаемости данного заболевания в индустриально развитых странах приближается к 1 случаю на 100 тысяч населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010; Jemal A., Siegel R., Ward Е., 2009).
По данным Мельникова О.Р. (2002) в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова за период с 1926 по 2000 гг. на лечении и обследовании находились всего 150 пациентов с гистологически верифицированным раком анального канала по сравнению с 7,5 тыс. пациентов с раком прямой кишки. Среди факторов риска отмечается носительство папилломавируса человека (до 90%), ВИЧ-инфицированность, регулярная практика анального секса, синхронная дисплазия или рак эндоцервикса, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и др. (Nagle D., 2009; Gervaz P., Calmy A., Durmishi Y. etal.,2011). До 85% опухолей анального канала составляют эпителиальные опухоли. Согласно последней классификации ВОЗ от 2001 г. выделяют следующие типы неоплазий: рак прямой кишки плоскоклеточного строения, базалоидные раки (вариант недифференцированного плоскоклеточного рака), мелкоклеточные нейроэндокринные раки, коллоидные раки и неэпителиальные опухоли (меланомы, саркомы и лимфомы) (Fushhuber P.R., 2002). Причем в подавляющем большинстве случаев имеет место плоскоклеточный и базалоидный тип рака (Мельников О. Р., 2002). Основным скрининговым тестом для колоректального рака в течение последнего десятилетия является гемоккульт-тест (тест кала на скрытую кровь), а также его нерегидратированная модификация, известная в литературе как гемоккульт-тест II (Wong С.К., Fedorak R.N., Prosser C.I. et al, 2012). По данным Европейского комитета по борьбе со злокачественными опухолями позитивная прогностическая ценность гемоккульт-теста II в аспекте скрининга колоректального рака составляет 10% для рака и 30-40% для аденом толстой кишки (Markowitz A.J., 1999; Touzios J., Ludwig K.A., 2008). Другие авторы предлагают использовать для скрининга и ранней диагностики злокачественных неоплазий прямой кишки исследование опухолевых маркеров, в частности ракового эмбрионального антигена (РЭА) (Park J.W., Lim S.B., Kim D.Y., 2009; Бутенко А.В., Разбирин В.Н., 2011). Данный маркер не является патогномоничным для рака прямой кишки, его повышение также регистрируется при злокачественных новообразованиях молочной железы, матки, легкого и др. (Гордеев С.С, Барсуков Ю.А., Тамразов Р.И., 2011). Кроме того, повышение сывороточного уровня данного маркера регистрируется и при доброкачественных аденомах толстой кишки, повышаясь по мере нарастания анаплазии клеток и увеличения размеров опухоли (Черниговская Л.В., Курдюкова П.Г., 2007). По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина однократное определение РЭА имеет низкую информативность в плане выявления злокачественных опухолей толстой кишки (Шолохов В.Н., 2004). Однако, по мнению большинства авторов РЭА имеет большое значение в диагностике у лиц группы повышенного риска колоректального рака, в прогнозировании рецидивов после радикального лечения опухолей (Uen Y.H, Lin S.R., Wu D.C., 2007; Pacelli F., Tortorelli A.P., Rosa F. et al. 2010).
В последнее время значительный интерес вызывают методы генетического скрининга колоректального рака (Benson А.В., Bekaii-Saab Т., Chan Е. et al., 2012). Опухолевые клетки выделяются с калом, обеспечивая потенциальную возможность раннего выявления заболевания неинвазивной методикой. Однако на сегодняшний день методика находится в стадии разработки (Бутенко А.В., РазбиринВ.Н.,2011).
Основой для оценки местной распространенности опухолей прямой кишки служит критерий «Т» классификации злокачественных опухолей TNM (Edge S., 2010). Согласно этой классификации выделяют следующие стадии местной распространенности колоректального рака: Tis (опухоль in situ) - опухоль в пределах слизистой оболочки, не распространяется за ее базальную мембрану; ТІ - опухоль прорастает мышечный слой слизистой оболочки (muscularis mucosae) и распространяется в подслизистый слой; Т2 - опухоль прорастает подслизистый слой и распространяется в мышечную оболочку; ТЗ - опухоль прорастает мышечную оболочку и выходит за пределы стенки прямой кишки в мезоректальную клетчатку (в забрюшинных отделах) или субсерозную оболочку (в перитонизированной части); Т4а - опухоль прорастает висцеральную брюшину; Т4Ь - инвазия в другие тазовые органы.
Выявление местных рецидивов опухолей прямой кишки после оперативного или комбинированного лечения
Основная цель неоадъювантной ХЛТ заключается в уменьшении размеров и/или Т- и N-стадии опухоли прямой кишки с целью достижения над ней лучшего местного контроля при оперативном лечении (Reerink О., 2003; Sauer R., 2004). Неоадъювантная ХЛТ назначается практически во всех случаях, если опухоль распространяется за пределы кишечной стенки и при этом находится вблизи потенциального края резекции; опухоли подобной распространенности также называют «местно-распространенными» (Алиев И.И., 2012). Помимо этой группы пациентов, неоадъювантная ХЛТ показана при распространении опухоли на мышцы, поднимающие задний проход, или в случае низкой локализации дистального края опухоли нижнеампулярного отдела кишки при планировании сфинктер-сохраняющего оперативного вмешательства (Allen S.D., 2007). Неоадъювантная терапия по сравнению с адъювантной характеризуется меньшей токсичностью, большей эффективностью и позволяет чаще проводить сфинктер-сохраняющее хирургическое лечение (Popek S., Tsikitis V.L., 2011).
В некоторых случаях применение неоадъювантной ХЛТ приводит к полному патоморфологическому регрессу опухоли (pTONOMO); частота полного регресса по данным разных авторов колеблется от 10% до 30% (Medich D., 2001). При этом по данным Habr-Gama А. (2004) длительность периода наблюдения за опухолью для подтверждения полного регресса должна составлять четыре года. В работах Simunovic М. (2003) и Colquhoun Р. (2003) отмечено, что только в сочетании с предоперационной ХЛТ хирургическое лечение позволяет достичь местного контроля над низко расположенными опухолями нижнеампулярного отдела прямой кишки. Большинство авторов сходятся во мнении, что МРТ является эффективным методом выявления распространения опухоли на мезоректальную фасцию. Таким образом, по его данным можно отбирать пациентов, которым показана неоадъювантная терапия для уменьшения риска рецидивирования (Beetsan R. 2001; Lahaye M.J. 2005; Burton S., 2006). В работе Vliegen R. (2008) установлено, что наибольшие сложности при интерпретации MP-изображений после ХЛТ вызывают фиброзные изменения, формирующиеся в параректальной клетчатке у 50% пациентов. Сложность заключается в том, что в структуре этих изменений могут находиться скопления живых опухолевых клеток, однако их микроскопический размер находится за пределами пространственной разрешающей способности MPT (Beetsan R., 2000). Vliegen R. (2008) выделяет несколько типов изменений в параректальной клетчатке после неоадъювантной ХЛТ и оценивает диагностические показатели некоторых из них; в частности, гипоинтенсивные на Т2-ВИ изменения трактуются как фиброзная ткань, в то время как изо- или гиперинтенсивная на Т2-ВИ ткань практически всегда соответствует резидуальной опухоли. Однако в изученных нами работах других авторов попыток подобного анализа и семиотики изменений не проводилось.
В отличие от остальных типов аденокарцином, опухоли муцинозного типа в большинстве случаев сохраняют гиперинтенсивный на Т2-ВИ сигнал и практически не уменьшаются в размерах (Numata М., 2012). Подобные особенности могут служить источником диагностических ошибок, т.к. зачастую отсутствие изменений MP-сигнала и объема опухоли трактуются как отсутствие ответа на ХЛТ, однако при пато формо логическом исследовании в удаленных препаратах обнаруживаются протяженные скопления лакун муцина без включений опухолевых клеток (Hyngstrom J.R., 2012). По данным Allen S.D. (2007) МРТ характеризуется умеренными диагностическими возможностями в определении стадии местной распространенности опухоли после неоадъювантной ХЛТ. Наибольшие затруднения вызывает трактовка изменений в параректальной клетчатке: неспецифический MP-сигнал от них не позволяет однозначно дифференцировать фиброзные изменения и резидуальную опухолевую ткань. В своей работе Kuo L.J. (2005) указывает на общую диагностическую точность 47% в дифференциальной диагностике фиброзных и резидуальных опухолевых изменений в клетчатке. В исследовании Chen С.С. (2005) общая точность МРТ в определении Т-стадии опухоли после неоадъювантной ХЛТ составила 52%, при этом чаще имели место случаи завышения стадии опухоли (38%), в то время как недооценка распространенности была отмечена в 10% случаев. В тоже время, с онкологической точки зрения, завышение стадии не так негативно сказывается на исходе лечения, как занижение, т.к. в последнем случае может иметь место нерадикальная резекция с высоким риском развития местного рецидива (Lehnert Т.. 2002; Luna-Perez Р., 2005; Govindarajan А,. 2006). Метод МРТ по данным Peschaud F. (2005) характеризуется достаточно низкими диагностическими возможностями в оценке вовлеченности потенциального края резекции после неоадъювантной ХЛТ. В этом исследовании пограничное значение расстояния от края опухоли до потенциального края резекции было принято за 2 мм. Вовлечение края резекции при раке среднеампулярной локализации было корректно диагностировано в 70% случаев, в то время как при раке нижнеампулярного отдела этот показатель снизился до 22%. В литературе имеется несколько исследований, посвященных влиянию контрастного усиления на диагностическую ценность МРТ в аспекте оценки эффективности неоадъювантного лечения. Так, Devries A.F. (2001) на группе из 17 пациентов пришел к выводу, что определенные значения перфузионного индекса до ХЛТ коррелируют с вероятностью снижения Т-стадии опухоли. В другом исследовании на 33 пациентах (Dinter D.J., 2009) приводятся данные о коррелировании угла наклона кривой накопления контрастного препарата с ответом на ХЛТ. В современной литературе отсутствуют данные о диагностической ценности и воспроизводимости методик динамического контрастного усиления по сравнению с изолированным анализом Т2-ВИ, подтвержденные результатами мультицентровых проспективных исследований, поэтому ведущими исследовательскими группами не рекомендуется использование в рутинной практике контрастного усиления с целью контроля эффективности проводимого лечения (Patel U.B., 2012).
Тем не менее, как бы ни противоречивы были данные о диагностических возможностях МРТ в определении эффективности химиолучевого воздействия на опухоли прямой кишки, большинство авторов сходятся во мнении, что МРТ является наиболее доступной и точной из методик. Альтернативой может служить применение ПЭТ/КТ; в частности по данным Ватро С. (2013) ТОЧНОСТЬ ЭТОГО метода в определении ответа опухоли на ХЛТ достигает 90%, однако исследования в этом направлении начались только в последние годы. Стоит также отметить, что прогнозирование ответа опухоли на лечение базируется на двух- и даже трехкратном проведении исследования ПЭТ/КТ (Capirci С, 2009; Perez R.O., 2012), что безусловно значительно увеличивает стоимость лечения и несет с собой серьезную дополнительную лучевую нагрузку на пациента.
Таким образом, большинством исследователей признается важная роль МРТ в оценке местной распространенности опухолей прямой кишки, вовлечения в процесс мезоректальной фасции и степени ответа опухоли на ХЛТ; при этом методика проведения MP-исследования и данные о диагностической ценности метода во многих работах противоречивы. Также остается не до конца ясной роль МРТ в выявлении местных рецидивов и место метода в диагностическом алгоритме при данном виде патологии. Ввиду значительной распространенности опухолей прямой кишки и анального канала особый интерес представляет разработка стандартизированного алгоритма MP-исследования, а также анализ диагностических возможностей данного метода в оценке местной распространенности опухолей прямой кишки, в контроле за эффективностью ХЛТ и выявлении местных рецидивов после хирургического лечения.
Статистическая обработка результатов исследования
При анализе полученных данных решались такие задачи, как описание изучаемых параметров в группах, оценка значимости различия количественных и качественных показателей в группах и оценка связи между показателями. В ходе исследования применяли следующие процедуры и методы статистического анализа: ? определение числовых характеристик переменных; ? оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова; ? оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках с применением t-теста Стьюдента или теста Манна-Уитни; ? исследование корреляции признаков, а также чувствительности и специфичности используемых методов исследования с применением ROC анализа (receiver operating characteristic) и расчетом площади под кривой (area under curve); ? сравнение количественных показателей, полученных различными методами с использованием теста Бланда-Альтмана; ? оценка различий распространенности признака в популяциях с использованием критерия «хи-квадрат» (х2 - Pearson Chi-square) и/или двустороннего точного теста Фишера (Fisher exact test).
При этом использовались стандартные методики, широко освещенные в литературе (Реброва О.Ю., 2003; Юнкеров В.П., Григорьев С.Г., 2005). Статистический анализ результатов исследования выполнялся с использованием IBM-совместимого компьютера в стандартной конфигурации с объемом оперативного запоминающего устройства 4096 мегабайт и тактовой частотой процессора 3000 мегагерц. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: MedCalc 11.5 - для статистического анализа, Microsoft Office 2007 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм.
Для локализации образования в прямой кишке ее делили на отделы на основании следующих границ: за дистальную границу анального канала принимали анальное отверстие, за проксимальную - уровень прикрепления мышц поднимающих задний проход. Проксимальной границей нижне-, средне-, верхнеампулярного отделов считали уровень соответственно на 6 см, 11 см и 15 см выше прикрепления мышц поднимающих задний проход. Проксимальной границей ректосигмоидного отдела считали уровень начала гаустрации сигмовидной кишки или на 19 см выше прикрепления мышц поднимающих задний проход. Измерение протяженности прямой кишки с целью разделения ее на отделы осуществляли на Т2-ВИ в сагиттальной плоскости при помощи инструмента «линейка», автоматически калибруемого системой. Для этого использовали прямые отрезки, угол наклона которых совпадал с ходом кишки на данном участке. Измерение вдоль кривой линии не выполняли для более точного сопоставления морфометрических данных с информацией, полученной при ректороманоскопии.
Если кишка имела выраженные изгибы во фронтальной плоскости, не позволявшие визуализировать весь ее длинник на одном сагиттальном изображении, измерения выполняли в двух плоскостях - сагиттальной и фронтальной. Для точного сопоставления границ измерения в разных плоскостях использовали инструмент «3D-Kypcop», позволяющий проецировать воксель с изображения в одной плоскости на воксель с аналогичными координатами на изображении в другой плоскости. Отнесение опухоли к той или иной локализации вдоль длинника прямой кишки осуществляли по уровню расположения ее дистального края. Таким образом, если опухоль имела значительную вертикальную протяженность и распространялась на два или более смежных отдела прямой кишки, за ее локализацию принимали тот отдел, в котором расположен дистальный край.
Циркулярная протяженность (доля вовлеченной в опухолевый процесс окружности кишечной стенки) оценивалась визуально на Т2-ВИ по короткой оси опухоли. На основании этой оценки опухоли были разделены на следующие группы: 25% окружности и менее, 25-50% окружности, 50-75% окружности и 75-100% окружности. Измерение объема опухоли для оценки ее ответа на химиолучевую терапию проводили на основании произведения трех максимальных размеров: вертикальной протяженности на сагиттальных или косокорональных Т2-ВИ и двух поперечных размеров на косоаксиальных Т2-ВИ.
Количественную оценку ИКД выполняли на картах, автоматически вычисляемых MP-системой. Для измерения на Т2-ВИ по короткой оси выбирали три среза с максимальной площадью опухоли, на них вручную обводили контуры опухоли с помощью инструмента Freehand ROI, которые затем копировали на автоматически синхронизированную карту ИКД. При дальнейшем статистическом анализе учитывали среднее значение ИКД, измеренное на трех срезах.
Таким образом, нами оптимизирована методика МРТ таза, применение которой позволило определять распространенность опухоли прямой кишки за пределы кишечной стенки, а также оценивать взаимоотношения края опухоли с фасциальным структурами, мышцами и органами таза. Ориентирование плоскостей сбора данных строго поперек и вдоль пораженного опухолью участка кишечной стенки позволяло наиболее точно визуализировать слои кишечной стенки и мезоректальную фасцию. Этой же цели служило применение Т2-ВИ с толщиной среза 3 мм в сочетании с небольшим полем обзора и большой матрицей сбора данных. Получение ДВИ, в свою очередь, облегчало поиск тазовых лимфатических узлов и позволяло точнее обнаруживать участки местного рецидива на фоне рубцовых изменений в тазовой клетчатке.
Результаты высокопольнои мрт в оценке местной распространенности рака прямой кишки и анального канала
Как следует из данных таблицы 12, большинство опухолей, как прямой кишки, так и анального канала, были выявлены на ТЗ-стадии процесса, что также согласуется с публикуемыми эпидемиологическими данными. 4.1. Оценка эффективности магнитно-резонансной томографии в определении местной распространенности рака прямой кишки В зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и Т-стадии неопластического процесса пациенты были распределены следующим образом (Таблица 13).
Данные таблицы 13 свидетельствуют о том, что в группе пациентов с ректальным раком преобладали больные, у которых опухоли локализовались в средне- и нижнеампулярном отделе кишки (71%). С точки зрения распространенности у 81,8% пациентов опухоли относились к Т2 и ТЗ-стадиям, соответственно, наиболее часто в исследуемой группе требовалось оценить наличие опухолевой инвазии за пределы кишечной стенки. Оценка опухолевой инвазии в пределах кишечной стенки Дифференциация ТІ- и Т2-стадий неопластического процесса основывалась на визуализации сохраненной непрерывной гиперинтенсивной на Т2-ВИ полоски подслизистого слоя между опухолевой тканью и мышечным слоем кишечной стенки (Рисунок 12). При анализе данных МРТ адекватно установить ТІ-стадию опухолевого процесса удалось у пяти больных, у трех пациентов распространенность опухолевого процесса была переоценена. Кроме того, у 13 пациентов по данным МРТ глубина инвазии опухоли в пределах кишечной стенки оказалась недооценена, и по результатам послеоперационного патоморфологического исследования пациентам была установлена Т2-стадия процесса (инвазия в мышечный слой). Наибольшее число расхождений было отмечено при локализации опухолей в верхнеампулярном (п=5) и ректосигмоидном (п=5) отделах кишки, что можно объяснить перистальтическими артефактами, затрудняющими MP-визуализацию в данной анатомической области.
Диагностические показатели МРТ в оценке отсутствия опухолевой инвазии в мышечный слой кишечной стенки были проанализированы на примере 63 пациентов (больные с ТІ- и Т2-стадиями опухолевого процесса), получивших оперативное лечение.
Как следует из таблицы 14, диагностические возможности МРТ в дискриминации ТІ- и Т2-стадий ректального рака являются достаточно низкими; очевидно, что разрешающей способности метода недостаточно для убедительного определения границ опухоли в пределах отдельных слоев кишечной стенки. В то же время высокий показатель отрицательной прогностической ценности метода (93,3%) свидетельствует о том, что при визуализации на Т2-ВИ непрерывного гиперинтенсивного подслизистого слоя между опухолевой тканью и мышечным слоем кишечной стенки вероятность Т2-стадии неопластического процесса является очень низкой.
Оценка опухолевой инвазии за пределы кишечной стенки Основным признаком распространения опухоли за пределы кишечной стенки является наличие опухолевого компонента в параректальных тканях (Рисунок 13). В проксимальной части нижнеампулярного отдела, в средне- и верхнеампулярном, а также ректосигмоидном отделах диагностика внекишечной опухолевой инвазии полностью основана на оценке состояния параректальной или брыжеечной клетчатки. Однако в дистальной части нижнеампулярного отдела параректальная клетчатка постепенно истончается в дистальном направлении и на уровне прикрепления к прямой кишке мышц, поднимающих задний проход, отсутствует полностью. Поэтому при локализации опухоли в наиболее дистальной части нижнеампулярного отдела на первый план выходит выявление опухолевой инвазии в m. levator ani.
Несмотря на то, что изменения структуры параректальной клетчатки могут служить признаком экстрамуральной инвазии опухоли, только у 39 из 55 пациентов с Т2-стадией рака прямой кишки (70,1%) параректальная клетчатка имела обычную однородную структуру, в то время как у остальных 16 больных в ней были выявлены различные морфологические изменения. Из этого следует, что структурные изменения в мезоректальной клетчатке на уровне опухоли не могут считаться патогномоничным признаком опухолевой инвазии за пределы кишечной стенки. С целью выявления специфичных признаков экстрамуральной инвазии рака прямой кишки были проанализированы изменения мезоректальной клетчатки у пациентов с Т2- и ТЗ-стадией рака прямой кишки. На основании этого были выделены следующие типы изменения структуры параректальной клетчатки: 1. Лучистый или спикулообразный: линейные включения в параректальной клетчатке толщиной 0,2 см и более, с ровными контурами, равномерные или неравномерные по толщине, расположенные радиально по отношению к кишечной стенке - встречался у 38% пациентов (Рисунок 14). 2. Узелковый: линейные включения в параректальной клетчатке неравномерные по толщине с узелковыми утолщениями - встречался у 22% пациентов (Рисунок 15). 3. Тканевая облитерация: тканевой компонент в параректальной клетчатке - встречался у 40% пациентов. Выявленные типы были сопоставлены с результатами патоморфологического исследования и соотнесены с наличием опухолевой ткани в параректальной клетчатке; результаты представлены на диаграмме 8. Как иллюстрирует диаграмма 8, все случаи узелковых изменений и тканевой облитерации параректальной клетчатки соответствовали ее опухолевой инфильтрации, а лучистый тип изменений сочетался с опухолевой инвазией только в 60% случаев. Таким образом, при выявлении в параректальной клетчатке лучистой инфильтрации требуется применение дополнительных критериев оценки внекишечного распространения опухоли, тогда как узелковая инфильтрация и тканевая облитерация являются облигатными признаками инвазии опухоли за пределы кишечной стенки. Для разработки таких дополнительных критериев пациенты были перегруппированы по признаку наличия внекишечного компонента опухоли. Подгруппа пациентов без распространения опухоли за пределы кишечной стенки объединяла больных с ТІ- и Т2-стадиями и включала 63 человека. Подгруппа пациентов с инфильтрацией параректальных тканей объединяла больных с ТЗ- и Т4-стадиями ректальной карциномы и состояла из 96 человек. После этого был произведен анализ морфометрических характеристик опухолей в сформированных подгруппах. Средняя длина опухоли в группе пациентов без инвазии рака прямой кишки за пределы кишечной стенки составила 5,5±2,2 см, в группе с инвазией этот показатель достигал 6,6±2,2 см, различие показателей явилось значимым (р=0,002).
