Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Врожденная дисфункция коры надпочечников у взрослых, обзор литературы 9
1.1 Распространенность, молекулярно-генетическая характеристика и клинические проявления 9
1.2 Принципы лечения и оценки эффективности лечения 11
1.3 Метаболические осложнения 15
1.4 Нарушения костного метаболизма 23
1.5 Репродуктивная функция 25
1.6 Объемные образования надпочечников 29
1.7 Гастроинтестинальные осложнения 30
1.8 Оценка качества жизни 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1 Клиническая характеристика больных 34
2.2 Клинические методы обследования 35
2.3 Лабораторные методы исследования 36
2.4 Инструментальные методы исследования 38
2.5 Психологическое тестирование 39
2.6 Статистический анализ результатов исследования 40
Глава 3. Результаты исследования 41
3.1 Клиническая характеристика пациентов, оценка качества лечения и генотип-фенотипической корреляции 41
3.1.1 Клиническая характеристика пациентов 41
3.1.2 Распространенность мутаций при дефиците -гидроксилазы 48
3.1.3 Заместительная терапия 50
3.1.4 Оценка компенсации заболевания 53
3.1.5 Оценка конечного роста пациентов з
3.2 Метаболические нарушения 60
3.2.1 Распространенность ожирения 60
3.2.2 Исследование углеводного обмена 62
3.2.3 Исследование липидного обмена 65
3.2.4 Распространенность артериальной гипертензии 68
3.3 Оценка влияния глюкокортикоидной терапии на минеральную костную плотность 71
3.3.1 Биохимические маркеры костного обмена 71
3.3.2 Изменения минеральной плотности костной ткани 73
3.4 Репродуктивная функция 78
3.4.1 Репродуктивная функция у женщин 78
3.4.2 Репродуктивная функция у мужчин
3.5 Объемные образования надпочечников 88
3.6 Патология желудочно-кишечного тракта 89
3.7 Оценка качества жизни 91
Глава 4. Обсуждение результатов 95
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список литературы
- Нарушения костного метаболизма
- Инструментальные методы исследования
- Оценка компенсации заболевания
- Репродуктивная функция у мужчин
Введение к работе
Актуальность исследования
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа заболеваний, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников, что приводит к хроническому дефициту кортизола [Merke, 2005]. Внедрение в медицинскую практику синтетических глюкокортикоидов в середине XX века привело к снижению летальности от приступов острой надпочечниковой недостаточности при ВДКН, поэтому в настоящее время абсолютное большинство пациентов доживает до взрослого возраста. Однако в связи с необходимостью пожизненного приема глюкокортикоидов, нередко в супрафизиологических дозах, возникает вопрос об отдаленном прогнозе жизни и риске возможных осложнений у данной когорты пациентов.
Литературные данные о развитии отдаленных осложнений у взрослых пациентов с ВДКН начали появляться в конце 90-х - начале 2000-х гг. Первые мировые исследования, посвященные этой проблеме, касались преимущественно влияния на плотность костной ткани [Guo et al, 1996; Mora et al, 1996], в более поздних работах оценивался риск сердечно-сосудистых осложнений [Mooij et al, 2009; Charmandari et al, 2006]. До сих пор открытыми остаются вопросы женской фертильности, а также ведения беременных с ВДКН [Krone et al, 2001; Lo et al, 2001]. И, наконец, мужчины с простой вирильной формой ВДКН нередко исчезают из поля зрения эндокринологов, поэтому на сегодняшний день имеется мало клинических наблюдений, описывающих их состояние здоровья [Falhammar et al, 2012]. Анализ литературы свидетельствует о том, что проблема мониторинга и лечения отдаленных осложнений при ВДКН далека от разрешения, и рекомендации различных авторов весьма противоречивы.
В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют систематизированные данные о наблюдении за взрослыми пациентами с ВДКН. Существуют проблемы преемственности ведения таких пациентов между взрослыми и детскими эндокринологами. Остается открытым вопрос о частоте динамического обследования на предмет осложнений длительного применения глюкокортикоидов. Поэтому необходима разработка программы динамического наблюдения за взрослыми пациентами с ВДКН и оптимизация схем лечения, что позволит улучшить их качество жизни.
Цель исследования
Изучить влияние длительной глюкокортикоидной терапии на развитие отдаленных осложнений, оптимизировать тактику динамического наблюдения и лечения взрослых пациентов с классическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Задачи исследования
-
Провести комплексное клинико-лабораторное обследование взрослых пациентов с классическими формами ВДКН на длительной глюкокортикоидной терапии.
-
Оценить компенсацию заболевания у пациентов и разработать целевые значения показателей 17-ОПГ и тестостерона.
-
Изучить распространенность отдаленных осложнений при ВДКН, их зависимость от степени компенсации заболевания.
-
Разработать стандарт оказания специализированной медицинской помощи взрослым пациентам с классическими формами ВДКН.
Научная новизна
Впервые в России проведено комплексное клинико-лабораторное обследование большой выборки взрослых пациентов с классическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников на постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами.
В ходе исследования впервые были разработаны и внедрены в практику целевые значения показателей 17-ОПГ и тестостерона в зависимости от пола для оценки компенсации заболевания. Были изучены наиболее распространенные схемы лечения ВДКН в РФ и качество оказываемой медицинской помощи.
В настоящей работе впервые были получены данные о распространенности отдаленных осложнений при ВДКН в РФ, таких как метаболические нарушения, снижение костной плотности, нарушение фертильности, наличие объемных образований в надпочечниках и патологии ЖКТ. Проанализирована зависимость этих осложнений от особенностей лечения и степени компенсации ВДКН.
Разработан и представлен на утверждение в Министерство Здравоохранения РФ стандарт оказания специализированной медицинской помощи взрослым пациентам с ВДКН.
Практическая значимость
По результатам проведенного исследования проанализированы данные об особенностях лечения и динамического наблюдения взрослых пациентов с КФ ВДКН в России. Оптимизированы и внедрены в клиническую практику целевые значения гормональных показателей компенсации заболевания отдельно для мужчин и женщин с ВДКН. Изучена частота развития отдаленных осложнений ВДКН, на основе чего разработана концепция по оптимизации диагностики, лечения и профилактики метаболических, репродуктивных, костных и других нарушений у взрослых пациентов с ВДКН. Разработан и представлен на утверждение в Министерство Здравоохранения РФ стандарт оказания специализированной медицинской помощи взрослым пациентам с ВДКН.
Положения, выносимые на защиту
1. При отсутствии ежегодного наблюдения 55% пациентов с классическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников имеют неудовлетворительную компенсацию.
2. Анализ уровня 17-ОПГ у пациентов с отсутствием признаков декомпенсации или передозировки ГК и нормальным уровнем тестостерона показал, что средние значения 17-ОПГ у женщин составили от 6 до 16 нмоль/л, а у мужчин – от 12 до 36 нмоль/л.
3. Пациенты с длительными эпизодами передозировки ГК (средняя продолжительность – 2,8 лет; медиана 17-ОПГ - 1,8 нмоль/л) составляют группу риска по развитию метаболических осложнений.
4. Снижение МПК при классических формах ВДКН встречается в 22% случаев и не зависит от степени компенсации заболевания, что требует периодического проведения рентгеноденситометрии у всех пациентов.
5. Основными причинами снижения фертильности у женщин с КФ ВДКН являются нарушения менструального цикла вследствие декомпенсации заболевания, а также несвоевременная пластика НПО. Ведущим фактором снижения фертильности у мужчин также являются эпизоды декомпенсации, которые могут приводить к появлению TART и развитию транзиторного гипогонадизма.
Внедрение
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения терапии с группой патологии метаболизма и ожирения и консультативно-диагностического отделения ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения РФ. На основании полученных в исследовании результатов разработан стандарт оказания специализированной медицинской помощи взрослым пациентам с ВДКН, представленный для утверждения в Министерство Здравоохранения РФ.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Эндокринологический Научный центр» Министерства Здравоохранения РФ 11.02.2013 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ. Материалы работы были доложены на Международном научном форуме "Новообразования надпочечников и нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарная проблема", Санкт-Петербург, 2011; на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов, Москва, 2012; на Первой Всероссийской Научной Конференции Молодых Ученых «Инновационные технологии в медицине XXI века», Москва, 2012.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 149 источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 34 рисунками.
Нарушения костного метаболизма
Приоритеты лечения ВДКН меняются в зависимости от возраста больного: терапия в большей степени направлена на фертильность в молодом возрасте, а в более старшем возрасте - предотвращение метаболического синдрома и остеопороза [9,88,107]. При подборе глюкокортикоидной терапии, как и в детском возрасте, трехкратный прием препарата короткого действия - гидрокортизона - является наиболее физиологичным, т.к. позволяет лучше имитировать суточный ритм секреции кортизола. Однако в постпубертатном периоде столь частый прием препаратов нередко не соблюдается в силу как социальных факторов, так и низкой комплаентности пациентов. Все это приводит к декомпенсации заболевания. Поэтому с точки зрения комплаентности после закрытия зон роста обоснован перевод пациентов на препараты ГК средней и длительной продолжительности действия [88]. По данным европейских исследований, в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с ВДКН 36% эндокринологов используют гидрокортизон (средняя доза 13,75 мг/м2), 14% - преднизолон (4,75 мг/сут) и 33% - дексаметазон (0,5 мг/сут) [127].
К сожалению, не существует единой схемы перевода с одного ГК препарата на другой в эквивалентных дозах. Наиболее часто используется следующая схема: 20 мг гидрокортизона 5 мг преднизолона 4 мг преднизона 0,375-0,5 мг дексаметазона [26,94]. При этом нередко встречается индивидуальная чувствительность к различным ГК препаратам, особенно к дексаметазону, что диктует необходимость индивидуального подбора терапии под контролем гормональных показателей.
Время назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН также остается дискутируемым вопросом. Как известно, существует физиологический циркадный ритм секреции коры надпочечников: концентрация А1СТГ, кортизола и всех предшественников низка ночью, начинает возрастать в 2.00 часа с пиком секреции в 8.00, а затем снижается в течение дня [104]. Ни один из настоящих режимов ГК терапии не способен полностью имитировать нормальный ритм секреции кортизола, соответственно, не существует консенсуса по наиболее эффективному режиму дозирования. В исследовании Charmandari et al. было показано, что наиболее физиологичен прием максимальной дозы препаратов утром [31], однако Rosenfield et al. демонстрируют, что более оптимально применение наибольших доз ГК перед сном для подавления ночного выброса АКТГ [121]. В России чаще применяют режим с применением больших доз ГК на ночь.
В настоящее время ведутся разработки новых ГК препаратов с модифицированным высвобождением, которые смогли бы при однократном приеме лучше имитировать циркадный ритм кортизола и эффективнее подавлять утренний выброс АКТГ у пациентов с ВДКН, что позволит добиться компенсации при использовании меньших доз препаратов [136].
Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: 17-оксипрогестерон (17-ОПГ), тестостерон и андростендион, которые необходимо исследовать до 9 ч утра. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17-ОПГ, т.к. при этом возникают побочные эффекты кортикостероидной терапии. Большинство исследователей в настоящее время придерживаются целевых значений, предложенных Merke et. al в 2005 г.: 17-ОПГ - 12-36 нмоль/л, уровни андростендиона и тестостерона - в пределах нормы для данного пола и возраста [10,89,116].
При необходимости применения МК терапии в случае сольтеряющей формы заболевания обычно используется флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень АРП на верхней границе нормы или слегка повышенным (до 2 раз). Следует помнить, что с возрастом чувствительность МК рецепторов улучшается, поэтому снижается выраженность сольтеряющих эпизодов и появляется тенденция к повышению АД. Это обуславливает необходимость постепенного снижения дозы МК и систематического контроля АД. Среднетерапевтическая доза флудрокортизона у взрослых составляет 50-100 мкг/сут в один-два приема [109].
Таким образом, при классической форме ВДКН основной стратегией лечения считается подбор такой терапии, которая позволит нивелировать нежелательные эффекты гиперандрогении, с одной стороны, и не допустить развитие гиперкортицизма - с другой. При этом нередко требуются супрафизиологические дозы ГК. Вследствие этого у пациентов могут наблюдаться побочные явления и осложнения длительной кортикостероидной терапии. Именно поэтому, начиная с начала 2000-х годов, в литературе стало появляться все больше статей, посвященных оценке наличия возможных осложнений ГК терапии.
Инструментальные методы исследования
В 20 лет эндокринологом по месту жительства изменена схема лечения: преднизолон заменен на кортеф 20 мг утром, 10 мг вечером, доза кортинеффа не менялась (0,05 мг утром). На этом фоне стали появляться эпизоды тошноты, рвоты, резкой слабости, которые купировались приемом большого (до 5 л) количества соленой воды или внутримышечным введением гидрокортизона. В связи с этим рекомендована госпитализация в ФГБУ ЭНЦ.
Объективно при поступлении: рост - 150 см, вес - 72 кг, ИМТ - 32 кг/м2. Телосложение гиперстеническое. Оволосение избыточное в области бедер, лица, средней линии живота. Суммарное гирсутное число 12 баллов. Кожные покровы обычной окраски, наблюдается гиперпигментация в области суставов рук. Перкуссия и аускультация сердца без особенностей. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст., ЧСС 72 уд. в минуту.
В отделении получены следующие результаты лабораторных исследований: 17-ОН-прогестерон 295 нмоль/л (0,3-2,4), тестостерон 40,7 нмоль/л (0,1-2,7), АРП 11,2 нг/мл/ч (0,5-6,5). В биохимическом анализе крови электролиты крови в пределах нормы. По данным МСКТ надпочечников выявлены признаки двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников. В связи с длительной аменореей, связанной с декомпенсацией ВДКН, проведено УЗИ малого таза - матка размерами 5,6 х 3,4 х 2,8 см, объем яичников: правый 3,7 мл, левый 2,9 мл без дополнительных образований. При проведении молекулярно-генетического исследования гена CYP21 выявлена гомозиготная мутация I2spl в определяемых позициях гена, что в совокупности с клинической картиной и повышением АРП характерно для сольтеряющей формы ВДКН. Пациентка консультирована гинекологом - выявлено резкое сужение входа во влагалище, рекомендовано проведение интроитопластики. Для исключения нарушений фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани проведена денситометрия, по результатам которой снижения костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости не выявлено (суммарный Z-критерий -0,6 и 0,3, соответственно). При исследовании маркеров костного метаболизма показатели остеокальцина и С-концевого телопептида в пределах нормы, однако выявлено снижение 25-ОН витамина D до 9,9 нг/мл (15,0-80,0).
В связи с декомпенсацией заболевания пациентке изменена схема заместительной терапии: с целью быстрой нормализации уровня 17-ОН-прогестерона пациентке был назначен преднизолон в начальной дозе 12,5 мг (1 т. после завтрака, 1,5 т. в 23 ч), на фоне чего у пациентки прекратились приступы слабости и тошноты. При повторном исследовании гормонов крови через 1 месяц по месту жительства получены следующие данные гормонального обследования: тестостерон - 0,1 нмоль/л (0,1-2,7), 17-ОН-прогестерон - 1,2 нг/мл (целевые значения до 10). Доза преднизолона была снижена до 7,5 мг в сутки (1/2 т утром, 1 т в 23 ч). На этом фоне у пациентки самостоятельно восстановился менструальный цикл, 17-ОН-прогестерон 1,4 нг/мл (целевые значения до 10), тестостерон 1,0 нмоль/л (0,1-2,7 В дальнейшем по месту жительства была успешно проведена интроитопластика.
До внедрения скрининга на ВДТСН в 2006 г. существовала проблема неправильного определения пола у девочек с ВДКН с выраженной вирилизацией НПО. Так как в наше исследование вошли пациенты, родившиеся исключительно в доскрининговый период, ошибки при определении пола у девочек и регистрация их в мужском поле встречались нередко, что представляло большую проблему как для самих пациенток, так и для членов их семей. Так, мужской пол при рождении был установлен у 18 46,ХХ пациентов, затем у большинства в течение первых нескольких лет жизни были проведены пластические операции НПО, смена пола на женский, после чего 13 из 18 пациенток воспитывались и осознавали себя в женском поле и не проявляли маскулинных черт характера.
Однако встречались и случаи, когда пациенты были адаптированы не в своем генетическом поле. Всего таких пациентов было четверо, при этом смена паспортного пола с женского на мужской была проведена у одного, остальные уже имели мужской паспортный пол. Чаще всего это было связано с поздней диагностикой или неадекватным лечением ВДКН.
Так, например, пациенту К. в двухлетнем возрасте была проведена первая пластика НПО и смена паспортного пола с мужского на женский. Однако в дальнейшем он продолжал проявлять маскулинные черты в характере и поведении. В подростковом возрасте пациент самостоятельно прекратил глюкокортикоидную терапию, в связи с чем стали появляться выраженные признаки вирилизации. На момент исследования пациент осознавал себя в мужском поле и проходил комплексное сексолого-психолого-психиатрическое обследование в Московском Городском Психоэндокринологическом Центре (руководитель - проф. С.Н.Матевосян) для решения вопроса о повторной смене пола на мужской.
Еще в одном случае пациентке Ф. с вирильной формой ВДКН при рождении был установлен правильный пол, однако по неизвестным причинам до 33 лет она не получала глюкокортикоидную терапию, в связи с чем имела выраженные признаки маскулинизации: низкий рост, андрогенную алопецию и гирсутизм. Несмотря на крайне высокую степень клинической и лабораторной гиперандрогении, по данным сексолого-психолого-психиатрического обследования пациентка осознавала себя в женском поле и желала его сохранить.
Оценка компенсации заболевания
Когда мы высчитали медиану 17-ОПГ у женщин с компенсацией заболевания по уровню тестостерона, регулярным приемом ГК и отсутствием клинических признаков гиперкортицизма или декомпенсации, выяснилось, что она несколько ниже, чем у мужчин: 9,5 нмоль/л [6; 16]. Медиана тестостерона составила 0,8 нмоль/л [0,4; 2] (см. рис. 3.5)
У мужчин подобной тенденции к расхождению лабораторных показателей с клинической картиной не было. Так, у всех пациентов с 17-ОПГ менее 12 нмоль/л наблюдались признаки передозировки ГК: увеличение веса в динамике, повышение АД и/или появление стрий. Признаки декомпенсации у мужчин были не столь очевидны, однако 6 из 8 мужчин с повышенными значениями 17-ОПГ отмечали нерегулярный прием ГК терапии. Медиана уровня 17-ОПГ у пациентов с отсутствием клинических признаков передозировки или декомпенсации составила 20 нмоль/л [12,6; 28,9]. Поэтому предложенные Merke et al. целевые значения 17-ОПГ у мужчин, в среднем, отражают компенсацию заболевания.
Оценка компенсации минералокортикоидного обмена проводилась по уровню АРП. Медиана АРП у женщин составила 4,6 нг/мл/ч [1,7; 8,8], у мужчин - 4,4 нг/мл/ч [2,4; 9,2]. При этом у 9,3% (п=4) женщин и у 17,6% (п=3) мужчин выявлялось превышение целевых значений АРП (более 13 нг/мл/ч) (рис. 3.6). В 5 из 7 случаев повышение АРП было сопряжено с нерегулярным или отсутствием приема МК. В 2 случаях прием МК осуществлялся в недостаточных дозах, что потребовало интенсификации терапии, а в дальнейшем позволил добиться компенсации ВДКН путем применения меньших доз ГК. Повышение АРП ни в одном случае не сопровождалось изменением уровня электролитов, что свидетельствует о том, что АРП является наиболее чувствительным показателем для оценки ранних стадий нарушения водно-солевого обмена.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что всем пациентам с целью поддержания адекватной компенсации следует выбирать целевые значения 17-ОПГ выше нормы (у мужчин на уровне 12-36 нмоль/л, у женщин несколько ниже - 6-16 нмоль/л) при нормальных уровнях андрогенов, а целевые значения АРП - на уровне 0,5-13 нг/мл/ч.
Для оценки показателей конечного роста взрослых пациентов с ВДКН полученные показатели сравнивали со средними значениями для взрослых, предложенными ВОЗ в 2007 г. [146]. Рост пациентов с ВДКН оказался значительно ниже нормы: у мужчин, в среднем, на 13,9 см, у женщин - на 9,2 см. Рост мужчин с ВДКН составил 162,6±7,3 см (нормальный рост по данным ВОЗ 176,5±7,3; р 0,0001, SDS -1,9). Рост женщин - 154,0±7,4 см (норма 163,2±6,5 см, р 0,0001, SDS -1,4) (рис. 3.7).
Помимо сравнения со средними популяционными значениями был проведен анализ SDS конечного роста по сравнению с индивидуальным ожидаемым ростом пациентов с учетом роста родителей. SDS ожидаемого конечного роста составил -0,9 у мужчин и -1,0 у женщин. При этом минимальных значений ожидаемого роста не достигли 68% пациентов.
По данным ВОЗ социально приемлемым является рост не ниже 2 стандартных отклонений от среднего (161,9 см у мужчин и 150,1 см у женщин). Среди женщин 30% (п=13) имели рост ниже данных значений, однако низкий рост для женщин редко представляет психологический дискомфорт. Среди обследованных мужчин 41% (п=7) не достигли социально приемлемого конечного роста, что обуславливает определенные психологические проблемы у данных пациентов и диктует необходимость более тщательного подхода к оценке компенсации ВДКН в детском возрасте (рис. 3.8). 0%
При проведении корреляционного анализа конечный рост зависел от суммарной продолжительности эпизодов декомпенсации в детском возрасте, включая возраст постановки диагноза и начала терапии: у мужчин г= -0,64; р=0,006; у женщин г= -0,35; р=0,046 (рис. 3.9).
Корреляционный анализ конечного роста и периодов декомпенсации у женщин и мужчин с ВДКН
Таким образом, было показано, что конечный рост у взрослых пациентов с ВДКН значительно ниже, чем в норме, что может приводить к снижению качества жизни, особенно у мужчин.
При изучении наследственного анамнеза было выявлено, что из 32 пациентов с ИМТ 25 кг/м2, у 69% (п=22) отмечаются случаи ожирения в семье, поэтому наследственный анамнез и пищевые привычки в семье играют не менее важную роль в развитии ожирения, чем ГК терапия.
При изучении катамнеза пациентов с избыточным весом и ожирением было показано, что у 53% (п=17) отмечались эпизоды ятрогенного гиперкортицизма в прошлом (медиана 17-ОПГ катамнестически - 1,8 нмоль/л [0,6; 10,2]; средняя продолжительность - 2,8 лет [0,2; 8,5]), при этом коррекция ГК терапии у них не приводила к нормализации веса. Еще 22% пациентов (п=7) получали супрафизиологические дозы ГК на момент осмотра (суммарная доза ГК - 40 мг/сут [30;50], медиана 17-ОПГ - 1,3 нмоль/л [1,0; 1,8]). Остальные 25% (п=8) не имели эпизодов гиперкортицизма в анамнезе или на момент осмотра.
При сравнении средних доз ГК за последние 5 лет в группах пациентов с нормальной и избыточной массой тела выявлено, что в группе с ИМТ более 25 кг/м2 медиана дозы ГК в пересчете на гидрокортизон статистически выше, чем у худых пациентов: 40 мг/сут [27; 47] против 28,5 мг/сут [24; 32,5]; р-0,017.
Таким образом, по нашим данным среди взрослых пациентов с ВДКН продемонстрирована высокая распространенность ожирения и избыточной массы тела (57% у женщин и 47% у мужчин), которые часто сочетаются с эпизодами ятрогенного гиперкортицизма в анамнезе, даже если в последующем терапия была скорректирована.
Репродуктивная функция у мужчин
Наибольшее влияние на фертильность у мужчин с ВДКН имеет снижение уровня гонадотропинов на фоне декомпенсации заболевания, которое является следствием избыточной продукции андрогенов в надпочечниках. Дефицит ЛГ приводит к нарушению гонадной продукции тестостерона, а снижение ФСГ может приводить к патологии сперматогенеза, что в совокупности приводит к ухудшению фертильности. По данным нашего исследования снижение уровня ЛГ отмечалось у 23% всех пациентов (п=3), снижение ФСГ - у 15% (п=2).
Уровень тестостерона менее 11 нмоль/л имели 31% всех пациентов с ВДКН (п=4). При этом было отмечено, что в 3 случаях снижение уровня тестостерона не имело характерных клинических проявлений и носило транзиторный характер на фоне предшествующей интенсификации ГК терапии, что, вероятнее всего, связано с подавлением его гонадной продукции при декомпенсации ВДКН. В дальнейшем уровень тестостерона самостоятельно восстанавливался до нормальных значений.
При проведении корреляционного анализа уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона не зависели ни от уровня 17-ОПГ, ни от суммарной дозы ГК препаратов (см. табл. 3.14).
Всем пациентам было проведено УЗИ тестикул для выявления непальпируемых образований в яичках. Распространенность TART в нашем исследовании составила 8% (п=1), что разительно отличается от данных зарубежных авторов, которые демонстрируют крайне высокую распространенность TART - 50-95% [28,132].
Единственный пациент в нашем исследовании с подтвержденными TART имел вирильную форму (мутация I2spllI2spI) и находился в длительной декомпенсации (17-ОПГ 150 нмоль/л). При этом образования были выявлены еще на этапе общеклинического обследования на основании жалоб на резкое увеличение и болезненность в области яичек. При пальпации отмечалось двустороннее увеличение обоих яичек, структура плотная, неоднородная. Размеры образований по данным УЗИ составили 4,2х 3,8 см справа и 4,4x4,0 см слева. При исследовании спермограммы была выявлена азооспермия. Ранее пациенту проводилось гистологическое исследование пунктата яичек, заключение: лейдигиомы обоих яичек. Однако необходимо учитывать, что TART и лейдигиомы имеют очень схожие гистологические признаки, что не позволяет провести дифференциальную диагностику этих образований. Основным дифференциальным признаком TART является уменьшение размеров опухолей на фоне интенсификации ГК терапии и достижения компенсации ВДКН.
В данном случае был получен незначительный положительный эффект от интенсификации терапии (уменьшение размеров опухолей), что свидетельствует в пользу TART, однако сохранялись боли и отсутствовали улучшения в результатах спермограммы, что являлось показанием для проведения хирургического лечения объемных образований яичек.
При исследовании уровня половых гормонов у данного пациента были выявлены признаки гипергонадотропного гипогонадизма: ЛГ 25,9 Ед/л, ФСГ 21,5 Ед/л, тестостерон 6,2 нмоль/л, в связи с чем было рекомендовано начало терапии препаратами тестостерона после проведения хирургического лечения.
Таким образом, при исследовании гормональных показателей у мужчин с ВДКН было продемонстрировано, что уровни гонадотропинов и тестостерона не зависят от компенсации заболевания. В ряде случаев на фоне интенсификации терапии наблюдается транзиторное снижение тестостерона, поэтому при декомпенсации заболевания рекомендуется проводить повторное исследование тестостерона не ранее чем через 1-2 мес. после увеличения дозы ГК. В отличие от зарубежных источников, распространенность TART была невелика (8%). Для исследования нарушений фертильносте у мужчин с ВДКН требуются дальнейшие многолетние исследования с большей выборкой пациентов. По результатам нашей работы судить о нарушении фертильности у данной когорты пациентов не представляется возможным. 3.5 Объемные образования надпочечников В исследовании по оценке распространенности объемных образований в надпочечниках приняли участие 55 пациентов, которым были проведено УЗИ забрюшишюго пространства, далее при выявлении образований - мультиспиральная компьютерная томография. Объемные образования выявлены у 29% пациентов (п=16): в 12 случаях двусторонние и в 4 случаях односторонние. У женщин вторичные аденомы встречались реже - 21% (п=8), чем у мужчин - 47% (п=8).
Размер образований составлял 1,6 см [1,0; 4,2]. В 2 случаях образования в одном из надпочечников превышали диаметр 6 см, что потребовало проведения односторонней адреналэктомии. Гистологически определялись аденомы коры надпочечников.
При анализе зависимости встречаемости аденом от формы заболевания было показано, что наиболее часто они встречаются при гипертонической форме (75%, п=3), на втором месте при вирильной (27%, п=6), на последнем месте - при сольтеряющей (24%, п=7).
Оказалось, что на наличие образований наибольшее влияние играет не уровень 17-ОПГ на момент исследования, а наличие периодов декомпенсации в анамнезе и их длительность. В группе декомпенсировапных пациентов образования надпочечников выявлены у 42% (п=8), тогда как в группе компенсированных пациентов - у 22% (п=8). Несмотря на адекватное лечение к моменту исследования, эти пациенты отмечали, что в прошлом переносили длительные эпизоды полной отмены или резкого снижения доз ГК терапии, на фоне чего развивалась декомпенсация заболевания. При сравнении продолжительности периодов декомпенсации (учитывался как возраст постановки диагноза и начала терапии, так и задокументированные эпизоды декомпенсации в анамнезе), выяснилось, что медиана у пациентов без образований в надпочечниках составила 3 года [0,0; 7,5], а у пациентов с образованиями - 9,5 лет [5,5; 15,0], р=0,0005.
Похожие диссертации на Соматический статус и метаболические нарушения у взрослых пациентов с различными формами врожденной дисфункции коры надпочечников
