Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфогранулематоз из неизлечимой болезни в заболевание с благоприятным прогнозом (De Vita V.T., 1993). Десятилетняя безрецидивная выживаемость при ранних стадиях по данным EORTC достигла 92% (1993 год), Stanford — 93% (1997 год), Harvard — 96% (1999 год). В то же время, пятилетняя выживаемость при распространенных стадиях не превышает 60% (данные NCI — Национальный раковый институт США, 1999 год).
Современная лучевая терапия лимфогранулематоза имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального осмысления, во многом определившего идеологию, стратегию и тактику лучевого лечения онкологических заболеваний в целом. В 1928 году Rene Gilbert высказал предположение, что болезнь Ходжкина возникает в одном лимфатическом узле, а затем метастазирует по лимфатическим путям. Спустя четверть века на основе этой концепции V. Peters предложена радикальная программа лучевой терапии. Н. Kaplan впервые применил медицинский ускоритель при лучевом лечении больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и облучение в объеме радикальной программы с использованием высоких суммарных очаговых доз (40-44 Гр). В 1965 году на международных симпозиумах по лечению лимфогранулематоза, проходивших в Париже и Нью-Йорке были приняты 2 варианта лучевой терапии: многопольный и мантиевидный. Применение этих программ позволило принципиально изменить отношение к лимфогранулематозу и с 70-х гг. это заболевание стало потенциально излечимым. В России, где огромный вклад в развитие лучевой терапии внесли А.С. Павлов, И.А. Переслегин, Е.М.' Филькова, Г.Д. Байсоголов, чаще использовалась радикальная программа с применением многопольной методики.
Пока химиотерапия лимфогранулематоза только зарождалась (De Vita V.T., 1962), стандартизация радикальной лучевой терапии, как по максимальному объему, так и по высоким суммарным очаговым дозам была вынужденной, возмещавшей несовершенство диагностики и слабость химиотерапии того времени. За прошедшие годы ситуация разительно изменилась. Развитие хи-
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПстсДОрг ці J
миотерапии привело к тому, что классическая технология радикальной лучевой терапии в настоящее время применяется гораздо реже, хотя продолжает существовать.
Любопытно, что если прогресс лучевой терапии ряд исследователей связывают с переходом от высокодозного тотального или субтотального облучения к более адекватным в плане доз и объема прецизионным методикам локального облучения, то для химиотерапии — с переходом к высокодозным схемам, требующим применения колониестимулирующих факторов и/или трансплантации стволовых кроветворных клеток.
Ранее при лечении первичных больных лимфогранулематозом использовались три основные схемы полихимиотерапии: МОРР (De Vita V.T.), СОРР (Morgenfeld М.) и ABVD (Bonadonna G.). Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD (Mauch P.V., 1999). После определения, что вышеуказанные режимы не обладают перекрестной лекарственной резистентностью, для интенсификации лекарственного лечения1 была предложена альтернирующая программа химиотерапии MOPP/ABVD (Santoro А.). В 80-х — начале 90-х гг. девять крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования с целью доказать преимущество 7-8 компонентной химиотерапии перед 4-компо-нентной. Только в 3 из 9 исследованиях было отмечено достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости при многокомпонентной химиотерапии (Mauch P.V., 1999). В начале 90-х годов группа исследователей из Стэнфордского университета предложила программу Stanford V, а ученые из Немецкой группы по изучению болезни Ходжкина (GHSG) — протокол ВЕАСОРР (базовый и эскалированный), с которым в последние годы связывают успехи в лечении больных с неблагоприятным прогнозом лимфогранулематоза. Во всех исследованиях после лекарственного этапа проводилось локальное облучение массивных зон поражения и/или остаточных опухолей. Однако, Levis А. (2002 г.) указал на низкую эффективность программы Stanford V по показателям безрецидивной выживаемости (4-FFTF — 57%), а уровень результатов протокола ВЕАСОРР-базовый по критерию безрецидивной выживаемости при неблагоприятном прогнозе оказался невысок (5-FFTF - 76% (Diehl V., 2002) и 2-FFTF - 75% (Демина Е.А, 2003)).
Еще в 1972 году Фридкина Т.В. указывала, что распространенность процесса — один из определяющих прогноз факторов. На рубеже веков по результатам многочисленных исследований EORTC и GHSG проведено новое разделение больных по прогностическим группам. Главным образом в зависимости от объема опухолевой массы (распространенность и массивность), были выделены три прогностические группы: с благоприятным, промежуточным, неблагоприятным прогнозом. По мнению Wolf J., отразившего современные подходы терапии лимфогранулематоза, в наиболее общем виде схема лечения лимфогранулематоза выглядит следующим образом: локальные стадии без факторов риска — лучевая терапия, больные с промежуточным прогнозом — химио-лучевое лечение, распространенные стадии — интенсивная химиотерапия и локальное облучение массивных зон поражения или остаточных опухолей.
Отдаленные последствия современных программ лечения лимфогранулематоза пока достоверно не изучены — нет достаточно больших контингентов больных со сроками наблюдений 15-20 лет. Имеющиеся данные, основанные на опыте 60-80-х годов прошлого века, говорят о том, что в структуре смертности больных лимфогранулематозом при 20-летнем наблюдении частота вторых опухолей составляет до 25%, а кардиальных осложнений—до 35% (Liao Z., 2001).
До сих пор не решен основной вопрос комплексного лечения лимфогранулематоза, какие пропорции химиотерапии и лучевой терапии дают минимальное число побочных эффектов при сохранении высокой эффективности. Нужно ли продолжать усиливать химиотерапию с помощью «ужесточения» режимов и увеличения количества курсов и пытаться снизить интенсивность лучевой терапии вплоть до полного отказа от нее? Или при сохранении «интенсивности» лекарственного этапа с общим сокращением числа курсов, с помощью (суб)радикальной программы лучевой терапии со снижением суммарной интегральной дозы достигнуть сбалансированного сочетания лучевого и лекарственного компонентов.
В основе нашего подхода к комплексному лечению лимфогранулематоза лежит тезис о том, что при адекватном ответе на лекарственное лечение, качественные различия между локальным и генерализованным лимфогранулематозом отсутствуют. Следова-
тельно, в лечении распространенного лимфогранулематоза должны сохраняться принципы радикализма в объеме лучевой терапии.
В 80-е годы нами была предложена и внедрена расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим органным облучением у больных лимфогранулематозом, имеющих факторы риска возникновения рецидива в легких и печени.
А в 90-е годы в РНЦРР была изменена программа комплексного лечения:
Уменьшено число курсов альтернирующей химиотерапии до четырех у больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Создана новая программа альтернирующей химиотерапии, не имеющая аналогов в отечественных и зарубежных источниках.
Разработана модифицированная программа лучевой терапии — (суб)радикальная программа с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов.
Цель исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения лимфогранулематоза при минимальном числе побочных эффектов путем модификации лекарственного и лучевого компонентов и создания разумного пропорционального баланса между ними.
Задачи исследования.
Разработать новую программу комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием альтернирующей химиотерапии CHOPP/ABVD, изучить ее непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с традиционными режимами комплексного лечения.
Разработать модифицированную программу лучевой терапии с поэтапным сокращением размеров полей облучаемых лимфатических коллекторов, показать ее преимущества перед стандартной (суб)радикальной программой лучевой терапии.
Изучить и дать рекомендации по количеству курсов химиотерапии у первичных больных лимфогранулематозом.
Изучить и дать рекомендации по необходимому объему лучевой терапии и уровню суммарных очаговых доз при комплексном лечении лимфогранулематоза.
Изучить частоту осложнений и отдаленные результаты расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилак-
тическим органным облучением, ретроспективно оценить ее место в комплексном лечении лимфогранулематоза.
Проанализировать и дать оценку исследуемых режимов лечения у больных лимфогранулематозом по количеству осложнений, приведших к смерти, и показателям выживаемости.
Разработать протокол лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от принадлежности их к прогностическим группам.
Научная новизна.
Новый взгляд на комплексное лечение лимфогранулематоза, при котором автор при сохранении интенсивности лекарственного лечения, уменьшает число курсов химиотерапии и, не отходя от принципов радикальности лучевой терапии, значительно снижает лучевую нагрузку на пациентов, позволяет назвать данное исследование актуальным, не имеющим аналогов в мировой литературе.
Практическая значимость.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанные методики лечения продемонстрировали свою высокую эффективность и могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкологических учреждениях России.
Основные положения, выносимые на защиту:
Новая программа комплексного лечения лимфогранулематоза с использованием химиотерапии CHOPP/ABVD эффективнее режимов COPP/ABVD, MOPP/ABVD у пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Модифицированная программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей позволяет повысить показатели выживаемости, уменьшить число кардиальных осложнений и связанную с ними летальность.
При применении современных программ комплексного лечения значения СОД при полной регрессии опухоли после лекарственного этапа не должны превышать:
30 Гр на умеренно пораженные лимфатические коллекторы.
36 Гр на массивно пораженные лимфатические коллекторы.
4. При частичной регрессии опухоли после лекарственного
этапа, с помощью лучевой терапии с поэтапным сокращением
размеров полей, показано локальное доведение СОД на остаточную опухоль до 44 Гр.
Облучение непораженных лимфатических коллекторов в низких дозах в рамках программы комплексного лечения лимфогранулематоза в настоящее время не потеряло своей актуальности.
При достижении полного или частичного эффекта после проведения 4 курсов альтернирующей химиотерапии у больных лимфогранулематозом любой стадии, продолжение лекарственного лечения нецелесообразно в случае дальнейшего использования (суб)радикальной программы лучевой терапии.
Результаты проведенного нами исследования показали высокую эффективность профилактического органного облучения. На определенном этапе этот метод занял свое достойное место среди множества существующих программ лечения лимфогранулематоза.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась 3 октября 2003 г. на научной конференции Российского научно-исследовательского центра рентгенорадиологии МЗ РФ.
Публикации.
Получено три авторских свидетельства на изобретение: № 1788613 «Способ лучевой терапии лимфогранулематозы медиас-тинальной формы», № 2003106006/14 (006516) «Способ комплексного лечения лимфогранулематоза» и № 2003106007/14 (006517) «Способ лучевой терапии лимфогранулематоза». По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них семь статей. Изданы четыре методических рекомендации.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 234 страницах, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 171 источник, из них 26 отечественных и 145 иностранных. Работа иллюстрирована 86 таблицами, 49 диаграммами, 4 фотографиями, итоговыми иллюстрациями.
![Клинико-рентгенологические проявления внутригрудных локализаций лимфогранулематоза у детей и их динамика под влиянием лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4341/196107.png "Клинико-рентгенологические проявления внутригрудных локализаций лимфогранулематоза у детей и их динамика под влиянием лечения [Электронный ресурс] Костромина Екатерина Викторовна")
