Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Современные представления о почечных остеодистрофиях.
1.1.2. Остеодистрофия с высоким обменом костной ткани или гиперпаратиреоидная болезнь костей.
1.1.3. Остеодистрофии с низким уровнем обмена костной ткани .
1.1.4. Почечные остеодистрофии и остеопороз. С. 25
1.2. Методы исследования костей у больных ХПН. С. 32
1.2.1. Гистоморфологическое исследование С. 32
1.2.2. Биохимические маркеры. С. 34
1.2.3. Лучевые методы диагностики. С. 36
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1 Характеристика обследованных больных и принципы формирования групп.
2.2 Общая характеристика пациентов включенных в Исследование.
2.3. Характеристика группы больных с терминальной стадией ХПН до терапии гемодиализом или трансплантации почки
2.4. Характеристика группы больных с терминальной стадией ХПН, получавших лечение гемодиализом.
2.5. Характеристика больных ХПН с функционирующим почечным трансплантатом.
2.6. Методы исследования
Глава 3 Результаты собственных исследований.
3.1. Результаты денситометрического исследования пациентов.
3.2. Изучение влияния различных факторов на показатели минеральной плотности кости в выделенных группах (корреляционный анализ).
3.2.1. Анализ взаимосвязей показателей характеризующих МІЖ в различных отделах скелета.
3.2.2. Изучение влияния различных факторов на показатели МПК в общей популяции исследованных больных ХПН.
3.2.3. Влияние различных факторов на показатели МПК в группе больных ХПН до терапии гемодиализом
или трансплантации почки.
3.2.4. Влияние различных факторов на показатели МПК в группе больных ХПН, получающих заместительную терапию гемодиализом.
3.2.5. Влияние различных факторов на показатели в группе больных ХПН после удачной трансплантации почки.
3.3. Сравнительный анализ показателей МПК в Свыделенных группах и подгруппах.
3.3.1. Сравнительный анализ МПК, оцененных по критерию Z, в основных группах.
3.3.2. Сравнительный анализ показателей МПК оцененных по критерию Z в группах у мужчин и женщин.
3.3.3. Сравнительный анализ показателей МПК оцененных по критерию Z, в подгруппах выделенных по возрасту
3.3.4. Сравнительный анализ показателей МІЖ по критерию Z, в подгруппах больных получающих и не получающих лечение альфакальцидолом.
3.4. Динамика минеральной плотности кости поанным повторной денситометрии
3.5. Частота переломов в различных группах. С. 96
3.6. Анализ прогностической значимости факторов определяющих риск переломов у больных ХПН.
3.7. Рентгеновское исследование костей у исследованных больных.
Глава 4. Обсуяедение результатов. С. 102
Заключение. С. 122
Выводы. С. 124
Практические рекомендации. С. 126
Список литературы
- Остеодистрофии с низким уровнем обмена костной ткани
- Характеристика группы больных с терминальной стадией ХПН до терапии гемодиализом или трансплантации почки
- Изучение влияния различных факторов на показатели минеральной плотности кости в выделенных группах (корреляционный анализ).
- Сравнительный анализ показателей МПК оцененных по критерию Z, в подгруппах выделенных по возрасту
Остеодистрофии с низким уровнем обмена костной ткани
Из факторов риска развития остеопороза в общей популяции выделяют пожилой возраст, женский пол, раннее наступление менопаузы, низкую массу тела, малоподвижный образ жизни, недостаточное потребление солей кальция, лечение глюкокортикоидами, курение, злоупотребление алкоголя (Насонов Е.Л., 1997; Корж А.А., и др., 1997; Рожинская Л.Я., 2000; Christiansen С, 1995). Закономерности изменения костной массы, у лиц с нормальной функцией почек, в зависимости от возраста, пола, основных фаз роста и старения изучены довольно неплохо. В течение жизни выделяют три основных периода, два из которых присущи обоим полам, а третий описывают только у женщин (Parfitt A.M., 1988) В первый период происходит набор пиковой костной массы за счет суммирования процессов роста и консолидации. Пиковая костная масса определяется как наивысшее значение костной массы, достигнутое в результате нормального роста до момента, когда начинается неизбежная, связанная с возрастом потеря костной ткани, которая и определяется как второй период этого естественного процесса. Он начинается в возрасте около 40 лет для кортикальной кости и на 5-10 лет раньше для трабекулярной. Продолжается этот период до глубокого старения. Только у женщин выделяют третью - фазу ускоренной потери кости, связанную с постменопаузальным дефицитом эстрогенов, которая наслаивается на медленную потерю, обусловленную возрастом, и ведет к более выраженной утрате трабекулярной кости, по сравнению с изменениями кортикальной. Медленную и ускоренную фазы потери костной ткани связывают с двумя различными аномалиями ремоделирования. При медленной, связанной с возрастом фазе, остеокласты, разрушая кость, конструируют резорбционные полости обычной глубины, но остеобласты никогда не заполняют их полностью. В результате, со временем, это ведет к истончению трабекул, при сохранении их целостности и сцепленности. При ускоренной, постменопаузаньной фазе потеря кости ассоциируется с активизацией ремоделирования и, соответственно, обмена костной ткани. Наблюдается увеличение количества остеокластов и остеобластов. Остеокласты продуцируют резорбционные полости увеличенной глубины, что ведет к перфорации трабекул, нарушению их сцепленности и, соответственно, к нарушению микроархитектоники кости. Основной проблемой, с которой ассоциируют остеопороз, являются переломы костей, ведущие к инвалидизации больных и увеличению смертности. (Stehman-Breen CO., 2000). Попытки выделить основной критерий, определяющий устойчивость кости к переломам, привели исследователей к выводу, что таковым является костная масса (Hui S.L., et al., 1989; Wasnich R.D., et al., 1985; Adams J.E., 1992), а лучшим, неинвазивным способом ее оценки - исследование минеральной плотности кости методом костной денситометрии (Adams J.E., 1992; Kanis J.A., Gluer С.С., 2000). При всех формах почечных остеодистрофий отмечается увеличение риска переломов костей (Atsumi К., et al., 1999; Stehman-Breen CO., et al. 2000; Weiss., et al., 2000). По сравнению с общей популяцией риск перелома шейки бедра при уремии -возрастает в три, четыре раза (Gupta A., et al, 1997; Alem A.M., 2000; Abbott., et al., 2001). Несмотря на то, что у больных с ХПН спонтанные переломы могут провоцироваться локальными повреждениями, например, коричневой опухолью (остеокластомой) при фиброзном остеите или кистозной трансформацией кости при амилоидозе, большинство переломов у больных с метаболическими поражениями костей, включая почечные остеодистрофии, видимо, происходят из-за генерализованной потери минерализованной костной массы (Fontaine М.А., et al., 2000; Kaji H., et al. 2002). Однако следует признать, что работы, подтверждающие это предположение у больных ХПН до последнего времени, не выполнялись. Выявление факторов, определяющих минеральную плотность костей у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих заместительную терапию гемодиализом, перитонеальным диализом, или после пересадки почки, определило одно из направлений проспективных исследований патологии почек при ХПН. Универсальным фактором, который логически должен оказать дополнительное влияние на изменение массы кости у больных с ХПН, является естественное старение (Fedarko N.S., et al., 1992; Hruska К.A., 1999).
Характеристика группы больных с терминальной стадией ХПН до терапии гемодиализом или трансплантации почки
В последние десятилетия для ранней диагностики остеопороза широко используются методы денситометрии: количественная компьютерная томография, фотонная абсорбциометрия, ультразвуковая денситометрия (Рохлин Г.Д., 1988; Рахманов А.С., Бакулин А.В., 1998; Passariello R., et al., 1997; Kanis J.A., Guler C.C., 2000). Эти методы дают возможность распознавать остеопению с высокой точностью на ранних стадиях, являются удобным способом оценки прочности кости in vivo (Bracker M.D., et al., 1998), а также позволяют контролировать изменения минеральной плотности кости в динамике при прогрессировании болезни или на фоне лечения (Cummings S.R., et al, 2000). Клиническая ценность этих методов заключается также в их способности прогнозировать переломы в будущем. Благодаря этому можно определить, насколько высок индивидуальный риск перелома на ранней стадии заболевания. На сегодняшний день более эффективного метода определения степени риска переломов не существует и измерение костной массы рекомендовано как лучший подход к выявлению лиц, склонных к развитию остеопороза (Peck W.A., et al, 1993). Между тем, несмотря на то, что ценность денситометрических методов в определении риска переломов в общей популяции практически не вызывает сомнений у -40 исследователей, благодаря значительному объему доказательств, эффективность этих методов в определении риска переломов у больных с почечными остеодистрофиями не является столь очевидной (Roe S., Cassidy M.J., 2000). В ряде публикаций прямо высказывались сомнения в ценности этих методов в оценке риска переломов у больных ХПН, получающих лечение диализом (Ott S.M., 1993; Hruska К.А., Teitelbaum S.L., 1995), объясняя такой вывод тем, что прочность кости зависит не только от ее массы (минеральной плотности), но и от структуры костной ткани, выраженная дезорганизация которой наблюдается при почечных остеодистрофиях. Так, при фиброзном остеите накопление новообразованного, неструктурированного минерализованного остеоида может приводить к тому, что костная масса остается неизменной, несмотря на значимое уменьшение объема кости нормальной структуры, прочностные качества которой гораздо выше. Денситометрические методы давно используются для изучения течения почечных остеодистрофий, однако практически нет работ, исследовавших возможности современных методов денситометрии в предсказании риска переломов у больных ХПН. Из методов определения минеральной плотности кости наиболее широкое применение нашли ультразвуковая и рентгеновская денситометрии (Егоров В.В., и др. 1995). Ультразвуковая денситометрия -основана на измерении скорости распространения звуковой волны в кости, а рентгеновская - на трансмиссии рентгеновских лучей из внешнего источника через кость к детектору (Рахманов А.С., Бакулин А.В., 1998; Рожинская Л.Я., 2000).
Количественный ультразвуковой метод исследования кости является относительно новой методикой, которая позволяет определять некоторые качественные характеристики кости (эластичность и микроархитектонику), в дополнение к количественному определению минеральной плотности кости (Prins SH., et al., 1998). Ультразвуковые методы имеют ряд преимуществ перед другими методами, такие как отсутвие радиации и более низкая стоимость, а также компактность и мобильность прибора. Однако, данный метод позволяет оценивать только периферические отделы скелета и имеет значительные ограничения в применении, а сравнительный анализ с более точными методами измерения минеральной плотности кости, заставил исследователей рекомендовать ультразвуковую денситометрию как скрининговый метод для отбора больных в группы риска и дальнейшего обследования (Taal M.W., et al., 1999; Arici M., et al., 2000). Рентгеновские томографы общего назначения могут быть использованы для количественного анализа минеральной плотности поясничных позвонков с помощью специального программного обеспечения и калибровочных фантомов (Рахманов А.С., Бакулин А.В., 1998). Однако -из-за дороговизны этот метод не нашел широкого практического применения. "Золотым стандартом" измерения минеральной плотности костей в современной остеологии признан метод двухэнергетическои рентгеновской абсорбциометрии (Рахманов А.С., Бакулин А.В., 1998; Рожинская Л.Я., 2000; Kanis J.A., Guler С.С., 2000). Точность измерения, возможность исследовать практически любой отдел скелета, низкая лучевая нагрузка, относительная дешевизна, а также высокая чувствительность и специфичность метода при постановке диагноза остеопороза и возможность прогнозирования риска переломов, сделали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА) наиболее часто используемым методом исследования минеральной плотности кости как в общей популяции (Miller P.D., et al., 1999), так и у больных с почечной недостаточностью (Erlichman М., Holohan T.V., 1996; Kucharska Е., et al., 2000). Возможности неинвазивного и точного исследования состояния костной ткани с применением ДРА, привели к попыткам изучить с помощью этого метода закономерности изменения минеральной плотности кости (МПК) у больных ХПН (Taal M.W., et al. 1999; Nowak Z., et al. 2000; Hampson G., et al., 2002) , контролировать лечение ренальных остеодистрофий (Герасимова О.Г., 2001) предсказывать гистологические варианты почечных остеодистрофий на основании неинвазивного, комплексного обследования, включающего ДРА (Gerakis A., et al., 2000), прогнозировать риск переломов (Fontaine
Однако большинство выполненных исследований ограничивались анализом минеральной плотности одного отдела скелета или выполнялись на малых выборках больных. В малом количестве работ осуществлен анализ динамического наблюдения за изменениями плотности кости на фоне проводимой терапии. Не выполнялось сравнительного анализа показателей минеральной плотности костной ткани у больных ХПН до диализа и на фоне заместительной терапии гемодиализом или после пересадки почки. Все это оставляет поле для дальнейших исследований, направленных на изучение возможностей применения ДРА в изучении костной патологии у больных ХПН.
Изучение влияния различных факторов на показатели минеральной плотности кости в выделенных группах (корреляционный анализ).
Для измерения МІЖ шейки бедра пациента укладывали на стол сканнера, исследуемая конечность фиксировалась в положении внутренней ротации. Рука сканнера устанавливалась латеральнее большого вертела на стороне исследования, сканирование осуществляли сверху вниз. После появления изображения на экране автоматически проводилась срединная линия шейки бедра, относительно которой осуществлялось выделение регионов интереса. Область шейки бедра представляет собой прямоугольник высотой 1.5 см и шириной 6 см или менее, причем нижняя линия располагается на 0.75 см ниже самой узкой части шейки бедра. Регион большого вертела представляет собой треугольную область ограниченную латеральной частью нижней границы шейки бедра и линией, соединяющей центр проведенной срединной линии и точкой начала изгиба большого вертела. Межвертельная область ограничена регионами шейки бедра и большого вертела. Область Варда определялась автоматически как регион с наименьшей плотностью костной ткани. Для каждого региона высчитывалась площадь (см ), содержание костного минерала (г) и костная минеральная плотность (г/см2). Для измерения МІЖ дистального отдела предплечья пациента усаживали рядом со столом, предплечье пациента располагали на столе на специальной укладке, фиксирующей конечность в нужном положении. «Рука» сканера устанавливается на 2 см
-63-дистальнее лучезапястного сустава. После появления изображения на экране автоматически выделяется зона интереса и индивидуально зоны: 1/3 дистального, среднедистального и ультрадистального предплечья. Следующим этапом анализа полученные данные минеральной плотности костной ткани (МІЖ) сопоставляются со средними значениями данного возраста и со средними показателями «молодых» (30-40 летних) субъектов. На графике демонстрируется кривая зависимости МПК от возраста с маркировкой зоны +2SD от среднего значения. Под графиком представлены показатели Z и Т критериев, основанные на сравнении данных пациента со значениями пика костной массы молодого взрослого (Т критерий) и с реферативной возрастной нормой (Z критерий). Значение МПК данного пациента обозначается на графике крестом (+). Ниже графика представлены показатели Т и Z критериев, выраженные как в SD, так и в процентах.
Где Р - значение МІЖ данного пациента, Мм - среднее значение молодого взрослого человека, SDM - стандартное отклонение этого среднего значения. Таким образом, Т критерий показывает отличие значений МІЖ от значений молодого взрослого того же пола, Z критерий - от возрастной нормы.
Реферативная база данных содержала около 1000 измерений поясничного отдела (650 женщин и 350 мужчин) и более 1400 измерений бедра (750 женщин и 730 мужчин) добровольцев в основном из Калифорнийского Университета, а также служащих из других городов, в которых были установлены приборы Hologic. Реферативные базы, созданные на приборах Hologic QDR. во Франции, Бельгии и Австралии продемонстрировали тесную корреляцию со значениями, полученными в Северной Америке с различиями, не превышающими 2% для поясничной области. Реферативная база позволяет сравнивать данные конкретного пациента со значениями среднестатистического молодого взрослого человека, а также со среднестатистическими показателями сопоставимой по возрасту группы населения. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводилась на основании Т-критерия: нормой считали значения, отклоняющиеся менее чем на 1 SD; отклонения от -1 SD до 2,5 SD расценивали как ; отклонение более - 2,5 SD считали остеопорозом. Важно отметить, что при оценке результатов денситометрии, термин остеопения и остеопороз приобретает иной, чем в традиционной рентгенографии смысл, и не отражает морфологических изменений, происходящих в кости.
Статистические методы. После сбора всех запланированных данных (клинические, лабораторные и денситометрические параметры), были составлены вариационные ряды для каждой группы наблюдения. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов статистики (Рунион Р., 1982, Гланц С, 1999). Применяли стандартный пакет программы прикладного статистического анализа "Statistica for Windows v5.5a" фирмы Stat. Soft.Inc. 1995. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (ш) и величины средневкадратичного отклонения. Межгрупповые различия оценивали с использованием критериев Крускала-Уоллиса и Манна Уитни. Для выявления зависимостей был использован метод ранговой корреляции Спирмена. Также был выполнен многовариантный регрессионный анализ прогностической значимости различных клинико-лабораторных и морфометрических показателей в отношении риска переломов. В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен исходя из значения не более 0,05.
Сравнительный анализ показателей МПК оцененных по критерию Z, в подгруппах выделенных по возрасту
Лучевые методы диагностики уже давно занимают одно из ведущих мест в изучении костной патологии при почечной недостаточности. Появление такого точного метода определения плотности кости как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия в значительной степени расширяет возможности неинвазивной оценки состояния костной ткани, хотя точное место этого метода в оценке состояния больных с ХПН пока еще не определено (Erlichman М., Holohan T.V., 1996; Kanis J.A., Guler С.С., 2000). Большинство исследований, изучающих распространенность остеопороза у больных ХПН, базировалось на анализе денситометрического исследования небольших групп пациентов с ХПН обычно одного профиля (гемодиализ или перитонеальный диализ) в пределах одного центра. В настоящем исследовании выполнен сравнительный анализ данных денситометрии трех стандартных отделов скелета (дистальный отдел предплечья, поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедра) 179 разноплановых больных ХПН (до диализа, на гемодиализе и после удачной трансплантации почки), наблюдавшихся в различных нефрологических центрах Санкт-Петербурга на протяжении нескольких лет (с 1998 по 2002 годы), который показал, что большинство пациентов (59,8%) имели дефицит костной массы (Т -1,0) во всех изученных отделах скелета (Рис. № 1). При этом процент больных с установленным остеопорозом (Т -2,5) варьировал от 15,1% в проксимальном отделе бедра до 37,4% в костях предплечья. При анализе МІЖ в отдельных группах, наилучшие показатели минеральной плотности кости во всех отделах, выявлены в группе додиализных больных ХПН. Средние показатели МІЖ по критерию Т не выходили за пределы общепопуляционной нормы (Т - 1,0) ни в одном из трех изучаемых отделов скелета, а критерий Z, который нивелирует влияние возраста на показатели минеральной плотности кости, вообще статистически значимо не отклонялся от "нормального нуля" (Р 0,05). Несмотря на то, что дефицит костной массы был выявлен почти у трети (31,4%) больных этой группы, количество пациентов с остеопорозом варьировало от 2,9% в проксимальном отделе бедра до максимального (8,6%) в дистальном отделе предплечья. Анализ всех больных с дефицитом МІЖ в додиализнои группе показал наличие серьезных факторов риска развития остеопороза, таких как менопауза у женщин, в том числе после хирургических вмешательств, пожилой возраст (мужчина 66 лет), длительный стаж курения и злоупотребления алкоголем, сопутствующие заболевания (язвенная болезнь желудка, хронический обструктивный бронхит).
Несмотря на то, что большинство исследований подтверждают раннее изменение метаболизма костной ткани на фоне падения функции почек, при ХПН (Cundy Т., et al., 1985; Rix М., et al. 1999; Coen G., et al., 2002), анализ данных изучения минеральной плотности костной ткани у 13848 пациентов старше 20 лет, с легкой и умеренной степенями тяжести ХПН, не обнаружил существенного влияния функции почки на минеральную плотность костной ткани (Hsu C.Y., et al, 2002). К сожалению, столь крупного исследования минеральной плотности кости у больных с тяжелой степенью ХПН, в период предидализной подготовки не проводилось. Все выводы касательно распространенности остеопенического синдрома у больных ХПН в период преддиализной подготовки строились на анализе меньших групп больных. Так в исследовании (М. Rix et al., 1999). У больных ХПН в период преддиализной подготовки выявлен дефицит костной массы в позвоночнике - 6,3%, в бедре - 12,1%, и в предплечье - 5,7%, против соответственно результатов нашего исследования: -5,5% в позвоночнике, -6,7% в бедре и 0,9%) в костях предплечья. Эти результаты вполне сопоставимы. А худшие показатели МПК, полученные в исследовании М. Rix et al., могут быть объяснены разницей в среднем возрасте исследуемых пациентов: 50,2+/-12,2 против 41,1+/-10,5 в нашем исследовании. Несмотря на то, самые низкие средние показатели минеральной плотности кости в группе додиализных больных ХПН были отмечены в проксимальном отделе бедра, наибольший процент остеопороза (Т -2,5) был выявлен в костях предплечья. У большинства пациентов с дефицитом костной массы в
