Содержание к диссертации
Список сокращений 4
Введение 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Краткая история коронарной ангиопластики 14
Проблема рестеноза после коронарной ангиопластики 15
Стентирование коронарных артерий. Рестеноз внутри стента 17
Стенты с антипролиферативным покрытием 22
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных
в исследование 57
Протокол исследования 59
Методы исследования 64
Статистическая обработка результатов 72
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнение стентов Сурег с голометаллическими стентами 74
Применение стентов Cypher при ангиопластике сложных
коронарных поражений (с высоким риском развития
гиперплазии и рестенозов). 92
3.2.1. Применение стентов Cypher при клинических факторах
риска рестеноза и гиперплазии неоинтимы 93
3.2.1.1. Применение стентов Cypher при остром инфаркте
миокарда 93
3.2.1.2. Применение стентов Cypher у больных сахарным
диабетом 99
3.2.2. Применение стентов Cypher при анатомических факторах
риска гиперплазии неоинтимы и рестеноза 103
3.2.2.1. Применение стентов Cypher при бифуркационных
поражениях коронарных артерий 103
Хроническая окклюзия как фактор риска рестеноза 135
Рестеноз внутри стента как фактор риска рестеноза 138
Артерии малого диаметра (< 3 мм) как фактор риска
рестеноза 143
3.2.2.5. Имплантация длинных СЭС как фактор риска
рестеноза 147
3.2.3. Применение стентов Cypher при диффузных поражениях
коронарных артерий. Проблема краевых рестенозов 154
3.2.3.1. Коронарные артерии диаметром менее 3 мм
как фактор риска краевого рестеноза 173
3.2.3.2. Имплантация длинных стентов как фактор риска
краевого рестеноза 175
3.2.3.3. «Выход баллона за край стента» как фактор риска
краевого рестеноза 179
3.2.3.4. Прямое стентирование как фактор риска краевого
рестеноза 181
3.2.3.5. Отношение диаметров края стента и краевого участка
артерии как фактор риска рестеноза 184
3.2.4. Перекрывание стентов (overlapping) как фактор
риска рестеноза 188
3.2.5. Процедуральные факторы риска рестеноза 197
Заключение 204
Выводы 223
Практические рекомендации 225
Список литературы 227
Список сокращений
АГ — артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АТК - артерия тупого края
БД — баллонная дилатация
БС - бифуркационное стентирование
ГМС - голометаллический стент
ДА - диагональная артерия
ДИ — допустимый интервал
ЗНА - задняя нисходящая артерия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
КДИ - конечный диастолический индекс
КДО - конечный диастолический объём
КСО — конечный систолический объем
ЛЖ - левый желудочек
ЛКА - левая коронарная артерия
МОК - минутный объём кровообращения
НК - недостаточность кровообращения
НС — нестабильная стенокардия
ОА - огибающая артерия
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ОШ - отношение шансов
ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПКА - правая коронарная артерия
ПНА - передняя нисходящая артерия
ПЭС - паклитаксель-элюирующий стент
РВС - рестеноз внутри стента
РФП - радиофармпрепарат
СД - сахарный диабет
СЭС - сиролимус-элюирующии стент
У О - ударный объём
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ЭКГ - электрокардиограмма
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из острых проблем национальной безопасности России является высокая убыль населения, обусловленная неблагоприятным соотношением рождаемости и смертности, в структуре которой на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится более 55% (Оганов Р.Г. и др., 2004). Ежегодно страна теряет более 2 млн человек, в том числе 600 тыс. лиц трудоспособного возраста (Калинина A.M. и др., 1996; Оганов Р.Г. и др., 2004). Печальным, но неоспоримым фактом является и то, что на фоне наблюдающегося за последние 20—30 лет в странах Западной Европы и Северной Америки постепенного снижения смертности от коронарной болезни сердца (Оганов Р.Г. и др., 2004; Kannel W.B. et al., 1986; Laatikainen Т. et al., 2005; Thorn T.J., 1989; Tuomilehto J. et al., 1986; Unal B. et al., 2005) в России в это время, напротив, наблюдался рост указанного показателя (Зяблов Ю.И. и др., 1999; Жуковский Г.С. и др., 1996; Оганов Р.Г. и др., 2004).
Среди причин, определяющих сложившуюся ситуацию, специалисты особо выделяют низкое качество вторичной профилактики ИБС и недостаточное развитие специализированной кардиологической помощи в стационарах России. Так, в странах Западной Европы количество операций коронарного шунтирования на 1 млн населения выросло с 343 в 1993 г. до 467 в 1999 г. (Myler R. et al., 1999). Еще более впечатляющим был рост количества чрескожных коронарных вмешательств: в 1993 г. этот показатель составлял 300 на 1 млн жителей, а в 1999 г. он уже был равен 897 (Myler R. et al., 1999). Точные цифры о состоянии инвазивной кардиологии в России отсутствуют, однако известно существенное отставание от развитых стран как по количеству операций коронарного шунтирования, так и по числу эндоваскулярных вмешательств.
Приведенные факты наглядно демонстрируют, что за рубежом лидирующие позиции среди инвазивных вмешательств у больных ИБС прочно занимает коронарная ангиопластика (Myler R. et al., 1999). Это во многом объясняется тем, что утрата трудоспособности после коронарного шунтирования составляет не менее 60-70 дней (Бабунашвили A.M. и др., 1996; Holmes D.R. et al., 1984), тогда как
после успешного эндоваскулярного вмешательства пациенты начинают трудовую деятельность уже через 1-2 недели (Бабунашвили A.M. и др., 1996; Holmes D.R. etal., 1984).
Вместе с тем клинические наблюдения, выполненные в 80-х годах прошлого столетия, говорят о том, что по непосредственным и отдаленным результатам баллонная дилатация коронарных артерий уступает коронарному шунтированию по причине высокой частоты рестенозов. По образному выражению академика Ю.Н. Беленкова, рестеноз «стал ахиллесовой пятой ангиопластики» (Белен-ков Ю.Н. и др., 20026). Однако в начале 90-х годов XX века после внедрения в клиническую практику технологии коронарного стентирования у кардиологов появилась надежда на успешное решение этой проблемы (Sigwart U. et al., 1987; George B.S. et al., 1993; Di Mario C. et al., 2000; Williams D.O. et al., 2000). Первые результаты использования стентов оказались впечатляющими. Результаты многоцентрового исследования, выполненного в США, показали, что стентирование приводит к непосредственному успеху в 94% случаев (George B.S. et al., 1993). В случае же баллонной дилатации коронарных артерий добиться успеха удается только у 84% пациентов (Meier В., 1989).
Первоначальный оптимизм постепенно сменился более взвешенным отношением к оценке эффективности стентирования. Выяснилось, что имплантация стентов не позволяет кардинально решить проблему рестенозов. К примеру, по данным современного исследования TAXUS IV рестеноз непокрытых голометаллических стентов (ГМС) в течение 9 мес. после ангиопластики формировался в 29% случаев (Lansky A.J. et al., 2005a), согласно результатам исследовния RAVEL - у 26% больных (Sousa J.E. et al., 2003a). В результате широкого внедрения стентов в клиническую практику возникло новое патологическое состояние, названное «рестеноз внутри стента» (РВС) (Беленков Ю.Н. и др., 2002а).
Надежды на успешное решение проблемы РВС появились после изобретения стентов с полимерным покрытием, содержащим антипролиферативные препараты, или, как их называют в зарубежной литературе, drug-eluting stents (препарат-элюирующие стенты) (Aoki J. et al., 2005d; Costa R.A. et al., 2005; Grube E. et al., 2005b; Hofrna S.H. et al., 2005; Sousa J.E. et al., 2005). Первые клинические
испытания таких стентов были проведены в Бразилии под руководством J.E. Sousa в 2000 г. и были опубликованы в январе 2001 г. (Sousa J.E. et al., 2001a). Результаты этого небольшого клинического исследования оказались впечатляющими. Выяснилось, что через год после имплантации стентов, содержащих антипролифератив-ный антибиотик сиролимус (рапамицин), ни один из 30 пациентов не имел признаков рестеноза (Sousa J.E. et al., 2001a). Эти данные были подтверждены в многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании RAVEL (Sousa J.E. et al., 2003a). В настоящее время в широкой клинической практике применяются не только стенты, элюирующие сиролимус (СЭС), но и стенты, содержащие другие цитостатики: таксол (паклитаксель) (Aoki J. et al., 2005d; Hofma S.H. et al., 2005; Sousa J.E. et al., 2005), эверолимус (Costa R.A. et al., 2005; Grube E. et al., 2005b), зотаролимус (Fajadet J. et al., 2006).
На сегодняшний день принято считать, что имплантация стентов с лекарственным покрытием в неосложненные стенозы эффективно ограничивает гиперпролиферацию. Однако нет полной ясности в вопросе о том, насколько эффективны препарат-элюирующие стенты в коронарных поражениях с высоким риском ресте-нозов. Надо сказать, что все факторы риска развития рестенозов голометалличе-ских стентов (ГМС) хорошо изучены, их делят:
на клинические (сахарный диабет, инфаркт миокарда, нестабильная стено
кардия);
анатомические (диаметр артерии менее 3 мм, бифуркационные поражения,
диффузные поражения, стенозы длиной более 23 мм и др.);
процедуральные, обусловленные техническими деталями ангиопластики
(величина остаточного стеноза, повреждение артерии баллоном, прямое
стентирование, перекрывание стентов, несовпадение диаметра артерии с
диаметром стента).
Анализируя литературу, посвященную использованию препарат-элюирующих стентов у больных с факторами риска РВС, можно убедиться в том, что количество публикаций о результатах использования подобных стентов у больных с сахарным диабетом невелико (Abizaid A. et al., 2004b; Airoldi F. et al., 2006; Ong A.T. et al., 2005d; Spaulding C. et al., 2007).
Предметом обсуждения является и вопрос о том, следует ли отдавать предпочтение стентам с антипролиферативным покрытием при реканализации ин-фарктсвязанных коронарных артерий (Daemen J. et al., 2007c; Diaz de la Llera L.S. et al., 2007; Gao H. et al., 2007; Menichelli M. et al., 2007; Pasceri V. et al., 2007; Zhang F. et al., 2007). Нет единства мнений и относительно того, в какие сроки после возникновения инфаркта миокарда следует проводить стентирование инфарктсвязанной коронарной артерии.
Спорным является вопрос о технике стентирования бифуркационных поражений (Thuesen L. et al., 2006; Chen J.L. et al., 2006; Tsuchida K. et al., 2007) и применении покрытых стентов для лечения протяженных (> 23 мм) стенозов (Aoki J. et al., 2005a; Degertekin M. et al., 2004a; Lee C.W. et al., 2006; Mauri L. et al., 2005), окклюзии (Aoki J. et al., 2005d; Saia F. et al., 2004c; Hoye A. et al., 2004; Stone G.W. et al., 2005a), рестенозов внутри стента (Degertekin M. et al., 2003a; 2003b; Saia F. et al., 2003b; 2004a; Sousa J.E. et al., 2003e; Tanabe K. et al., 2003) и артерий малого диаметра (Moses J.W. et al., 2006; Tanimoto S. et al., 2007).
Недостаточно внимания в литературе уделяется процедуральным (техническим) факторам риска возникновения рестенозов (Cook S. et al., 2007; Kimura M. et al., 2006; Lemos P.A. et al., 2003a; Siqueira D.A. et al., 2007). К подобным факторам следует отнести повреждение артерии баллоном в результате «выхода баллона за край стента». Как полагают некоторые исследователи (Lemos P.A. et al., 2003a), подобное повреждение может привести к формированию краевых стенозов. Однако всесторонний анализ этой проблемы до сих пор не проводился. Общеизвестно, что перекрывание (overlapping) стентов при их последовательной установке сопряжено с высоким риском (Lee S.H. et al., 2004с). По этой причине в последние годы техника overlapping используется в основном для установки двух препарат-элюирующих стентов (Aoki J. et al., 2005a; Balakrishnan B. et al., 2005; Chu W.W. et al., 2006b; Kereiakes D.J. et al., 2006; Lee C.W. et al., 2006; Minutello R.M. et al., 2006; Tsagalou E. et al., 2005). Однако вопрос о прогнозе участка перекрытия стентов (overlap) остаётся открытым, поскольку многие работы с использованием техники overlapping выполнены на сравнительно небольшом контингенте больных и результаты этих работ носят противоречивый характер.
Цель исследования
Разработать рентгеноангиографическое обоснование применения стентов с антипролиферативным покрытием при ангиопластике сложных поражений коронарных артерий.
Задачи исследования
Сравнить степень гиперплазии неоинтимы и частоту рестенозов в позднем и очень позднем периодах после имплантации сиролимус-элюирующих и голоме-таллических стентов.
Определить значение перенесенного инфаркта миокарда как фактора риска острого тромбоза, частоты рестенозов и гиперплазии неоинтимы сиролимус-элюирующих стентов.
Оценить эффективность применения рапамицин-элюирующих стентов у больных с атеросклерозом коронарных артерий при наличии сахарного диабета.
Предложить дифференцированный подход к использованию сиролимус-элюирующих стентов при различных типах бифуркационных поражений коронарных артерий.
Провести анализ причин развития коронарной недостаточности и повторных вмешательств в отдаленные сроки после имплантации стентов Cypher, а также определить группы пациентов, которым необходимо повторное обследование в отдаленном периоде после ангиопластики.
Проанализировать результаты имплантации сиролимус-элюирующих стентов в коронарные поражения с анатомическими факторами риска и дать прогностическую оценку роли каждого фактора и их сочетаний в развитии гиперплазии неоинтимы и рестенозов внутри стентов.
Определить процедуральные факторы риска краевых рестенозов и рестено-за внутри стента. Разработать методику стентирования, позволяющую уменьшить их отрицательное влияние на результаты ангиопластики.
Научная новизна
В работе впервые показано:
элюирование рапамицина снижает частоту рестеноза внутри стента, но не снижает частоту поздних окклюзии по сравнению с голометаллическими стентами;
остаточный стеноз в результате локального пролапса атеросклеротическои бляшки является фактором риска развития гиперплазии неоинтимы и ре-стенозов внутри стента, а у больных, перенесших ОИМ, — острого интрао-перационного тромбоза стента;
при имплантации сиролимус-элюирующих стентов анатомические факторы риска, за исключением бифуркационных поражений типов 1,1,1 и 0,1,1, не имеют самостоятельного значения в развитии рестенозов, однако артерии диаметром < 3 мм, длинные стенозы, хронические окклюзии, бифуркационные поражения, а в большей мере их сочетание и увеличение количества факторов риска достоверно повышают риск гиперплазии неоинтимы;
основной причиной возврата коронарной недостаточности после стентиро-вания с использованием сиролимус-элюирующих стентов у больных с распространённым поражением коронарного русла является прогрессирование атеросклероза с появлением гемодинамически значимых стенозов на нестентированных участках коронарных артерий;
факторами риска возникновения краевых рестенозов являются:
а) позиционирование края стента в атеросклеротически пораженный уча
сток артерии;
б) превышение диаметра края стента над просветом артерии более чем
на 20%;
в) «выход баллона за край стента»;
г) применение стентов длиной более 23 мм;
д) прямое стентирование коронарных артерий;
е) малый диаметр артерии (< 3 мм);
метод «раздельного позиционирования участков стента», стентирование по
принципу от «нормы к норме», техника overlapping и исключение процеду-
ральных факторов риска при выполнении ангиопластики коронарных артерий с диффузным поражением составляют основные принципы профилактики развития краевых рестенозов сиролимус-элюирующих стентов.
Научно-практическая значимость
Усовершенствована техника имплантации стентов Cypher в область бифуркационных поражений коронарных артерий. Предложен новый, основанный на раздельном позиционировании частей стента, метод ангиопластики коронарных артерий, который позволяет в несколько раз снизить риск развития краевых рестенозов на участках с диффузным атеросклеротическим поражением.
Подготовленные на основании материалов диссертации показания и оригинальные методические приемы использования стентов Cypher при коронарных поражениях с высоким риском развития рестенозов примешиотся в повседневной клинической практике рентгенохирургического отделения ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.
По результатам работы получены два патента Российской Федерации (№ 2199951 от 10 марта 2003 г. и № 226625 от 20 декабря 2005 г.).
Основные положения диссертации включены в коллективную монографию «Коронарная и сердечная недостаточность», Томск, STT, 2005.
Основные положения, выносимые на защиту
Имплантация сиролимус-элюирующих стентов сопровождается снижением частоты рестенозов по сравнению с имплантацией голометаллических стентов и не оказывает достоверного влияния на частоту возникновения окклюзии.
Применение сиролимус-элюирующих стентов позволяет практически полностью устранить негативное влияние анатомических факторов риска развития рестеноза. Риск гиперплазии неоинтимы и рестеноза увеличивается при сочетании нескольких факторов риска.
З.При выполнении ангиопластики коронарных артерий с диффузным поражением исключение процедуральных факторов риска, применение метода раздельного позиционирования участков стента, стентирование по принципу от «нормы
к норме» и техника overlapping позволяют значительно снизить риск возникновения краевых рестенозов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 3 международных, 9 всероссийских и 8 региональных конференциях; на заседании Президиума ТНЦ СО РАМН 27 марта 2008 г. на заседании научно-экспертного совета ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 42 работы, из них 8 статей в журналах, входящих в перечень ВАК.
Автор выражает глубокую благодарность своему научному консультанту чл.-кор. РАМН, д-ру мед. наук, проф. Ю.Б. Лишманову, а также академику РАМН д-ру мед. наук, проф. Р.С. Карпову, д-ру мед. наук, проф. А.Т. Теплякову, д-ру мед. наук, проф. В.А. Маркову, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. В.И. Варваренко, С.Г. Гольцову, В.В. Маркову, А.Е. Баеву, оказавшим помощь при выполнении отдельных фрагментов исследований по тематике диссертационной работы.
