Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиологическая характеристика рака молочной железы 14
1.2. Общая характеристика факторов риска развития рака молочной железы 16
1.3. Факторы, достоверно повышающие риск развития рака молочной железы 16
1.4. Генетические факторы риска развития рака молочной железы 20
1.5. Потенциальные факторы риска развития рака молочной железы 24
1.6. Понятие скрининга рака молочной железы 31
1.7. Основные индикаторы эффективности скрининга 33
1.8. Показатели, определяющие ход скрининга 35
1.9. Основные методы скрининга рака молочной железы 39
1.10. Рентгеновская маммография 40
1.11. Методы лучевой диагностики, не получившие широкого распространения в скрининге рака молочной железы 43
Глава 2. Клинический материал и методы исследования 48
2.1. Общая характеристика больных и методов исследования 48
2.2. Характеристика основных факторов риска развития рака молочной железы и распределение этих факторов среди обследованных женщин 50
2.3. Описание методики выявления и выделения мутаций семейства генов BRCA 58
2.4. Клиническое обследование 59
2.5. Рентгеновская скрининговая маммография 60
2.6. Ультразвуковое исследование молочных желез 63
Глава 3. Результаты собственных исследований 66
3.1. Злокачественная и доброкачественная патология молочной железы, выявленная при маммографическом скрининге 66
3.2. Роль факторов риска развития рака молочной железы в маммографическом скрининге 88
3.3. Роль рентгенологической плотности тканей молочной железы в маммографическом скрининге рака 95
3.4. Диагностическая ценность маммографии при скрининге рака молочной железы в разных возрастных группах 105
3.5. Мутации BRCA1 и BRCA2 при РМЖ, диагностированном в ходе маммографического скрининга 111
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 115
4.1. Предпосылки к проведению маммографического скрининга рака молочной железы в Индии 115
4.2. Особенности выявленной в ходе маммографического скрининга рака молочной железы патологии 116
4.3. Оценка влияния факторов риска на заболеваемость раком молочной железы при маммографическом скрининге 120
4.4. Обсуждение и обоснование особенностей проведенного маммографического скрининга рака молочной железы 125
4.5. Характеристика диагностической эффективности скрининговой маммографии 130
4.6. Мутации BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы, диагностированном в ходе маммографического скрининга 133
Выводы 136
Практические рекомендации 137
Список литературы 139
- Потенциальные факторы риска развития рака молочной железы
- Характеристика основных факторов риска развития рака молочной железы и распределение этих факторов среди обследованных женщин
- Роль рентгенологической плотности тканей молочной железы в маммографическом скрининге рака
- Мутации BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы, диагностированном в ходе маммографического скрининга
Введение к работе
Актуальность темы
В большинстве стран мира неуклонно растет заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) [Семиглазов В.Ф. 2010, Ferlay J. 2011].
Около 45% из более чем миллионного ежегодного прироста заболеваемости РМЖ и 55% случаев летального исхода приходится на развивающиеся страны [Porter P. 2008, Abahssain H. 2010, Harford J.B. 2011].
В последние годы в ряде государств Северной Европы и Америки отмечается тенденция к снижению встречаемости этого заболевания. Это снижение отмечается на фоне активного внедрения государственных программ маммографического скрининга РМЖ и изменения тактики проведения заместительной гормональной терапии в менопаузальном периоде у женщин [Anderson W.F. 2011, Kadiyala S., 2011, Hofwind S. 2012].
В крупных городах Индии заболеваемость РМЖ максимальная, например в Мумбаи или Тируванантапураме она составляет 27,5% и 27,1% соответственно. Пик заболеваемости в 2004-2006 гг. приходился на возрастную группу 45-49 лет – 19,4% из всех заболевших РМЖ. В рамках формирования национального канцер-регистра Индии, выяснилось, что в 2006 г. РМЖ составил 30,1% из всей онкологической заболеваемости [Katoch V.M. 2009].
В течение последних 25 лет в Индии увеличивается заболеваемость РМЖ среди женщин в возрасте 30-40 лет с 7% до 16%. В этой возрастной группе чаще развиваются формы РМЖ, связанные с мутациями семейств генов, типа BRCA и, так называемый, тройной негативный РМЖ, отличающийся более тяжелым течением [Shah S. 2011].
Причины роста числа женщин, имеющих патологию молочной железы, многочисленны и связаны с наличием факторов риска. Во многом они объясняются значительными изменениями стиля жизни современных женщин, включая характер питания, наличие вредных привычек и сопутствующих заболеваний [Porter P. 2008, Юренева С.В. 2009].
В течение длительного времени изучается вопрос наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, ведется активное изучение генетических механизмов наследования предрасположенности к РМЖ и роль этих механизмов в прогнозе заболевания [Hodgson D.C. 2007].
Актуальность многолетнего скрининга РМЖ с определением и обоснованием оптимальных возрастных рамок и периодичности скрининга, учитывая наличие у женщины факторов риска, а также установление частоты встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге не вызывает сомнений и имеет большое медицинское и социальное значение. Эти важные вопросы послужили поводом для проведения данной диссертационной работы.
Цель исследования
Повышение эффективности использования маммографии в качестве скринингового теста у женщин подверженных факторам риска развития РМЖ и в популяции без факторов риска.
Для достижения указанной цели исследования были поставлены следующие задачи:
-
Определить эффективность скрининговой маммографиии в диагностике РМЖ у женщин в возрастных группах 35-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и старше 70 лет, подверженных действию факторов риска развития РМЖ в сравнении с популяцией без факторов риска.
-
Определить эффективность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин с разными категориями рентгенологической плотности тканей молочной железы по системе BIRADS.
-
Определить частоту встречаемости скоплений микрокальцинатов при протоковом РМЖ in situ с помощью скрининговой маммографии.
-
Определить частоту встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при скрининговой маммографии.
Научная новизна исследования
На основании проведенных исследований впервые:
– изучены особенности эпидемиологии факторов риска развития РМЖ у женщин Индии;
– в ходе маммографического скрининга оценено влияние количества факторов риска на встречаемость и тяжесть течения РМЖ;
– определена чувствительность и специфичность скрининговой маммографии у женщин разных возрастных групп в рамках первого масштабного маммографического скрининга РМЖ в Индии;
– определена чувствительность и специфичность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин в зависимости от категории рентгенологической плотности BIRADS;
– при маммографическом скрининге выявлена и обоснована зависимость от категории рентгенологической плотности BIRADS стадии РМЖ в соответствии с международной классификацией TNM;
– определена частота встречаемости микрокальцинатов по форме их скопления у пациентов с протоковым РМЖ при маммографическом скрининге;
– выявлена взаимосвязь между диагностикой поздних стадий РМЖ и мутациями BRCA1/2 у пациентов, проходивших маммографический скрининг.
Практическая значимость
Полученные результаты маммографического скрининга в Индии позволили определить оптимальную периодичность проведения скрининговой маммографии у женщин разных возрастных групп, подверженных действию факторов риска РМЖ в сравнении с популяцией без факторов риска.
Анализ результатов скрининговой маммографии с определением показаний к биопсии микрокальцинатов в зависимости от формы их скопления, позволил уменьшить количество неоправданных биопсий и хирургических вмешательств с диагностической целью.
Разработанный диагностический алгоритм позволяет проводить скрининг РМЖ у женщин в зависимости от наличия факторов риска и возраста женщины.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Возможности маммографического скрининга РМЖ могут быть улучшены на основании выявления наиболее часто встречающихся факторов риска.
-
Скопления микрокальцинатов в тканях молочной железы не являются достоверным признаком внутрипротокового рака при скрининговой маммографии.
-
Раннее выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у пациенток младше 50 лет, страдающих РМЖ, диагностированном при маммографическом скрининге, может повысить точность прогноза течения заболевания и оптимизировать тактику лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела радиологии медицинского центра имени Святого Иосифа, Индия, штат Керала, город Кочи, рентгенодиагностического кабинета маммографии УКБ №2 Клинического центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и в учебный процесс кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Апробация диссертационного материала
Состоялась 13 ноября 2012 года на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Диссертация рекомендована к защите.
Личный вклад автора
Личное участие автора заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном сборе материала, анализе и статистической обработке полученных результатов, разработке диагностического алгоритма скрининга РМЖ в зависимости от наличия факторов риска и возраста женщины. Автором лично изучена частота встречаемости микрокальцинатов по форме их скопления у пациентов с РМЖ при маммографическом скрининге. Оценена частота встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, включая 2 статьи в научных журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Материалы диссертации доложены на VI Всероссийском национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012» (Москва, 31.05. 2012 г.) и на Украинском конгрессе радиологов (Киев, 18.09. 2012 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов исследования, основных выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 32 таблицами. Указатель литературы включает 321 источник (61 отечественный и 260 зарубежных).
Потенциальные факторы риска развития рака молочной железы
Избыточная масса тела и ожирение являются потенциальным фактором риска развития РМЖ и сложной экономической проблемой современного общества. Актуальность ожирения, как фактора риска развития РМЖ, определяется в первую очередь его высокой распространенностью -избыточной массой тела и ожирением страдают около 7 % населения земного шара [4].
Критерием для определения наличия избытка массы тела является индекс массы тела (ИМТ), который вычисляется как отношение массы тела [кг] к площади поверхности тела [м ]. На основании ИМТ избыточная масса тела классифицируется следующим образом: дефицит массы тела 18,5 кг/м , нормальная масса тела - 18,5-24,9 кг/м , избыточная масса тела - 25,0-29,9 кг/м , ожирение 1-й степени - 30,0-34,9 кг/м , ожирение 2-й степени - 35,0-39,9 кг/м2, ожирение 3-й степени - 35,0-39,9 кг/м2 [20, 31, 84, 187, 219].
Согласно данным крупных эпидемиологических исследований, повышение ИМТ вызывает увеличение риска развития РМЖ. Особенно сильно проявляется данная закономерность в менопаузальном и постменопаузальном периодах. У пациентов с ожирением встречаемость РМЖ в возрасте 55-64 года составляет 413 случаев на 100 000 женщин, в возрасте 65-74 года - 532, а в 75-87 - 604 случая РМЖ на 100 000 женщин, в то время как для группы с нормальной массой тела эти значения составляют 310, 383 и 450 случаев, соответственно [185,285].
Кроме того, при ожирении резко ухудшается прогноз заболевания и утяжеляется его течение [107]. Избыточная масса тела и ожирение распространяется не только в развитых, но и в развивающихся странах, в том числе среди городского населения Индии [271]. В связи с этим указанный фактор риска приобретает значимость и в Индии [274]. Есть указания на резкое повышение вероятности возникновения фиброаденом у женщин, страдающих избыточной массой тела и ожирением [85].
Механизм действия данного фактора риска окончательно не уточнен. Вероятно, биологической причиной связи является повышенная концентрация циркулирующих эстрогенов за счет периферической ароматизации андрогенов в жировой ткани у тучных женщин в постменопаузе в сравнении с женщинами аналогичного возраста без избыточной массы тела. Эти данные подтверждаются результатами целого ряда серьезных исследований, причем чаще РМЖ оказывается гормонозависимым [108, 245]. До менопаузы корреляции между гормональным статусом опухоли и изменением массы тела не выявлено [251]. Оценивая метаболический синдром в целом, Rosato V. С соавторами [250] установили связь между метаболическим синдромом и возрастанием риска РМЖ в постменопаузе.
Однако есть и иное мнение, согласно которому патология массы тела и связанный с ней метаболический синдром приводят к гиперинсулинемии и повышению концентрации инсулиноподобного фактора роста (IGF), который выступает в качестве митогена [198].
Избыточной массе тела и ожирению нередко сопутствует инсулинорезистентное состояние и гиперинсулинемия, за ними же следует повышенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2 типа [1, 11]. Гиперинсулинемия тесно взаимосвязана с обменом женских половых гормонов и влияет риск развития и характер течения РМЖ независимо от гормонального статуса опухоли [143].
Инсулин стимулирует синтез ДНК и играет существенную роль в клеточном росте in vitro. Гиперинсулинемия также может влиять на онкогенез косвенно, путем потенцирования синтеза и активности инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). Значение его в развитии РМЖ общепризнано. IGF-I может активировать процессы клеточного роста, дифференцировки, а также избирательно влиять на рецепторы эпителиальных клеток молочной железы, индуцируя митозы и нарушение апоптоза, что стимулирует канцерогенез. Около половины злокачественных опухолей молочной железы имеют повышенную экспрессию рецепторов к IGF-I, в сравнении с неизмененной тканью, что предполагает непосредственную роль IGF-I в нарушениях процесса деления клеток и апоптоза [253]. Однако существует мнение, что сахарный диабет и гиперинсулинемия не влияют на заболеваемость РМЖ [101]. Все это свидетельствует о важности данного фактора риска и необходимости его дальнейшего изучения.
Одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома является артериальная гипертензия. Информация о непосредственном влиянии артериальной гипертензии на риск развития РМЖ представлена в научной литературе небольшим количеством исследований. В крупном проспективном исследовании Largent J.А. с соавторами [192] выявлено умеренное повышение риска развития РМЖ среди женщин в пре- и постменопаузе с длительным анамнезом артериальной гипертензии, особенно с низкими и высокими значениями ИМТ. Авторы делают акцент не столько на артериальной гипертензии, сколько на приеме антигипертензивных препаратов, связывая их эффекты с возросшим риском РМЖ. Тем не менее, в другом исследовании есть указания на снижение риска развития РМЖ и его рецидиве при приеме бета-адреноблокаторов по поводу артериальной гипертензии [136]. Наличие более тяжелой артериальной гипертензии является, по мнению Braithwaite D. с соавторами [92], достоверным фактором повышения уровня смертности от РМЖ среди афроамериканского населения США, по сравнению с белым населением.
Рентгенологическая плотность ткани молочной железы является важным фактором риска развития РМЖ [75, 249]. Феномен плотности обусловлен разным соотношением фиброзно-железистого и жирового компонента. Достаточно давно доказано, что значения коэффициента ослабления рентгеновского излучения для фиброзно-железистой ткани и для опухоли крайне близки, что крайне затрудняет маммографическую диагностику РМЖ у женщин с высокой рентгенологической плотностью молочных желез и делает данный феномен фактором риска развития РМЖ [312]. На этом принципе построена одна из первых и до сих пор используемых классификаций -классификация Wolfe: N 1 - паренхима молочных желез представлена жировой тканью, Р 1 - паренхима молочных желез в основном представлена жировой тканью, железистая ткань имеется в около-ареолярной области, но занимает менее четверти объема желез, Р 2 - выражен фиброзно-железистый компонент, занимает более четверти объема молочной железы, DY - высокая рентгенологическая плотность молочных желез, но без участков аденоза [308]. В системе BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System), принципиально соответствующей классификации Wolfe, также выделяют четыре основных типа строения молочной железы по плотности ее тканей: BIRADS-1 - молочная железа состоит преимущественно из жировой ткани, менее 25 % ткани молочной железы составляет паренхима; BIRADS-2 - молочная железа содержит отдельные участки фиброзированной железистой ткани, паренхима составляет 25-50 % ткани молочной железы; BIRADS-3 - ткань молочной железы неоднородна, 51-75 % ткани молочной железы составляет паренхима; BIRADS-4 - ткань молочной железы обладает высокой рентгенологической плотностью, 75 % ткани молочной железы составляет паренхима, что может привести к ложноотрицательным результатам [59, 66].
Согласно классификации Американской ассоциации по изучению рака, построенной на принципе определения содержания железисто-фиброзной ткани в молочной железе, выделяют 6 категорий плотности: 0, 10 % , 10-25 %, 26-50%, 51-75%), 75% [312]. Преобладание железисто-фиброзного компонента (до 75 %) по отношению к жировому считается фактором риска РМЖ [294, 298].
По данным крупного метаанализа RR развития РМЖ у женщин с плотностью молочных желез 75 % был в 4 раза выше, чем у женщин с плотностью 5 % [306]. В ходе скрининга РМЖ в Норвегии выявлено увеличение риска РМЖ у женщин с молочными железами высокой плотности [292].
Несмотря на давнюю историю изучения такого фактора риска РМЖ как гипотиреоз, единого мнения о его роли в развитии РМЖ не выработано. Действие данного фактора опосредуется через повышение секреции тиреолиберина и, следовательно, пролактина. Нельзя также исключить прямое действие тиреоидных гормонов на рецепторы эпителиоцитов молочных желез [9, 204]. Важно отметить, что в исследовании Martinez-Iglesias О. с соавторами [204], отмечается стимулирующее влияние гипотиреоза на рост и развитие уже возникшего рака. Однако, в метаанализе проведенном Angelousi A.G. с соавторами [72] на основании 12 эпидемиологических исследований указывается, что, несмотря на экспериментальные доказательства влияния гипотиреоза на риск РМЖ, увеличения заболеваемости РМЖ, у женщин с гипофунцией щитовидной железы, не наблюдается.
Характеристика основных факторов риска развития рака молочной железы и распределение этих факторов среди обследованных женщин
До проведения основных диагностических мероприятий, производился сбор анамнеза, с целью выявления основных факторов риска развития РМЖ.
В качестве таких факторов были приняты состояния и заболевания, признанные факторами, достоверно повышающими риск развития РМЖ, и ряд потенциальных факторов риска развития РМЖ.
К факторам, достоверно повышающим риск развития РМЖ относили особенности менструального статуса - раннее менархе (до 11 лет), нерегулярный менструальный цикл и поздняя менопауза (старше 55 лет); гормональные факторы - использование гормональной терапии во время беременности и заместительной гормональной терапии (ЗГТ); данные о семейной онкологической патологии. Учитывались наиболее анамнестически значимые в качестве факторов риска развития РМЖ заболевания - рак эндометрия, рак яичников, РМЖ, рак слюнных желез, колоректальный рак, меланома; прочие формы онкологических заболеваний исключались из факторов риска; прием алкоголя -учитывалось как ежедневное употребление 2 и более доз алкоголя в день, так и редкие, но крупные алкогольные эксцессы. Прием алкоголя учитывался по дозе/день, согласно рекомендациям ВОЗ доза алкоголя - 10 г. этанола или 250 мл пива, 125 мл вина, 25 мл водки [39].
К факторам, потенциально повышающим риск развития РМЖ, относили избыточную массу тела и ожирение. Критерием определения избыточной массы тела считалось значение ИМТ превышающее 25 кг/м2, критерием определения ожирения - значение ИМТ превышающее 30 кг/м2. ИМТ вычисляли по общепринятой методике, как отношение массы тела [кг] к площади поверхности тела [м ]. Также оценивали гипотиреоз, гипертоническую болезнь, сахарный диабет, гепатопатии, количество абортов в анамнезе, как искусственных, так и естественных. В категорию сахарного диабета включались также зафиксированные у женщины в анамнезе случаи гиперинсулинемии иного генеза. Генетические факторы рассматривались отдельно.
Оценка факторов риска развития РМЖ проводилась путем анкетирования всех женщин, проходящих программу скрининга РМЖ (рис. 1).
Как видно из таблицы 4, во всех возрастных группах женщин с факторами риска чаще всего наблюдалось сочетание 3-4 факторов риска РМЖ, наиболее выраженное в возрастной группе 35-39 лет, в которой внутригрупповой удельный вес женщин с 3-4 факторами риска был максимальным - 36,4 %. Максимальный внутригрупповой удельный вес женщин без факторов риска РМЖ наблюдался в возрастной группе 40-49 лет-30,6%.
У всех женщин, подверженных действию факторов риска развития РМЖ определялось воздействие как потенциальных, так и достоверных факторов риска развития РМЖ. Результаты распределения женщин в различных возрастных группах по наличию достоверных факторов риска развития РМЖ представлены в таблице 5.
Из таблицы 5 следует, что наиболее часто встречающимися достоверными факторами риска развития РМЖ явились особенности менструального цикла, что максимально проявляется при изучении анамнеза женщин в возрастной группе 60-69 лет (29 %). Наименьшее количество женщин с особенностями менструального цикла выявлено в возрастной группе 35-39 лет (12,4 %). Такое распределение связано с большей вероятностью приобретения тех или иных вариантов особенностей менструального цикла, у женщин, вошедших в старшие возрастные группы, в отличие от женщин из более «молодых» возрастных групп, для которых ведущим вариантом особенностей менструального цикла являются раннее менархе и функциональные нарушения менструального цикла.
Гормональная терапия наиболее часто применялась в возрастной группе 50-59 (30,5 %), что связано с активно применяемой ЗГТ в пре- и перименопаузальный период. У женщин в возрастных группах 35-39 лет (15,2 %) и старше 70 лет (11,3 %) наблюдается минимальная распространенность гормонотерапии половыми гормонами, ввиду более редкого использования ЗГТ в этих возрастных группах. Количество женщин с собственным онкологическим анамнезом возрастало с возрастной группы 35-39 лет (3,6 %), где данный фактор риска развития РМЖ представлен в наименьшей степени, до группы 60-69 лет (31,1 %). Это связано с тем, что с возрастом увеличивается риск развития не только РМЖ, но большинства других онкологических заболеваний.
Распределение семейного онкологического анамнеза практически равномерно во всех возрастных группах, с небольшим увеличением количества женщин, подверженных действию этого фактора риска в возрастной группе 60-69 лет - 22,4 %, наименьшее количество женщин с семейным онкологическим анамнезом представлено в группе 35-39 лет -12,7 %. Данные различия связаны с временным фактором - за более длительный период жизни женщины большее количество родственников могло страдать онкологическими заболеваниями. Значимый как фактор риска развития РМЖ прием алкоголя наиболее распространен в возрастной группе 40-49 лет (25,8 %), наименьшее распространение данного фактора отмечалось в возрастной группе старше 70 лет (10,4 %).
Ввиду широкой распространенности особенностей менструального цикла этот фактор был разделен на три подгруппы - раннее менархе, поздняя менопауза и дисменорея. Распределение женщин разных возрастных групп по указанным подгруппам представлено в таблице 6.
Из таблицы 6 следует, что чаще всего у женщин с выявленными при анкетировании особенностями менструального цикла определялась дисменорея - 6160 (41,3 %) наблюдений, реже раннее менархе - 5806 (39 %), наиболее редко поздняя менопауза - 2951 (19,7 %). В возрастных группах до 49 лет количество наблюдений раннего менархе и дисменореи практически одинаково - 15,5 % и 15,2 % соответственно, в то время как в возрастных группах старше 50 лет наблюдается превышение количества выявленной дисменореи (26,1 %) над ранним менархе (23,5 %). Относительно малое представление поздней менопаузы связано с отсутствием данного фактора риска в возрастных группах 35-39 и 40-49 лет, в то время как у женщин в возрасте старше 50 лет поздняя менопауза встречается в 19,7 % наблюдений, что сравнимо с распространенностью прочих разновидностей особенностей менструального цикла в данных возрастных группах.
Результаты распределения женщин в различных возрастных группах по наличию достоверных факторов риска развития РМЖ представлены в таблице 7.
Роль рентгенологической плотности тканей молочной железы в маммографическом скрининге рака
Данные таблицы 21 свидетельствуют о том, что категория рентгенологической плотности BIRADS-3, соответствующая неоднородной ткани молочной железы, выявлялась наиболее часто - 7901 (29,3 %) наблюдений; реже определяли степени рентгенологической плотности BIRADS-1 и 2 - 6154 (23 %) и 6948 (25,8 %) наблюдений, соответственно.
Наибольший интерес представляет категория рентгенологической плотности BIRADS-4, в связи с необходимостью обязательного проведения дополнительного ультразвукового обследования. Эта категория определена в 5909 (21,9 %) наблюдений.
В возрастной группе 35-39 лет большинство наблюдений относилось к категории рентгенологической плотности BIRADS-4 - 1077 (4 %) наблюдений, удельный вес в возрастной группе - 45,5 %. Категория рентгенологической плотности BIRADS-1, соответствующая наименьшей плотности тканей молочной железы, выявлена в 72 (0,3 %) наблюдениях, удельный вес в возрастной группе составляет 3 %.
В возрастных группах 40-49 и 50-59 лет наиболее часто выявлялась категория рентгенологической плотности BIRADS-3 - 2917 (10,8 %) и 2764 (10,3 %) наблюдений, соответственно. Удельный вес категории рентгенологической плотности BIRADS-3 в возрастной группе 40-49 лет выше (39,5 %), чем в возрастной группе 50-59 лет (31,5 %). Категория рентгенологической плотности BIRADS-1 представлена в наименьшей степени - 393 (1,5 %) и 1832 (6,8 %), соответственно. Удельный вес данной категории резко возрастает с 5,3 % в возрастной группе 40-49 лет, до 20,9 % в возрастной группе 50-59 лет.
Среди женщин в возрастных группах 60-69 лет и старше 70 лет превалирует категория рентгенологической плотности BIRADS-1 - 2358 (8,8 %) и 1499 (5,6 %) наблюдений, соответственно. Удельный вес категории рентгенологической плотности BIRADS-1 увеличивается от возрастной группы 60-69 лет - 42,1 %, к группе старше 70 лет - 53,6 %. Напротив категория плотности BIRADS-3, частая в младших возрастных группах, выявляется значительно реже - 1079 (4 %) и 308 (1,1 %) наблюдений, соответственно; удельный вес составляет 19,3 % и 11 %, соответственно. Наиболее редко определяется категория рентгенологической плотности BIRADS-4 - 623 (2,3 %) и 196 (0,7 %), соответственно. Удельный вес категории высокой рентгенологической плотности молочных желез - BIRADS-4 - составил 11,1 % в возрастной группе 60-69 лет и 7 % в возрастной группе старше 70 лет.
В возрастных группах 35-39 лет и 40-49 лет категории BIRADS-3 и BIRADS-4, характеризующиеся рентгенологически более плотной тканью молочной железы, составили 25,8 %, а категории BIRADS-1 и BIRADS-2, для которых характерно менее рентгенологически плотная ткань молочной железы определялись реже - в 10,4 %. В возрастных группах 60-69 лет и старше 70 лет категории BIRADS-3 и BIRADS-4, напротив, определялись редко - 8,1 %, а категории BIRADS-1 и BIRADS-2 чаще - 23,1 %.
Пограничное положение занимает возрастная группа 50-59 лет, в которой встречаемость категорий BIRADS-1 и BIRADS-2 (15,3 %) была сравнима со встречаемостью категорий BIRADS-3 и BIRADS-4 (17,3 %).
Приведенные данные указывают на постепенное снижение рентгенологической плотности молочных желез в связи с наступлением менопаузы и нарастанием инволютивных изменений в тканях молочной железы с возрастом, а также на превалирующее положение категорий, соответствующих высокой рентгенологической плотности тканей молочной железы в молодом возрасте.
Важным фактором в скрининге РМЖ является количество дополнительных исследований. Распределение повторных исследований в зависимости от категории рентгенологической плотности по BIRADS представлено в таблице 22.
Из таблицы 22 следует, что в большинстве наблюдений дополнительные исследования назначались женщинам с высокой рентгенологической плотностью молочной железы - BIRADS-4 - 5909 (45,9 %) наблюдений, что составляет 100 % случаев категории BIRADS-4. Женщины с рентгенологически неоднородной тканью молочной железы -BIRADS-3 приглашались для дополнительного обследования реже - 3786 (29,4 %) наблюдений. Среди женщин, направленных на дополнительное обследование, категория рентгенологической плотности BIRADS-1, была представлена в наименьшей степени - 789 (6,1 %) наблюдений. Таким образом, с повышением рентгенологической плотности тканей молочной железы отмечалось повышение количества дополнительных исследований.
Было проведено распределение пациентов, страдающих РМЖ, по категориям плотности BIRADS в разных возрастных группах, представлено в таблице 23.
Из таблицы 23 следует, что чаще всего, РМЖ определялся у пациентов с категорией рентгенологической плотности BIRADS-1 - 34 (31,8 %) наблюдения, что связано с низкой рентгенологической плотностью тканей молочной железы. Наиболее редко РМЖ выявлялся у женщин в возрастной группе BIRADS-4 - 21 (19,6 %) наблюдение.
Таким образом, количество РМЖ, диагностированного у пациентов в возрастных группах 35-39 лет и 40-49 лет с категорией рентгенологической плотности тканей молочной железы BIRADS-1 и BIRADS-2 - 17 (15,8 %) наблюдений, было незначительно меньше, чем у пациентов тех же возрастных групп с категорией BIRADS-3 и BIRADS-4 - 18 (16,9 %) наблюдений; и значимо меньше, чем у пациентов в возрастных группах 60-69 лет и старше 70 лет при этой же категории BIRADS-1 и BIRADS-2 - 29 (27 %) наблюдений. Количество РМЖ у пациентов в возрастных группах 60-69 лет и старше 70 лет с категориями BIRADS-1 и BIRADS-2 было также значительно выше, чем у пациентов этого возраста при категориях рентгенологической плотности тканей молочной железы BIRADS-3 и BIRADS-4 - 15 (14 %) наблюдений. РМЖ у пациентов из последней описанной группы встречался реже, чем у пациентов в возрастных группах 35-39 лет и 40-49 лет при категории BIRADS-1 и BIRADS-2 - 18 (16,9 %) наблюдений.
Мутации BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы, диагностированном в ходе маммографического скрининга
Мутации, ведущие к генетической нестабильности опухолевых клеток, являются ключевым этапом онкогенеза, обеспечивающим неуклонную прогрессию опухолей [28] и, тем самым, важным фактором риска развития РМЖ. Многие авторы утверждают, что обнаружение этих мутаций у пациентов увеличивает риск развития РМЖ до 80% [44, 54, 115].
Наследственная форма РМЖ, связанная с носительством мутации в генах BRCA1/2, составляет около 20-30% [52]. Вопрос о точной распространенности мутаций различных генов из семейства BRCA среди пациенток с РМЖ остается открытым.
В Индии чаще всего фиксировались мутации BRCA1. Мутации BRCA2, ассоциированные с РМЖ, представлены мутацией BRCA2 6079delAGTT [38, 263]. Распространенность различных мутаций, ассоциированных с РМЖ, в Индии представлена весьма небольшим количеством доступных исследований. Наиболее показательна работа Vaidyanathan К. и соавторов [299], в которой приведены данные по выделенным мутациям BRCA 1/2 у женщин с семейным анамнезом РМЖ, распространенность мутаций BRCA 1/2 у женщин, страдающих РМЖ, не изучалось. Причем особенно часто выявлялась мутация BRCA1 185delAG.
Интересно, что высокая встречаемость BRCA1 185delAG обнаруживается и у евреев Ашкенази. При этом в Израиле наиболее частыми BRCA-мутациями были BRCA1 185delAG, 5382insC и BRCA2 6174delT [238]. Кроме того, BRCA1 185delAG часто обнаруживается среди белого населения США, Испании, Польши, Ирана и Пакистана [208]. Среди славян разных этнических групп, а также в Германии отмечается ведущая роль мутаций BRCA1 185delAG, 4153delA, 5382 insC, СНЕК2 IVS2+1G A. В России отмечается преобладание мутаций BRCA1 5382insC и СНЕК2 HOOdelC [54].
Вопросы распространения мутаций BRCA среди женщин страдающих РМЖ, практически не рассматриваются в доступной научной литературе из Индии. У пациентов, страдающих РМЖ, выявленным в ходе маммографического скрининга такое исследование проводится впервые. Все случаи мутаций были выявлены у пациентов с РМЖ в возрастных группах 35-39 лет (4 наблюдения, 14,3%) и 40-49 лет (11 наблюдений, 31,4%).
Наиболее часто выявлялась мутация BRCA1 185delAG - 6 (17,1%) наблюдений, а самой редкая - BRCA2 6079delAGTT - 2 (6%) наблюдения.
Впервые оценено влияние мутаций генов BRCA1/2 на стадию РМЖ у пациентов, проходивших маммографический скрининг. У пациентов с РМЖ Ша стадии выявлено 9 (56,25%) от общего количество РМЖ ассоциированного с мутациями) наблюдений мутаций: T2N2M0 - 5 (31,25% ) наблюдений, T3N1M0 - 4 (25%) наблюдения; на стадии Illb (T4N2M0) - 5 (31,25%)) наблюдений, на IV стадии: TNM1 - 2 (12,5%) наблюдения. Ни у одного пациента на стадиях О-IIb мутаций выявлено не было.
Таким образом, выявлена взаимосвязь между диагностикой поздних стадий РМЖ и мутациями BRCA1/2. Наличие поздних стадий РМЖ (ТЗ-4) связано с более агрессивным характером течения заболевания у молодых пациентов, а также с поздней диагностикой, ввиду высокой рентгенологической плотности тканей молочной железы у данных пациентов.
В связи с этим целесообразно проводить исследование мутаций генов BRCA 1 и 2 у молодых женщин, страдающих РМЖ, особенно в возрастной группе 35-39 лет.
