Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Позитронно-эмиссионная томография - метод метаболической визуализации
1.1. Физические основы и принципы ПЭТ 19
1.2. Позитрон-излучающие радиофармпрепараты 21
1.3. 18Р-ФДГ — универсальный ПЭТ-радиотрейсер 23
1.4. Метаболическая визуализация - преимущества и ограничения клинического применения 1.5. Анализ причин ложно отрицательных и ложноположительных результатов ПЭТ с 18Р-ФДГ 41
1.6. ПЭТ с ISF-ФДГ в оценке распространенности злокачественных лимфом 53
1.7. ПЭТ с 18Г-ФДГ в оценке распространенности рака молочной железы
1.7.1. Диагностика первичной опухоли молочной железы 67
1.7.2. Определение стадии рака молочной железы 69
1.7.3. Диагностика прогрессирования рака молочной железы 72
1.8. ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака легкого 76
1.8.1. Солитарные образования легких — дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных изменений 77
1.8.2. Определение стадии рака легкого 80
1.8.3. Диагностика прогрессирования рака легкого 89
Глава II. Материалы и методы 93
2.1. Общая характеристика больных 93
2.2. МетодикаПЭТс 18Т-ФДГ 95
2.3. Методы анализаПЭТ изображения 100
2.4. Статистический анализ 104
Глава III. Результаты ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности злокачественных лимфом
3.1. Характеристика больных 108
3.2. Сопоставление результатов ПЭТ и традиционных методов диагностики
3.2.1. Анализ больных с идентичными стадиями заболевания по данным ПЭТ и ТМД Г 112
3.2.2. Анализ больных с противоречивыми результатами ПЭТ и ТМД. Влияние результатов ПЭТ и ТМД на лечение
3.2.2.1. Группа больных лимфомой Ходжкина 11 5
3.2.2.2. Группа больньсеагрессивными НХЛ 117
3.2.2.3. Группа больных индолентными НХЛ
3.2.3. Анализ ложноположительных и ложноотрицательных результатов
3.2.4. Сопоставление результатов ПЭТ и сцинтиграфии с 67Ga цитратом
3.3. Оценка поражения костного мозга у больных злокачественными лимфомами
3.3.1. Сопоставление результатов ПЭТ, трепанобиопсии костного мозга и других методов диагностики
3.3.2. Влияние результатов ПЭТ на лечение 130
3.3.3. Алгоритм диагностики поражения костного мозга 131
3.4. ПЭТ в дифференциальной диагностике агрессивных и индолентных злокачественных лимфом
3.4.1. Полуколичественный анализ результатов ПЭТ 134
3.4.2. Влияние данных полуколичественного анализа на диагностические показатели ПЭТ
3.5. Обсуждение результатов 140
3.6. Резюме 168
Глава IV. Результаты ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака молочной железы 171
4.1. Характеристика больных РМЖ 171
4.2. Результаты ПЭТ в группе первичных больных РМЖ 173
4.2.1. Диагностика отдаленных метастазов 173
4.2.2. Оценка первичной опухоли молочной железы в группе прооперированных больных 176
4.2.3. Оценка состояния региональных лимфатических узлов в группе прооперированных больных 188
4.2.4. Сопоставление результатов ПЭТ, ТМД и послеоперационных гистологических данных. Влияние полученных результатов на лечение 192
4.3. Результаты ПЭТ в диагностике прогрессирования РМЖ 198
4.3.1. Анализ асимптомных больных с повышенными уровнями онкомаркеров
4.3.2. Анализ больных с позитивными или сомнительными
результатами ТМД
4.3.3. Сопоставление результатов ПЭТ и ТМД в выявлении метастазов различной локализации. Влияние полученных результатов на лечение 204
4.4. Обсуждение результатов 209
4.5. Резюме 23 5
Глава V. Результаты ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака легкого
5.1. Характеристика обследованных больных 241
5.2. Результаты ПЭТ в дифференциальной диагностике очаговых 243
образований легких
5.3. Результаты ПЭТ в определении стадии рака легкого 256
5.3.1. Диагностика отдаленных метастазов 257
5.3.2. Оценка первичной опухоли в группе прооперированных больных 260
5.3.3. Оценка состояния региональных лимфатических узлов в группе прооперированных больных. 267
5.3.4. Сопоставление результатов ПЭТ и ТМД в определении стадии
5.3.5. Влияние результатов ПЭТ на выбор лечения 275
5.4. Результаты ПЭТ в диагностике прогрессирования рака легкого 280
5.5. Обсуждение результатов 284
5.6. Резюме 309
Заключение 312
Выводы 336
Практические рекомендации 340
Список литературы
- Анализ причин ложно отрицательных и ложноположительных результатов ПЭТ с 18Р-ФДГ
- Методы анализаПЭТ изображения
- Анализ больных с противоречивыми результатами ПЭТ и ТМД. Влияние результатов ПЭТ и ТМД на лечение
- Сопоставление результатов ПЭТ и ТМД в выявлении метастазов различной локализации. Влияние полученных результатов на лечение
Введение к работе
Актуальность проблемы
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – это один из методов радионуклидной диагностики, основанный на принципах молекулярной метаболической визуализации.
Большое количество исследований, ежегодно публикуемых в мировой научной литературе, свидетельствует о нарастающем интересе клиницистов к ПЭТ как к одному из высокоэффективных направлений диагностической визуализации [Shreve P.D., 1999; Valk P.E., 2004; Shankar L.K., 2006; Wood K. A., 2007].
Широкое клиническое использование метода началось с 90-х годов 20-го столетия. Накопленный к настоящему времени опыт применения ПЭТ привел к появлению целого ряда вопросов, для ответа на которые требуется проведение детальных исследований по каждому из направлений ПЭТ-диагностики [Larson S.M., 2008].
В данной работе для изучения диагностических возможностей метода проанализированы результаты ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) у больных различными типами злокачественных лимфом (ЗЛ), раком молочной железы (РМЖ) и раком легкого. Точное и раннее выявление каждого из указанных заболеваний является важной задачей современной диагностики. При раке легкого и РМЖ это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и смертности, при ЗЛ, напротив, – перспективой полного излечения определенных групп больных [Давыдов М.И., 2006; Поддубная И. В., 2007; Трахтенберг А.Х., 2009]. Медико-социальную значимость проблемы определяет также тот факт, что выбранные для изучения злокачественные опухоли развиваются преимущественно у людей молодого и трудоспособного возраста.
Исследования в области ПЭТ-диагностики указанных заболеваний выявили противоречия в ответах на ключевые вопросы. Первоначальные данные свидетельствовали о высокой эффективности применения ПЭТ для точного определения стадии, оценки эффективности лечения, а также в процессе наблюдения за больными после радикального лечения для своевременной диагностики рецидива заболеваний [Wahl R., 1991; Weder W., 1998; Jerusalem G., 1999].
Результаты последующих исследований выявили различную диагностическую точность метода у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), агрессивными и индолентными неходжкинскими лимфомами (НХЛ) [Barrington S.F., 2003; Cheson B.D., 2007], у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого [Egermann U., 2002; Bunyaviroch T., 2006], поставили под сомнение преимущества применения ПЭТ у больных РМЖ, так как были получены данные о его исходно низкой гликолитической активности [Buck A., 2002; Mahner S., 2008]. Ограничены сведения о сравнении информативности ПЭТ и традиционных методов диагностики (ТМД) при указанных заболеваниях [Yang S.N., 2002; Gallowitsch H.J., 2003].
Также до настоящего времени остаются спорными методологические вопросы, касающиеся выбора оптимальных протоколов обследований, методов и критериев оценки ПЭТ-изображения [Juweid M.E., 2007; Alkhawaldeh K., 2008; Grgic A., 2010]. Противоречивые рекомендации ведущих мировых научных сообществ свидетельствуют об отсутствии однозначных ответов на поставленные перед ПЭТ-диагностами вопросы, что делает актуальным продолжение исследований по каждому из указанных направлений.
С другой стороны, получены предварительные данные, свидетельствующие о возможности использования метаболической информации ПЭТ для неинвазивной диагностики трансформации ЗЛ [Blum R.H., 2003], для идентификации больных, нуждающихся в проведении инвазивных диагностических вмешательств или в динамическом наблюдении, например, при выявлении солитарных образований в легких [Cronin P., 2008].
Результаты подобных работ свидетельствуют о высокой эффективности применения ПЭТ при конкретно поставленных диагностических задачах и диктуют необходимость проведения углубленных исследований для выявления групп больных, в которых использование ПЭТ имеет реальные преимущества по сравнению с применяемыми ТМД.
Кроме того, дальнейшие исследования по сопоставлению возможностей ПЭТ с другими методами диагностики будут способствовать выработке оптимальных диагностических алгоритмов и повысят точность диагностики указанных онкологических заболеваний.
В России идет период становления ПЭТ. Научные исследования в области ПЭТ-диагностики онкологических заболеваний немногочисленны. Работы, касающиеся методологических аспектов выполнения ПЭТ с 18F-ФДГ, единичны.
Описанный круг проблем определяет актуальность целей и задач настоящего исследования.
Изучение возможностей клинического применения позитронно-эмиссионной томографии в оценке распространенности опухолевого процесса у больных злокачественными лимфомами, раком молочной железы и раком легкого при первичной диагностике и при рецидиве заболевания.
-
определить информативность ПЭТ с 18F-ФДГ в оценке стадии заболевания у больных с различными типами ЗЛ, РМЖ и рака легкого;
-
определить информативность ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике и оценке распространенности рецидива заболевания в указанных группах больных;
-
изучить возможность неинвазивной оценки агрессивности опухолевых процессов по результатам ПЭТ, определить наиболее информативные критерии агрессивных процессов (на примере групп больных с солитарными образованиями легких, агрессивными и индолентными НХЛ);
-
проанализировать причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов ПЭТ при первичном стадировании и при диагностике рецидива у больных с различными типами ЗЛ, РМЖ и рака легкого;
-
оценить влияние результатов ПЭТ-стадирования и рестадирования на последующее лечение больных указанных групп;
-
определить показания к проведению ПЭТ с 18F-ФДГ у больных указанных групп.
Научная новизна
Работа является первым обобщающим научным трудом, посвященным изучению диагностических возможностей ПЭТ с 18F-ФДГ у онкологических больных.
Впервые:
– всесторонне и на больших группах проанализирована информативность ПЭТ с 18F-ФДГ у больных с различными типами ЗЛ, РМЖ и рака легкого, обследованных при первичной диагностике с целью уточнения стадии заболевания и при подозрении на прогрессирование опухолевого процесса;
– изучено влияние результатов ПЭТ-стадирования и рестадирования на последующее лечение больных указанных групп;
– проанализированы причины диагностических ошибок ПЭТ в каждой из выбранных групп больных, указаны возможные пути их преодоления;
– изучена гликолитическая активность наиболее часто встречаемых гистологических типов ЗЛ, РМЖ, рака легкого. Результаты полуколичественного анализа метаболической активности первичной опухоли сопоставлены с такими прогностическими факторами как гистологический тип опухоли, ее размер, состояние рецепторного статуса, наличие региональных метастазов. Проанализировано влияние полученных результатов на информативность ПЭТ с 18F-ФДГ;
– сопоставлены диагностические возможности ПЭТ и других методов диагностики, традиционно используемых при обследовании больных указанных групп. Изучены преимущества и ограничения ПЭТ в диагностике опухолевых очагов определенной локализации. Обоснована нецелесообразность сочетанного применения ПЭТ и некоторых методов диагностики, связанных с дополнительными лучевыми нагрузками или инвазивными вмешательствами;
– оптимизирован протокол ПЭТ обследования больных с солитарными образованиями легких, выработаны критерии оценки ПЭТ изображения, позволяющие с высокой точностью диагностировать злокачественные процессы;
– определены критерии неинвазивной дифференциальной диагностики агрессивных и индолентных НХЛ при выполнении ПЭТ;
– уточнена ПЭТ-семиотика поражения костного мозга у больных ЗЛ, предложен алгоритм диагностики поражения костного мозга у больных с различными типами ЗЛ при использовании ПЭТ;
– определены показания к выполнению ПЭТ больным ЗЛ, РМЖ и раком легкого: выделены подгруппы больных, в которых выполнение ПЭТ наиболее информативно или, наоборот, не имеет преимуществ по сравнению с традиционно применяемым диагностическим комплексом.
Таким образом, в настоящей работе впервые в рамках одного исследования на основании систематизации и анализа собственных данных даны ответы на ряд вопросов, активно обсуждаемых в мировой научной литературе.
На примере полученного материала впервые изложены основы метаболической ПЭТ-визуализации с 18F-ФДГ для указанной группы онкологических заболеваний и выработаны методологические рекомендации по выполнению исследований в зависимости от изучаемой патологии и поставленных задач.
Практическая значимость
В представленной работе обобщен 10-летний опыт клинического применения ПЭТ у онкологических больных, накопленный в ПЭТ-центре НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН – одном из первых ПЭТ-центров России.
На разнообразном клиническом материале показаны возможности и основные направления эффективного практического использования ПЭТ – современного метода метаболической визуализации.
Полученные результаты позволили оптимизировать алгоритмы обследования больных ЗЛ, РМЖ, раком легкого как при определении стадии заболевания, так и при рестадировании, сократить сроки обследования пациентов, уменьшить количество проводимых инвазивных диагностических вмешательств, повысить точность диагностики указанных заболеваний.
Предложенный протокол выполнения ПЭТ исследований у больных с солитарными образованиями легких, а также критерии его оценки позволяют с высокой точностью неинвазивным путем дифференцировать доброкачественные и злокачественные процессы.
Определены и научно обоснованы высокоинформативные критерии диагностики рецидивных опухолевых процессов при проведении ПЭТ с 18F-ФДГ.
Выявленные существенные различия гликолитической активности наиболее часто встречаемых гистологических типов опухолей у больных ЗЛ, РМЖ и раком легкого доказали различную диагностическую точность результатов ПЭТ с 18F-ФДГ при опухолях определенных гистологических типов, позволили сделать выводы о надежности и целесообразности широкого использования метода в практической медицине у больных с определенными типами опухолей.
Выявлены клинические группы больных, в которых результаты ПЭТ имеют высокую точность и, соответственно, значение для правильного выбора последующего лечения или, наоборот, низкоинформативны.
Результаты настоящего исследования должны быть использованы при разработке современных стандартов обследования больных ЗЛ, РМЖ, солитарными образованиями легких и раком легкого, так как способствуют правильному выбору и своевременного началу адекватного лечения у каждого конкретного больного.
Изложенные в работе основы метаболической визуализации при ПЭТ с 18F-ФДГ, а также методологические особенности выполнения исследований в зависимости от изучаемой патологии и поставленных целей имеют образовательное значение, так как систематизируют представления врачей-клиницистов и диагностов о преимуществах и ограничениях клинического применения метода. Этот факт определяет целесообразность использования результатов настоящего исследования при обучении студентов медиков и врачей.
Все вышеизложенное будет способствовать развитию в России одного из перспективных направлений современной лучевой диагностики – позитронно-эмиссионной томографии, а также быстрому внедрению метода в практическую медицину.
Основные положения, выносимые на защиту
-
ПЭТ с 18F-ФДГ является высокоинформативным методом диагностики, позволяющим более точно, чем при использовании традиционных диагностических процедур, определить стадию заболевания у больных ЗЛ, РМЖ и раком легкого, а также диагностировать прогрессирование опухолевого процесса и оценить его распространенность.
-
ПЭТ позволяет неинвазивным способом определить степень агрессивности злокачественных опухолей, дифференцировать доброкачественные и злокачественные ткани. Использование с этой целью полуколичественного метода оценки результатов ПЭТ повышает точность диагностики.
-
Высокий уровень накопления 18F-ФДГ в первичных опухолях ассоциируется с неблагоприятными прогностическими факторами, такими как большой размер опухоли, наличие метастазов в региональных лимфатических узлах, агрессивный гистологический тип опухоли.
-
При ЗЛ наибольшее клиническое значение результаты ПЭТ имеют у больных агрессивными НХЛ и ЛХ – в этих группах применение ПЭТ позволяет избежать выполнения дополнительных, в том числе инвазивных, исследований, скорректировать лечение у значительного количества больных. Вопрос о необходимости использования ПЭТ у больных индолентными НХЛ целесообразно решать индивидуально для каждого пациента.
-
У больных РМЖ использование ПЭТ на этапе первичной диагностики наиболее эффективно в группах с клинически установленными IIB – IV стадиями заболевания – результаты ПЭТ позволяют с высокой точностью идентифицировать больных, подлежащих радикальному лечению, определить необходимость проведения предоперационного лечения, скорректировать объем хирургического вмешательства. Применение ПЭТ позволяет на ранних сроках диагностировать прогрессирование РМЖ, уточнить его распространенность и выбрать адекватное лечение у значительного количества больных. Высокоинформативно использование ПЭТ у больных с сомнительными или отрицательными результатами других методов диагностики.
-
У больных раком легкого по точности стадирования ПЭТ существенно превосходит комплекс традиционно применяемых методов диагностики (ТМД), однако высокий процент ошибочных результатов при использовании и ПЭТ, и ТМД не позволяет говорить о высокой эффективности их изолированного применения при решении вопроса о возможности проведения радикального лечения. У больных с подозрением на наличие локорегионального рецидива рака легкого использование ПЭТ позволяет на ранних сроках и с высокой точностью дифференцировать послеоперационные изменения и рецидивный процесс, а также оценить распространенность последнего, таким образом, идентифицируя больных, которым возможно выполнение повторного хирургического лечения.
-
Метаболическая информация ПЭТ и данные структурных методов диагностики имеют важное взаимодополняющее значение – их комбинированное применение позволяет существенно повысить эффективность диагностики.
Апробация работы
Результаты исследования представлены, доложены и обсуждены на III Съезде МОО «Общество ядерной медицины», проведенном совместно с Всероссийской научно-практической конференцией «Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики» и школой «Избранные вопросы ядерной медицины» (Дубна, 2004г.), на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2005г.), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2005» (Москва, 2005г.), на Научной конференции «Новые технологии в онкологической практике» (Барнаул, 2005г.), 9-ом международном Семинаре научного Совещательного Комитета «Новые тенденции в развитии позитронно-эмиссионной томографии: физические, радиохимические, фармакологические и клинические аспекты, математическое моделирование» (Санкт-Петербург, 2006г.), на Научной конференции «Новые технологии в ядерной медицине» (Санкт-Петербург, 2006г.), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы» (Москва, 2006г.), IV Съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007г.), на Международной конференции МАГАТЭ «Clinical PET and Molecular Nuclear Medicine» (Бангкок, Таиланд, 2007г.), на V и VI Российских конференциях с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2008г. и 2009г.), на III Всесоюзном национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009» (Москва, 2009г.), на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина» (Обнинск, 2010г.), на V Межнациональном конгрессе «Невский радиологический форум – 2011» (Санкт-Петербург, 2011г.), на Европейских Конгрессах Ядерной Медицины (EANM 2007, Копенгаген, Дания; EANM 2009, Барселона, Испания; EANM 2010, Вена, Австрия).
Апробация диссертации состоялась 28 февраля 2011 г. на совместной расширенной научной конференции клинического радиологического сектора Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева Российской академии медицинских наук (протокол № 2).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы отделений Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН: отдела ядерной диагностики, научно-консультативного отделения и рентгено-диагностического отдела, а также в работу отделений ФГБУ Медицинского радиологического научного центра Минздравсоцразвития России: отдела лучевой диагностики, отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов, отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с группой лечения заболеваний молочной железы.
Полученные данные нашли отражение в лекциях, семинарах и практических занятиях, проводимых в ПЭТ-центре Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН для врачей-слушателей и клинических ординаторов.
Результаты настоящего исследования были учтены при разработке ПЭТ раздела первого в России протокола многоцентрового клинического исследования эффективности и переносимости программ первой линии терапии лимфомы Ходжкина в группах больных с различным прогнозом «ЛХМосква – 1», используются при проведении указанного протокола в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН.
Результаты исследования следует учесть при разработке современных стандартов обследования больных ЗЛ, РМЖ, солитарными образованиями легких и раком легкого.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них статей в центральных научных журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ – 16, тезисов докладов: в зарубежных изданиях – 5, в отечественных сборниках материалов съездов, конгрессов, научных конференций и семинаров, в том числе с международным участием – 17.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 25 отечественных и 274 зарубежных источника. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц и 65 рисунков.
Анализ причин ложно отрицательных и ложноположительных результатов ПЭТ с 18Р-ФДГ
Производство позитрон-излучающих РФП - это сложный многоступенчатый процесс, имеющий свою специфику. Короткий период полураспада используемых радионуклидов не позволяет применить в процессе производства ПЭТ-радиотрейсеров большинство из известных в классической химии методов синтеза, так как длительность их проведения превышает время жизни самого радионуклида. Кроме того, микроколичества получаемого продукта существенно сокращают выбор методов его очистки. Контроль качества готового РФП также ограничен жесткими временными рамками, что требует выбора специальных экспрессных методов анализа. Для; синтеза ПЭТ-радиотрейсеров наиболее часто применяются радиоактивные изотопы: углерод-Г1, азот-13,.кислород-15,.фтор-18: Данные. радионуклиды обладают оптимальными дляї ИЭТ ядерно-физическимш характеристиками; (отсутствие: высокоэнергетических гамма-квантов малый пробег позитронов в. тканях, малыш период полураспада) [296]; Указанные радионуклиды, являются; изотопыми- природных, химических, элементов;. входящих, в/ состав- большинства органических; соединений! После внутривенногоа введения/ радиофармпрепарат,, меченньїйї таким «физиологическим»1 изотопом; распределяется,;в.организме пропорционально . кровотоку и: метаболизируется аналогично немеченому природному соединению.. Подчеркнем,, что- используемые: при ПЭТ ЕФП включаются в. процессы,, происходящие в; организме, не на уровне . функциональной" активности органа или тканщ, а на уровне- клеточного, метаболизма. Включение РФП в обменные: процессы, не. влияет на их течение. Поэтому распределение и интенсивность накопления РФП в, органах, и тканях отражает специфику происходящих, в. них процессов - в зависимости» от степени; активности метаболизма;; в„ различных клетках интенсивность накопления шрепарата вших существенно! отличается;, Этот принцип лежитв;. основе дифференциальной; диагностики; нормальной5 и; патологически измененной; ткани [2 83].
Клеточный механизм; включения используемых препаратов обеспечивает высокую- точность и специфичность получаемой прш ПЭТ диагностической информации. Таким образом,. ПЭТ изображение можно рассматривать как томографическое: изображение определенных биохимических процессов, происходящих в,организме. Именно поэтому ПЭТ часто называют методом молекулярной или метаболической, визуализации [261,283].
Пространственное разрешение ПЭТ-сканеров, используемых, в клинических целях, значительно ниже, чем у магнитно-резонансных и рентгеновских томографов, и составляет 5 — 7 мм. Для методов структурной диагностики - РКТ, магнитно-резонансной компьютерной томографии (МРТ), ультразвукового сканирования (УЗИ) пространственное разрешение используемой диагностической» аппаратуры в значительной степени определяет диагностическую чувствительность метода. При метаболической визуализации чувствительность метода определяется в большей степени высокой чувствительностью и специфичностью применяемых РФИ, чем техническими характеристиками используемой аппаратуры. Поэтому ПЭТ, основанная на принципе метаболической визуализации, по чувствительности и специфичности превосходит перечисленные методы структурной диагностики, а также другие методы ядерной медицины (сцинтиграфию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию) [225, 260, 26Г, 283].
Современная ПЭТ-диагностика располагает целым спектром позитрон-излучающих РФП с различными механизмами проникновения в клетку, основанными на изменении проницаемости мембранных каналов, активности клеточных ферментов, экспрессии антигенов, плотности клеточных рецепторов и транспортеров. Использование этих препаратов позволяет визуализировать такие важные биохимические процессы, как уровень оксигенации или гипоксии клеток, степень перфузии, интенсивность различных видов метаболизма (углеводного, жирных кислот); синтез белков, транспорт аминокислот, состояние рецепторного статуса, апоптоз, пролиферацию, связывание антител, ангиогенез и т.д. [278]. Большая часть этих препаратов в настоящее время используется только в научных целях. В клинической медицине для ПЭТ наиболее часто применяется 18Р-ФДГ. 18Р-ФДГ является радиоактивным аналогом глюкозы, одна из гидроксильных групп которой заменена позитрон-излучающим 18-фтором. Интенсивность накопления 18Р-ФДГ пропорциональна интенсивности гликолиза и отражает интенсивность энергетического метаболизма клеток [225, 261].
В организме 18Р-ФДГ повторяет начальную часть метаболизма глюкозы, проникая из сосудистого русла в межклеточное пространство, а затем в клетки, где фосфорилируется гексокиназой, превращаясь в 18Р-ФДГ-6-фосфат. В отличие от своего природного аналога 18Р-ФДГ-6-фосфат не подвергается последующему энзиматозному расщеплению, а фиксируется в клетке [260].
Методы анализаПЭТ изображения
Кроме; того; при) выполнении ПЭТ с цельк» определения эффективности лечения в большинстве случаев у больных: присутствуют различные: воспалительные изменения связанные с; проведенным. лечением, которые, как; упоминалось, являются» однош из; наиболее распространенных-; причине ошибочных данных ПЭТ [51,. 148]1 Так, по результатам? одного из; последних мета-аналитических, исследований; J.M. Zijlstra с соавторами? у больных; ІШ суммарная- чувствительность, и специфичность ПЭТ В; оценке состояния; резидуальной массьг составили 84% и 90% соответственно; что несколько? ниже аналогичных- показателей ПЭТ. у больных на- этапе; первичной; диагностики [202, 299]І Тем; не: менее; этш показатели; существенно превышают возможности; РКТ или; сцинтиграфии с 67-галием« цитратом; В «исследовании Ш. Gremerius с соавторами,5 чувствительность.ЕКТ в оценке состояния; резидуальной: массы у больных злокачественными лимфомами составила 17% [77].
Показательны, результаты, исследования? Mi Eonneux с соавторами;. которые выявили;, одинаково высокую1 чувствительность ПЭТ В1 оценке. жизнеспособности; остаточной опухолевой массы у больных с карциномами; головы; и шеи, обследованных в различные сроки; после;завершения!лучевой;-терапий: в течение 12.недель и в более длительные срокт (после 12недёль) — 100%: и; 96%; соответственно; Однако специфичность ПЭТ у указанных группах больных существенно различалась: у больных, обследованных в; короткие сроки после лечения (до 12 недель), она составила 25%, тогда как в группе больных, обследованных в более поздние сроки, специфичность ПЭТ была высокой - 90%. Авторы объясняют низкую специфичность ПЭТ в первой группе;больных высоким;уровнем ложноположительных.результатов; связанных с предшествующим лечением [177]. Отсутствие специфической туморотропности 18Р-ФДГ создает определенные ограничения при применении ПЭТ с 18Р-ФДГ, однако не является серьезным препятствием для использования данного ЕФИ в широких клинических целях. Преимущества метаболической визуализации при? ПЭТ с 18Р-ФДГ настолько велики по сравнению с возможностями другими методами диагностики, что в большинстве развитых стран мира выполнение процедуры при определенных злокачественных опухолях оплачивается государственными страховыми компаниями. По мере накопления опыта клинического использования метода список опухолей и. показания к проведению ПЭТ с 18Р-ФДГ, на которые распространяется указанное страховое покрытие, постоянно расширяется,[169].
Специфика распространения различных опухолей, особенности их лечения, использование новых методов терапии, эффективность которой невозможно оценить при применении традиционных методов диагностической визуализации, — все это вызывает необходимость проведения дополнительных исследований; детализирующих применение ПЭТ с 18Р-ФДГ в определенных клинических ситуациях.
Ограниченные рамки настоящего исследования не позволяет остановиться на анализе таких важных направлений использования ПЭТ: для оценки эффективности лечения-, для выявления чувствительных и резистентных к лечению больных, для прогнозирования- течения злокачественных опухолей. Применение ПЭТ с этими целями также имеет свои сильные и слабые стороны и это темы для отдельных больших исследований.
В настоящей работе будут проанализированы возможности ПЭТ с 18F-ФДГ у больных злокачественными лимфомами, РМЖ и раком легкого для определения стадии заболевания, а также для рестадирования при рецидиве опухоли. Будут изучены аспекты эффективного клинического использования ПЭТ в указанных группах больных. Кб; ПЭТ с 18Р-ФДТ в? оценке распространенности! злокачественных, лимфом
Злокачественные лимфомы — гетерогенная? груnnatзлокачественных: лимфопролиферативных. опухолей; различных по$ морфологическому строению; биологическими свойствам;, клиническим; проявлениям;; теченикиш прогнозу. . . В} последние: десятилетия достигнуты-, значительные успехи? вглеченииг больных, злокачественными; лимфомами. Bf зависимости; от стадии» заболевания 80-90% больных; ЛХ w 40-50%. больных; агрессивными НХЛ признаны потенциально курабельнымш [6; 17]. Использование интенсивных программ лечения привело к увеличению; частоты; заболеваний; индуцированных предшествующей терапией" (вторичньїеі опухоли; органная » токсичность);. что существенно повлияло не только: на качество; но И на продолжительность жизни больных [7, 25]. Задача; создания малотоксичных; программ терапии, стала, чрезвычайно: актуальной:. Эффективность. использования? подобных программ, возможность индивидуализациишеченияі и уменьшения вероятностшразвития:Тяжельіх;побочньіх эффектов;зависит от точного определениям исходных. прогностических, факторов? у каждого больного.[6; 16; 17]1 днимшз:важных прогностических факторовту больных злокачественными;; лимфомамш является, распространенностьv опухоли. [215].. Точное определение стадии: заболевания позволяет; выбрать для; каждого больного: оптимальный? лечебный; план, подразумевающий проведение максимально эффективного лечения с минимальными побочными эффектами..
Анализ больных с противоречивыми результатами ПЭТ и ТМД. Влияние результатов ПЭТ и ТМД на лечение
Для-выделения-области интереса, подлежащей-последующей полуколичественнои оценке,, у всех пациентов стандартно- использовались. трансаксиальные срезы изображения толщиной; 7 мм выбирался -срез. с хорошо- видимым патологическим, очагом,, который очерчивался методом: автоматического оконтуривания при визуальной оценке.
В выбранной области интереса- определялось стандартизированное; значение накопления препарата — SUV.. Расчет SUV осуществлялся. автоматически по указанным выше профаммам обработки? для каждой области: интереса с учетом величины введенной активности и времени введениямРФП (для коррекции поправки: на радиоактивный распад), а;также веса І и роста пациента. Определялось значение SUV в патологическом? очаге: максимальное, минимальное и среднее (SUVmax, SUVmin SUVmean). SUV.= A1:/[Ab7M] где: Ai - концентрация активности; в выбраннойобласти интереса (МБк/г); . А0-введенная активность (МБк);: М- масса тел ас (г). .
При окончательном- анализе учитывалось значение. SUVmax, отражающее максимальную интенсивность: накопления 18Р-ФДІ? в. патологическом очаге. Использование значение SUVmax позволяло уменьшить влияние парциального объемного эффекта при оценке патологических очагов размерами 8-12 мм [50].
При высоком уровне тканевого фона, окружающего патологический очаг, для определения точного значения SUV в патологическом очаге . проводился расчет SUV в референтном органе или ткани [280].
Значение SUVmax в патологическом" очаге, превышающее 2,5, расценивалось как более характерное для злокачественных процессов- [50, 238]. Разница значений SUVmax в патологическом очаге в различные временные интервалы исследования (при основном и отсроченном сканировании) вычислялась в процентах. Увеличение интенсивности накопления препарата в патологическом очаге при отсроченном сканировании по сравнению с исходным на 10% и более расценивалось как характерное для злокачественных процессов [238].
Результаты ПЭТ сопоставлялись с клиническими данными в течение периода наблюдения за больными, с данными гистологических исследований, с результатами других методов диагностики, традиционно используемых при данных заболеваниях (ТМД).
Данные ПЭТ в отношении оценки состояния какой-либо области, совпадающие с клиническими данными или результатами других диагностических процедур, расценивались как истинные (истинно-положительные результаты, свидетельствующие о специфическом поражении, или истинно-отрицательные результаты, свидетельствующие об отсутствии специфического поражения).
При несовпадении результатов ПЭТ и других методов диагностики для окончательного суждения о вовлечении определенной области в специфический процесс, проводился пересмотр результатов диагностических исследований, сопоставление их с клиническими данными. Кроме того, верификация первоначальных результатов осуществлялась в процессе динамического наблюдения за больными при сопоставлении первичных результатов с данными повторных исследований, в том числе и повторных ПЭТ-исследований, выполненных на этапах наблюдения или лечения. Из областей с противоречивыми результатами в анализ были включены только области, оценка состояния которых могла изменить стадию заболевания.
Стадия заболевания устанавливалась на основании изолированной оценки либо ПЭТ данных (ПЭТ-стадия), либо комплекса клинических данных и результатов традиционно используемых методов диагностики (ТМД-стадия). Достоверность стадирования при использовании комплекса традиционных .методов; диагностики соответствовала уровню С2" - ЄЗ соответственно классификации TNM 2004г.
Больным, у которых- противоречивые результаты ПЭТ и других методов диагностики, могли повлиять на лечебный план, выполнялись дополнительные диагностические исследования; (РКТ, УЗИ МРТ, рентгенография отдельных анатомических областей)- При необходимости проводились, инвазивные процедуры такие: как фибробронхоскопия, трансторакальная; аспирационная биопсия;, эксцизионная биопсия с последующим цитологическим или гистологическим Исследованием:,
Сопоставление результатов ПЭТ и ТМД в выявлении метастазов различной локализации. Влияние полученных результатов на лечение
Учитывая, что среди пациентов, включенных в исследование, значительному количеству больных в комплексе ТМД проводилась сцинтиграфия с 67Са-цитратом, проведено сопоставление результатов данной диагностической процедуры и ПЭТ. Сцинтиграфия с 67Са-цитратом выполнялась 38 больным: 21 ЛХ, 12 агрессивными НХЛ и 5 индолентными НХЛ.
Ни у одного больного при сцинтиграфии с 67Са-цитратом не было выявлено дополнительных очагов специфического поражения, не диагностированных при ПЭТ или при использовании других методов диагностики (РКТ, УЗИ).
При анализе информативности сцинтиграфии с 67Са-цитратом в зависимости от локализации процесса оказалось, что из 22 больных с локализацией процесса выше диафрагмы у троих (8% от количества больных в группе) при сцинтиграфии с 67Са-цитратом не были распознаны подмышечные и шейные лимфоузлы, идентифицированные как специфическое поражение по результатам других методов диагностики, включая ПЭТ. Среди оставшихся 16 больных с локализацией процесса по обе стороны диафрагмы при. сцинтиграфии с 67Са-цитратом процесс ниже диафрагмы был корректно идентифицирован только у 7 больных. Не распознанными остались поражение забрюшинных, паховых лимфоузлов, печени и скелета у 9 больных (24%).
Из 38 больных анализируемой подгруппы у 3 были получены дискордантные результаты ПЭТ и ТМД (ПЭТ-позитивное поражение скелета, забрюшинных лимфоузлов и РКТ-позитивное поражение паховых лимфоузлов). Результаты сцинтиграфии с 67Са-цитратом у этих 3 больных были негативными и при окончательном определении стадии заболевания трактовались как ложноотрицательные у всех 3 больных.
При анализе информативности сцинтиграфии с 67Са-цитратом в зависимости от гистологического типа лимфом результаты исследования в оценке распространенности процесса оказались некорректными у 4 (80%) из 5 больных с индолентными лимфомами, у 5 (24%) из 21 больного ЛХ и у 3 (25%) из 12 больных агрессивными НХЛ.
Таким образом, из 38 больных данной подгруппы только у 26 (68%) результаты сцинтиграфии с 67Са-цитратом позволили корректно оценить распространенность заболевания.
Учитывая, что поражение костного мозга у больных злокачественными лимфомами имеет принципиальное значение для выбора лечения, отдельно были проанализированы возможности ПЭТ в оценке состояния костного мозга.
У больных злокачественными лимфомами поражение костного мозга может быть очаговым и диффузным. Оба типа поражения могут локализоваться изолированно в костном мозге или сопровождаться деструкцией компактного вещества кости. При ПЭТ с 18Р-ФДГ диагностируются оба типа, поражения косного мозга - диффузный и очаговый. Однако при очаговом типе инфильтрации дифференцировать изолированное поражение костного мозга от поражения, сопровождающегося деструкцией костной ткани, по ПЭТ изображению в большинстве случаев сложно - оба вида поражения1 выглядят идентично. Учитывая, что во всех случаях процесс начинается с изолированной инфильтрации костного мозга, в дальнейшем будет использоваться- термин «ПЭТ признаки поражения костного мозга» независимо от наличия1- или отсутствия деструктивных изменений В Компактном веществе кости .
Для оценки поражения костного мозга ретроспективно,» были проанализированы результаты ПЭТ у 212 больных злокачественными лимфомами, имеющие результаты, ранее проведенной ТБКМ; обследованных на этапе первичной диагностики или при рецидиве заболевания.
У 102 из 212 больных ПЭТ выполнялась повторно (всего от 2 до 4 раз) в процессе полихимиотерапии и последующего наблюдения. Всего для оценки состояния костного мозга было проанализировано 375 ПЭТ исследований. Характеристика больных, включенных в данную подгруппу, представлена в таблице 3.7. Таблица 3.7 Характеристика больных (п = 212) Характеристика больных Число больных Пол: муж / жен 88/124 Возраст 17 - 73 года (ср. = 43 ± 24 года) ЛХ: 64 (30%) НХЛ: 148 (70%) диффузная В-крупноклеточная лимфома 101 фолликулярные лимфомы II-III степени 26 Беркиттоподобные лимфомы 9 лимфома зоны мантии- 4 первичная костная В-крупноклеточная лимфома 3 Т-лимфобластная лимфома 2 лимфома маргинальной зоны 2 крупноклеточная анапластическая лимфома 1 Цель ПЭТ:первичное стадирование 159(75%) оценка распространенности при рецидиве 53 (25%) оценка эффективности лечения 102 (144 ПЭТ) наблюдение 15 (19 ПЭТ) Наличие или отсутствие поражения костного мозга было диагностировано на основании результатов ТБКМ из подвздошной кости у 208 больных, у 3 больных с первичными костными формами злокачественных лимфом — из очагов костного поражения иной локализации. Одному больному была выполнена открытая биопсия ТЫО позвонка. Восьмерым из 212 больных выполнялась билатеральная ТБКМ. У всех больных интервал между ТБКМ и ПЭТ составлял 10 - 19 (в среднем 16) дней.
При выявлении патологических очагов гиперметаболической активности в проекции скелета больные оценивались как ПЭТ позитивные, при их отсутствии - как ПЭТ негативные.
У всех больных результаты ПЭТ были сопоставлены с данными ТБКМ, клиническими данными, а также результатами, полученными другими методами диагностики (РКТ, МРТ, остеосцинтиграфии), выполненными в среднем в течение 1 месяца до или после ПЭТ. При повторном выполнении ПЭТ результаты ПЭТ сопоставлялись в динамике.
Результаты ТБКМ свидетельствовали о наличии поражения костного мозга у 19% больных (40 из 212): у 2 из 64 больных ЛХ (3%) и у 38 из 148 (26%) больных НХЛ (табл. 3.8). У 4 больных НХЛ поражение костного мозга было выявлено при развитии рецидива заболевания, у остальных 36 больных - при первичной диагностике. У 172 (81%) из 212 больных (у 62 ЛХ и у 110 НХЛ) результаты ТБКМ свидетельствовали об отсутствии поражения костного мозга.
Результаты ПЭТ свидетельствовали о наличии костномозговых изменений у 25% больных (54 из 212): у 4 из 64 больных ЛХ (6%) и у 50 из 148 (34%) больных НХЛ (табл. 3.8). У 44 (81%) из 54 больных (3 ЛХ и 41 НХЛ) поражение костного мозга было выявлено при первичной диагностике,
![Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики распространенности рака молочной железы и контроля за качеством лечения метастазов [Электронный ресурс]](/i/i/4710/179534.png "Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики распространенности рака молочной железы и контроля за качеством лечения метастазов [Электронный ресурс] Алиева Ольга Дмитриевна")
