Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 . Комплексная клинико-лучевая диагностика рака поджелудочной железы (обзор литературы) 9
Глава 2. Материал и методы 29
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 29
2.2. Методы лучевого исследования 36
ГЛАВА 3. Результаты пэт с 18р-фдг в выявлении, дифференциальной диагностике и оценке распространенности рака поджелудочной железы 42
3.1. Результаты ПЭТ с F-ФДГ в диагностике рака поджелудочной железы 42
1Я
3.2. Возможности ПЭТ с F-ФДГ в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита 63
3.3. Возможности ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака поджелудочной железы 78
Заключение 92
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы
- Общая характеристика клинических наблюдений
- Методы лучевого исследования
- Возможности ПЭТ с F-ФДГ в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита
- Возможности ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака поджелудочной железы
Общая характеристика клинических наблюдений
Пристальное внимание, уделяемое раку поджелудочной железы (РПЖ), обусловлено ростом заболеваемости и неудовлетворительными результатами лечения, которые в значительной степени связаны с поздней диагностикой заболевания (Allema J.H. et al, 1995; Awad S.S. et al, 1997; Патютко Ю.И. и соавт., 1998; Мерабишвили В. М. и соавт., 2002). В настоящее время установлено, что выявляемая с помощью современных лучевых методов исследования опухоль поджелудочной железы самых малых размеров содержит 10 опухолевых клеток. Клон раковых клеток к этому времени уже проходит не менее 30 удвоений. Вместе с тем несовместимость с жизнью отмечается уже после 40 удвоений. Таким образом, к моменту первичной диагностики опухоль, как правило, уже просуществовала три четверти своей жизни. Поэтому клинически ранние симптомы заболевания при РПЖ являются биологически поздними (Wilentz R.E. et al., 1998).
Чаще РПЖ возникает у городских жителей. Риск его развития выше среди малообеспеченных слоев населения. По литературным данным, курение, чрезмерное употребление мясной и жирной пищи, алкоголь в больших дозах и тяжелый физический труд являются существенными факторами риска в возникновении РПЖ (Moossa A.R., Lewin В., 1981). Ряд авторов указывает на связь сахарного диабета и РПЖ (Moossa A.R., Levin В., 1981; Permet J. et al., 1995; Everhart J., Wright D., 1995; Liu J. et al., 2000). По их данным лиц старше 50 лет с внезапным началом сахарного диабета, особенно без отягощенной наследственности, следует выделять в группу риска. Другие авторы (Савинов И.П., 1992; Lowenfels А.В. et al., 1993; Senzatimore S., 1994) отмечают, что первичный хронический панкреатит может быть фоновым заболеванием для развития РПЖ вследствие диспластических, метапластических и дисрегенераторных изменений эпителия поджелудочной железы (ПЖ). Поэтому некоторые исследователи при дифференциально-диагностических трудностях рекомендуют выполнять резекцию ПЖ (Andren-Sandberg A. et al., 1997; Путов Н.В. и соавт., 2005).
Макроскопическая картина РПЖ зависит от локализации, размеров и типа опухоли. В большинстве случаев это одиночный узел, расположенный внутри паренхимы железы, неправильной или шаровидной формы, плотной консистенции. Размеры опухолевого узла варьируют от нескольких миллиметров до 12-14 см. При этом опухоли тела и хвоста железы, как правило, более массивны, чем злокачественные новообразования головки. В случае если в опухоли преобладает железистая ткань, то она на вид мясиста, плотно-эластична, бледно-розового цвета. При преимущественном развитии стромы опухоль белого цвета, плотная, хрящевидная (Ганцев Ш.Х., 2004). В 80-90% случаев РПЖ возникает из эпителия протоков, в 10-20% из эпителия железистых ацинусов. Более чем в 90% случаев морфологической формой протокового РПЖ является аденокарцинома различной степени дифференцировки. Реже встречаются плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный, анапластический, гигантоклеточный рак и карциносаркома. Ацинарноклеточный (паренхиматозный) рак микроскопически относится к альвеолярным опухолям и чаще всего встречается в области тела и хвоста поджелудочной железы (Краевский Н. А. и соавт., 1982; Morohoshi Т. et al., 1983; Warshaw А.Е., Fernandez-DelCastillo С, 1992; Yeo T.P. et al., 2002). В международной гистологической классификации опухолей ПЖ также выделяют тяжелую протоковую дисплазию или карциному in situ. Нередко изменения по типу тяжелой протоковой дисплазии находят вблизи от инвазивной аденокарциномы и рассматривают как мультицентричность опухолевого процесса (Путов Н.В. и соавт., 2005). В зависимости от расположения злокачественного новообразования в поджелудочной железе принято выделять рак головки, тела и хвоста, а также диффузное или тотальное поражение органа. По данным литературы частота рака головки ПЖ составляет 58-75%, тела-12-23%, хвоста 5-7%, тотального поражения 1-6% (Артемьева Н. Н. и соавт., 1988). Некоторые авторы выделяют еще одну характерную локализацию опухоли ПЖ — рак крючковидного отростка, которую рассматривают отдельно от рака головки ПЖ (Lillemoe K.D. et al., 1996). Рак крючковидного отростка является наиболее неблагоприятной локализацией. Это объясняется тем, что уже при малых размерах образования (2-3 см) обычно наблюдается прорастание опухоли в верхнюю брыжеечную артерию или вену. Поэтому хирургическое лечение опухолей данной локализации связано с большими техническими трудностями (Lillemoe K.D. et al., 1997).
Важнейшим прогностическим фактором течения РПЖ является стадия заболевания. По мнению некоторых авторов (Lim J.E. et al., 2003), рост опухоли ПЖ идет путем раковой инфильтрации межтканевых промежутков и лимфатических щелей, проходящих внутри железистых долек, а также по соединительнотканным пространствам, окружающим протоки, сосуды и нервы железы. Дальнейшее ее распространение приводит к прорастанию капсулы железы и окружающих органов. При этом наиболее слабым местом является забрюшинная клетчатка, в которой располагаются воротная вена и ее притоки, часто вовлекаемые в опухолевый процесс (Nagarava Т. et al., 1993; Cleary S.P. et al., 2004).
Методы лучевого исследования
Таким образом, чувствительность многофазной МСКТ в диагностике РПЖ составила 91,4%, специфичность 78,6%, диагностическая точность 87,7%. МРТ была проведена 59 (65,6%) пациентам с РПЖ и 28 (59,6%) больным хроническим псевдотуморозным панкреатитом. Истинноположительные результаты были получены у 54 (91,5%) больных РПЖ. Ложноотрицательные данные были получены в 5 (8,5%) случаях у больных РПЖ с небольшими размерами образования (менее 3 см). Ложноположительные результаты определялись у 5 (17,9%) больных хроническим псевдотуморозным панкреатитом, которым при МРТ исследовании был установлен диагноз РПЖ. Информативность МРТ в диагностике РПЖ представлена в таблице 3.5.
ПЭТ исследование по стандартному протоколу было выполнено 73 (81,1%) больным РПЖ обследованным до оперативного лечения и 40 (85,1%) пациентам с хроническим псевдотуморозным панкреатитом. Истинноположительные результаты были получены в 71 (97,3%) случае РПЖ. У 2 (2,7%) больных РПЖ были получены ложноотрицательные результаты. Отсутствие накопления РФП в патологическом образовании поджелудочной железы, по-видимому, было обусловлено недостаточной экспрессией GLUT 1 и GLUT 3 в злокачественных клетках, вследствие высокой степени дифференцировки опухоли. Ложноположительные данные наблюдались у 2 (5%) пациентов. Причиной этому явился повышенный захват F - ФДГ в очагах асептического воспаления вследствие обострения хронического панкреатита. Информативность ПЭТ с F-ФДГ в диагностике РПЖ представлена в таблице 3.7.
Таким образом, чувствительность ПЭТ с 18F — ФДГ в диагностике РПЖ составила 97,3%, специфичность 95,0%, диагностическая точность 96,5%.
Основным признаком РПЖ при ПЭТ исследовании явилось наличие очага патологического накопления РФП в проекции поджелудочной железы (Рис.3.1). Очаги гиперфиксации РФП в проекции опухоли имели различные размеры, форму и структуру. В большинстве случаев фокус повышенного накопления РФП был неправильной формы и неоднородной структуры. При этом метаболические размеры очага гиперфиксации РФП в проекции опухолевого образования варьировали от 1,7 до 10,5 см и составили в среднем 4,4±0,2 см.
Данные клинико-лабораторного и комплексного лучевого обследования 12 (9,9%) больных РПЖ, обследованных в послеоперационном периоде в 4 (33,3%) случаях свидетельствовали о местном рецидиве заболевания, а в 3 о прогрессировании злокачественного процесса. У всех больных с локальным рецидивом РПЖ при ПЭТ с 18F— ФДГ в проекции оперативного вмешательства определялся очаг гиперфиксации РФП. Рис. 3.1. Результаты ПЭТ с l8F - ФДГ (трансаксиальный срез).
В проекции головки поджелудочной железы определяется очаг гиперфиксации РФП.
При этом по данным УЗИ истинноположительные результаты были получены в 2 из 4 случаев, а по результатам многофазной МСКТ у 3 больных РПЖ. Причиной получения ложноотрицательных результатов при обследовании этих больных являлись выраженные рубцово-спаечные изменения в области оперативного вмешательства.
Для демонстрации возможностей ПЭТ с ,8F - ФДГ в диагностике местного рецидива РПЖ в качестве примера приводим клиническое наблюдение № 1.
Клиническое наблюдение №1.
Больной 3., 32 лет был направлен в ЦНИРРИ для дообследования и дальнейшего лечения с диагнозом рак крючковидного отростка головки поджелудочной железы pT3N0M0, состояние после ПДР. В течение 6 месяцев после оперативного лечения больной жалоб не предъявлял, самочувствие было удовлетворительным, вел активный образ жизни. При плановом клинико-лабараторном обследовании обнаружено увеличение опухолевых маркеров крови СА - 19-9 до 175 Е/мл, СЕА до 9,39 нг/мл. Для уточнения распространенности опухолевого процесса были выполнены многофазная МСКТ (рис. 3.2. А, Б) и ПЭТ с 18F - ФДГ (рис. 3.3.). По данным МСКТ в области рубцово-спаечных изменений выявлялась патологическая ткань неоднородной структуры без четких контуров, неравномерно накапливающая контрастное вещество. Однако однозначно трактовать полученные МСКТ данные на момент исследования не представлялось возможным. По результатам ПЭТ с 18F - ФДГ в проекции оперативного вмешательства визуализировался однородный очаг патологического накопления РФП с метаболическими размерами 2,4x3,1x2,8 см, что расценивалось нами как местный рецидив заболевания. Для подтверждения данных лучевых методов исследования выполнена трепан-биопсия образования под контролем УЗИ. При гистологическом исследовании биоптата были получены клетки низкодифференцированной аденокарциномы.
Возможности ПЭТ с F-ФДГ в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита
Таким образом, из представленных данных следует, что при проведении ПЭТ с F-ФДГ в динамическом режиме основным признаком злокачественного поражения ПЖ является увеличение стандартизированных показателей захвата РФП. Полученные данные совпадали с результатами литературы и свидетельствовали о высокой информативности динамической ПЭТ в диагностике РПЖ. Однако выполнение этой методики всем больным невозможно вследствие большой продолжительности процедуры. В тоже время ранние укладки (через 30 и 60 минут после введения РФП), которые используются зарубежными авторами, также являются нецелесообразными вследствие высокого уровня накопления F-ФДГ в интактных тканях. В связи с этим диагностические укладки через 120 и 240 минут после введения РФП были признаны нами оптимальными, а методика ПЭТ исследования названа двухфазной.
С целью апробации и стандартизации этой методики для проведения дифференциальной диагностики опухолевого поражения поджелудочной железы и воспалительных изменений обследовано 38 (27,7%) больных с объемными образованиями поджелудочной железы. Все пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу был включен 31 (28,4%) больной РПЖ, вторую группу составили 7 (18,4%) пациентов с хроническим панкреатитом в стадии обострения. Динамика средних значений SUV при использовании методики двухфазного сканирования у больных РПЖ и пациентов с хроническим панкреатитом в стадии обострения отражена в таблице 3.11. Таблица 3.11.
Динамика средних значений SUV при двухфазной ПЭТ с 18Р-ФДГ у больных РПЖ и пациентов с хроническим панкреатитом в стадии обострения. SUV макс.через 120минут (М±т) SUV макс.через 240минут (М±т) SUV ср. через120 минут(М±т) SUV ср. через240 минут(М±т) Опухолевый очаг(п=31) 4,26±0,28 4,98±0,21 2,83±0,16 3,32±0,18 Очагвоспаления(п=7) 3,94±0,76 3,21±0,59 2,54±0,58 2,10±0,47 - достоверность различий между средними и максимальными значениями через 120 минут и через 240 минут, р 0,05
Из представленной таблицы видно, что при отсроченном сканировании у пациентов с РПЖ отмечалось увеличение показателей SUV (средних значений на 19%, р 0,05; максимальных - на 16,9%, р 0,05). В то же время у больных хроническим панкреатитом в стадии обострения определялось снижение значений SUV (максимальных на 18,5, р 0,05; средних на 17,3%, р 0,05) при второй фазе исследования. Однако средние и максимальные значения SUV в опухоли и очагах воспаления достоверно отличались только при отсроченной фазе исследования, то есть через 240 минут после введения РФП (р=0,0025 и 0,0069 соответственно). При этом через 120 минут определить природу, выявленных изменений не представлялось возможным вследствие отсутствия достоверной разницы между показателями SUV у больных РПЖ и хроническим панкреатитом (р=0,4459 и p=0,4726 соответственно). Таким образом, динамика показателей SUV при двухфазном сканировании является дифференциально-диагностическим критерием в разграничении РПЖ и хронического панкреатита в стадии обострения, а отсутствие ложноположительных и ложноотрицательных результатов в нашем исследовании свидетельствует о ее высокой диагностической точности.
Для определения показаний к проведению двухфазного сканирования и выявления порогового значения в дифференциальной диагностике объемных образований поджелудочной железы были сопоставлены значения SUV в опухолевом очаге и участке воспаления у 24 (17,5%) пациентов. Для достижения статистической однородности сравниваемых групп рандомизация наблюдений проводилась в зависимости от размера очага патологического накопления РФП вследствие чего диаметр опухолевого очага в группе больных РПЖ, не превышал 3-4 см. В первую группу вошли 17 (70,8%) больных местно-распространенным РПЖ. Вторую группу составили 7 (29,2%) пациентов с клинико-лучевыми и морфологическими признаками обострения хронического панкреатита. Результаты сопоставления средних и максимальных значений SUV у больных РПЖ и пациентов с обострением хронического панкреатита представлены на рисунках 3.18 и 3.19.
Из представленных рисунков видно, что средние значения SUV через 120 минут после введения РФП у всех больных хроническим панкреатитом в стадии обострения не превышали 3,5. Вместе с тем в этих же пределах находились средние значения SUV у 12 (70,6%) больных РПЖ. Все это затрудняло дифференциальную диагностику объемных образований ПЖ через 120 минут после введения РФП. Вместе с тем по максимальным значениям SUV определить пороговый уровень накопления РФП в опухоли и очагах воспаления через 120 минут после введения РФП не представлялось возможным (р=0,4459).
Возможности ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке распространенности рака поджелудочной железы
Чувствительность пошаговой РКТ в диагностике РПЖ составила 68,4%, специфичность 63,2%, диагностическая точность 66,7%. Основной причиной низкой информативности пошаговой КТ в диагностике РПЖ явилось отсутствие патогномоничных рентгенологических симптомов при проведении дифференциальной диагностики между опухолевым поражением и воспалительными изменениями у больных с размером объемного образования менее 3-4 см.
Диагностическая точность и специфичность УЗИ в выявлении РПЖ были близкими к таковым при многофазной МСКТ и составили 78,7% и 86,0% соответственно. Основными причинами получения ложноположительных и ложноотрицательных данных явилась сходная симптоматика при РПЖ и псевдотуморозной форме хронического панкреатита, особенно у пациентов с размером объемного образования менее 3-4 см и отсутствием прямых признаков прогрессирования злокачественного процесса. По данным УЗИ в ряде случаев возникали трудности при оценке состояния дистальных отделов поджелудочной железы вследствие близкого анатомического расположения полостных воздухсодержащих органов (желудка и селезеночного изгиба ободочной кишки), а также у пациентов с выраженным метеоризмом или асцитом.
Результаты нашей исследовательской работы свидетельствуют о высокой информативности ПЭТ в диагностике метастатического поражения лимфатической системы. Так, чувствительность ПЭТ в выявлении метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов составила 92,8%, МРТ - 80,0%, УЗИ - 78,6%, многофазной МСКТ -75,0%. Основным преимуществом метода являлась возможность выявления вторичного поражения лимфатических узлов не имевших изменения размера по факту гиперфиксации РФП. В то же время при использовании альтернативных методов лучевой визуализации увеличение лимфоузла в размерах являлось основным, а в ряде случаев и единственным признаком метастатического поражения. Однако следует отметить, что увеличение лимфоузла не всегда свидетельствует об изменениях злокачественного характера. Кроме того, узел может быть вовлечен в опухолевый процесс и при этом, его размеры остаются в пределах нормальных значений. В связи с этим у 12 больных РПЖ после проведения ПЭТ исследования была изменена стадия заболевания вследствие дополнительного выявления пораженных лимфатических узлов области ворот печени, парапанкреатических, внутрибрюшных, медиастинальных и периферических.
Анализ результатов комплексного лучевого обследования больных РПЖ свидетельствует о высокой информативности стандартной ПЭТ с 18Р-ФДГ в диагностике отдаленных метастазов. Преимущество ПЭТ при оценке распространенности злокачественного процесса по сравнению с традиционными методами лучевой визуализации заключалось в возможности получения изображения всего тела, что в 9 случаях РПЖ повлияло на проведение корректного стадирования заболевания. Так, вторичные изменения были обнаружены в легких, костях и мягких тканях. Диагностическая точность ПЭТ в выявлении метастатических очагов в печени, имеющих небольшие размеры (до 7 мм) фактически соответствовала данным УЗИ и составила по нашим данным 92,0%. Основной причиной получения ложноотрицательных результатов являлась относительно низкая разрешающая способность ПЭТ (5-7 мм) по сравнению с МСКТ. Кроме того, интерпретация данных вызывала значительные трудности в случаях диффузно-неоднородного накопления РФП в паренхиме печени с чередованием гиперметаболических и гипометаболических очагов размерами до 1 см. В связи с этим для исключения небольших метастатических очагов в печени, необходима комплексная оценка данных многофазной МСКТ и ПЭТ с F - ФДГ.
Результаты комплексного лучевого исследования 12 (11,0%) больных РПЖ, обследованных после ПДР свидетельствуют об эффективности использования ПЭТ для диагностики локального рецидива заболевания. Так, при ПЭТ исследовании местный рецидив РГГЖ в области оперативного вмешательства был выявлен во всех 4 случаях, при МСКТ в 3, при УЗИ у 2 больных. Основной причиной получения ложноотрицательных результатов явились выраженные рубцово-спаечные послеоперационные изменения в области ложа опухоли ПЖ, которые вызывали существенные трудности при интерпретации данных.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения ПЭТ с F-ФДГ при обследовании больных с объемными образованиями поджелудочной железы. Метод предоставляет возможность в пределах одного исследования провести дифференциальную диагностику патологического образования ПЖ, уточнить стадию злокачественного процесса, что в ряде случаев, позволит избежать неоправданного оперативного вмешательства. Высокая диагностическую точность ПЭТ в выявлении локального рецидива заболевания, подтверждает целесообразность проведения исследования больным РПЖ со значительным повышением уровня онкомаркеров в сыворотке крови в послеоперационном периоде сочетающегося с отсутствием достоверных признаков прогрессирования опухолевого процесса по данным других инструментальных методов.
Обработка ПЭТ данных у больных с объемным образованием поджелудочной железы включала визуальную оценку изображения, а также количественный анализ полученных результатов с вычислением средних и максимальных значений SUV в очагах патологической гиперфиксации РФП. При этом отсутствие повышенного накопления РФП в области объемного образования, выявленного с помощью других методов лучевой визуализации, расценивалось нами как доброкачественная гиперплазия ПЖ. При наличии очага патологической гиперфиксации РФП в проекции поджелудочной железы оценивались его форма, структура, размеры, анатомическое расположение и уровень метаболической активности. В большинстве случаев фокус повышенного
