Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на сонове этиопатогенетических и прогностических факторов Румянцев Павел Олегович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Обзор литературы 21

Глава 2 Материал и методы 79

Глава 3 Результаты исследования 100

3.1. Совершенствование методов лучевой диагностики РЩЖ 100

3.2. Радиационно-индуцированный (авария на ЧАЭС) и спонтанный РЩЖ

3.3. Наследственный (семейный) и спонтанный РЩЖ 134

3.4. Этиопатогенетические и прогностические подходы к лечению различных гистологических типов РЩЖ

Глава 4 Обсуждение результатов 193

Глава 5 Выводы 220

Приложения 224

Список литературы 231

• Обзор литературы
• Радиационно-индуцированный (авария на ЧАЭС) и спонтанный РЩЖ
• Наследственный (семейный) и спонтанный РЩЖ
• Этиопатогенетические и прогностические подходы к лечению различных гистологических типов РЩЖ

Введение к работе

Актуальность проблемы

Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) растет в РФ, как и во всех странах мира. В последние два десятилетия ежегодный темп прироста заболеваемости РЩЖ оценивался в 3-12%. Учитывая прогноз дальнейшего ее увеличения, молодой и трудоспособный возраст большинства пациентов, становится все более актуальным совершенствование методов и подходов к диагностике, лечению и реабилитации данной категории больных. РЩЖ является сборной нозологической группой не только в связи с разнообразием гистологических типов карцином, но и с точки зрения этиопатогененеза и клинического прогноза заболевания. Фактором индукции папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ) является радиационное облучение щитовидной железы, которому подверглось огромное число детей и подростков вследствие аварии на ЧАЭС. Свидетельством тому служит драматический рост заболеваемости ПРЩЖ среди молодого населения загрязненных территорий в постчернобыльский период. К настоящему времени все эти случаи РЩЖ пересмотрены международной коллегией патологов, и их анализ необходимо проводить с учетом результатов пересмотра. После аварии на ЧАЭС прошло 23 года, но без ответа остается вопрос, отличается ли клиническое течение радиационно-индуцированного (чернобыльской аварией) РЩЖ от спонтанного. Не менее актуальным является сравнительный анализ клинического течения семейных и спонтанных случаев опухоли. РЩЖ представлен большим многообразием гистологических типов и гистопатологических вариантов опухоли, клиническое течение и прогноз выживаемости которых неоднороден. Поиск и изучение факторов прогноза, влияющих на опухолевую распространенность и безрецидивную выживаемость больных РЩЖ, открывает возможности оптимизации лечебной тактики. Таким образом, изучение этиопатогенетических и прогностических факторов с позиции накопленных научных знаний, практического опыта и современного уровня научно-технических достижений открывает новые пути к улучшению диагностики, лечения и реабилитации больных РЩЖ. Хирургическое лечение выполняется всем больным РЩЖ, что предопределяет актуальность поиска способов снижения риска осложнений и повышения качества жизни пациентов.

Цель исследования

Улучшить диагностику, лечение и реабилитацию больных РЩЖ путем разработки и внедрения этиопатогенетических и прогностических подходов, основанных на современных радиологических, фундаментальных, клинических и научно-технических достижениях.

Задачи исследования

1. Произвести анализ лучевых и нелучевых методов диагностики РЩЖ и оценке распространенности опухолевого процесса при различных гистологических типах. Оптимизировать диагностические алгоритмы путем совершенствования существующих и внедрения инновационных методов радиоизотопной, радиоиммунологической и молекулярно-генетической диагностики;

2. Оценить фактическую заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в четырех загрязненных радионуклидами областях РФ (Брянской, Калужской, Орловской и Тульской) в постчернобыльский период с учетом результатов международной гистологической верификации случаев опухоли. Сопоставить ожидаемую и избыточную (радиационно-индуцированную) заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в период с 1987 по 2004 год в четырех наиболее загрязненных областях (Брянская, Калужская, Орловская и Тульская).

3. Выполнить ретроспективный сравнительный когортный анализ индуцированного внутренним облучением (постчернобыльского) и спонтанного ПРЩЖ в сопоставимых половозрастных группах больных. Изучить факторы, влияющие на прогноз безрецидивной выживаемости больных, и в том числе радиационный фактор;

4. Сравнить медиану экскреции йода с мочой у больных ПРЩЖ, проживавших на загрязненных радионуклидами и на не загрязненных («чистых») территориях РФ;

5. Произвести сравнительный клинико-морфологический анализ семейного и спонтанного папиллярного РЩЖ. Оценить информативность методов лучевой и нелучевой диагностики в выявлении заболевания;

6. Изучить характер и частоту мутаций в онкогенах (RET и BRAF), а также степень инактивации генов-онкосупрессоров (RB1, p16 и пр.) у больных ПРЩЖ. Проанализировать влияние различных факторов, в том числе радиационного, на частоту возникновения генетических аномалий;

7. Провести сравнительный клинико-морфологический анализ наследственного и спонтанного медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Изучить влияние локализации мутаций в протоонкогене RET на возраст клинической манифестации и клинический вариант заболевания. Определить оптимальный алгоритм лучевой и молекулярно-генетической диагностики в выявлении наследственных случаев заболевания;

8. Определить прогностические факторы, влияющие на частоту и обширность регионарной метастатической диссеминации у больных ПРЩЖ;

9. Выполнить углубленный анализ факторов прогноза долгосрочной безрецидивной выживаемости больных различными гистологическими типами РЩЖ: папиллярным, фолликулярным, медуллярным;

10. Оценить эффективность интраоперационной электромиографии (ИЭМГ) в профилактике хирургического возвратного гортанного нерва;

11. На основе полученных результатов оптимизировать подходы к лучевой диагностике, комбинированному лечению и реабилитации больных различными гистологическими типами и этиопатогенетическими вариантами РЩЖ (радиационно-индуцированным, наследственным, спонтанным).

Научная новизна и практическая значимость

В клиническую практику внедрены новые методы лучевой диагностики, дополняющие и улучшающие результаты выявления на предоперационном этапе метастазов в лимфатические узлы шеи: радиоиммунологический анализ опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы, двухфазная сцинтиграфия c технетрилом (MIBI). Впервые в отечественной медицинской науке и клинической практике разработаны и внедрены этиопатогенетические и прогностические подходы к диагностике и лечению различных гистологических типов РЩЖ. Большой объем клинического материала (1753 больных) позволил выполнить углубленный анализ прогностических факторов, влияющих на распространенность и клинический прогноз заболевания при всех гистологических типах карцином щитовидной железы. В результате анализа прогностических факторов выявлен ранее неизвестный параметр, оказывающий выраженное благоприятное влияние на показатели распространенности опухоли и долгосрочную безрецидивную выживаемость больных при всех гистологических типах РЩЖ. Впервые в мировой медицинской науке проведен сравнительный анализ клинического течения радиационно-индуцированного и спонтанного ПРЩЖ. Произведен сравнительный анализ экскреции йода с мочой у больных РЩЖ из загрязненных радионуклидами и «чистых» зон. Выполнен сравнительный анализ клинического течения РЩЖ, имеющего семейную природу, и спонтанных случаев заболевания. Изучены молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза: мутации в онкогенах (RET, BRAF) и эпигенетическая инактивация генов-онкосупрессоров. Автором усовершенствованы лечебно-диагностические алгоритмы с учетом этиопатогенетических и прогностических факторов, что позволяет изначально подобрать оптимальную диагностическую и лечебную тактику, направленную на улучшение долгосрочных результатов выживаемости, исключить необоснованные временные и финансовые затраты. Внедрение разработанных подходов позволяет повысить качество и эффективность диагностики, лечения и реабилитации больных РЩЖ. Профилактика послеоперационных осложнений методом ИЭМГ увеличивает безопасность хирургического метода лечения. Практические результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН, и продолжают внедряться во многих других медицинских учреждениях страны.

Предлагаемые новые методы лучевой диагностики позволяют значительно улучшить обнаружение метастазов в лимфатические узлы на предоперационном этапе. Знание этиопатогенеза РЩЖ позволяет выявлять опухоль на ранней стадии развития и даже осуществлять превентивное хирургическое лечение. Разработанные и усовершенствованные алгоритмы диагностики и лечения РЩЖ на основе учета этиопатогенетических и прогностических факторов позволили оптимизировать лечебную тактику, улучшить показатели безрецидивной выживаемости, реабилитации больных. Впервые в отечественной медицине применен метод интраоперационной электромиографии в профилактике хирургического повреждения возвратного гортанного нерва.

Реализация результатов исследования и внедрение в практику

Разработаны, усовершенствованы и внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН современные алгоритмы диагностики и лечения различных гистологических типов РЩЖ на основе этиопатогенетических и прогностических подходов. Полученные в исследовании результаты позволили расширить возможности прогнозирования развития и клинического течения заболевания, и, следовательно, оптимизировать и индивидуализировать подходы к лечению. В клиническую практику внедрен инновационный высокотехнологичный метод интраоперационной электромиографии, позволяющий снизить риск послеоперационных осложнений в виде повреждения возвратных гортанных нервов, что, в свою очередь, повышает безопасность хирургического лечения заболеваний щитовидной железы и благоприятно сказывается на качестве жизни больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В результате использования методов лучевой и нелучевой диагностики выделены следующие этиопатогенетические варианты РЩЖ: наследственный, семейный, радиационно-индуцированный и спонтанный, которые необходимо учитывать при выборе диагностической и лечебной тактики у больных РЩЖ;

2. Применение метода радиоиммунологического анализа тироспецифичных опухолевых маркеров (тироглобулина, кальцитонина) в смыве с пункционной иглы, а также сцинтиграфия c ^99mTc-MIBI позволяют улучшить диагностику распространенности РЩЖ на дооперационном этапе;

3. Радиационно-индуцированные случаи ПРЩЖ, выявленные в результате спецдиспансеризации (УЗ-скрининга) молодого населения загрязненных радионуклидами территорий, не отличаются более агрессивным клиническим течением при сравнении со спонтанным ПРЩЖ в аналогичных половозрастных группах;

4. Наследственные случаи МРЩЖ имеют особенности клинического течения заболевания, которые определяются не только наличием, но и локализацией мутации в протоонкогене RET. Всем больным для верификации наследственной этиологии МРЩЖ показан молекулярно-генетический анализ на наличие герминальной мутации в протоонкогене RET, что позволяет осуществлять целенаправленный семейный генетический скрининг;

5. Локализация мутации в протоонкогене RET позволяет прогнозировать возраст клинической манифестации МРЩЖ, степень агрессивности заболевания и развитие компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа;

6. Клиническое течение семейного ПРЩЖ не отличается от такового при спонтанных случаях заболевания;

7. Мутации в онкогенах BRAF и перестройки RET/PTC не оказывают влияние на клиническое течение и прогноз ПРЩЖ.;

8. На частоту и обширность регионарной метастатической диссеминации РЩЖ оказывает влияние не только размер и инвазивные свойства первичной опухоли, но и локализация последней в ЩЖ;

9. При различных гистологических типах РЩЖ существуют специфические благоприятные и негативные факторы, влияющие на прогноз безрецидивной выживаемости больных. Изначальный учет этих факторов позволяет оптимизировать тактику диагностики и лечения больных РЩЖ;

10. Метод интраоперационной электромиографии позволяет снизить частоту повреждения двигательных нервов при хирургическом вмешательстве.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:

- XI Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии (Санкт-Петербург, 2003 г.);

- IV Тиреоидологическом конгрессе, (Москва, 2007 г.);

- Российской научно-практической конференции с международным участием (г. Екатеринбург, 2006 г);

- 52-ом международном тиреоидологическом конгрессе (Токио, 2008 г.);

- Международном эндокринологическом конгрессе «Современные технологии в эндокринной хирургии» (Санкт-Петербург, 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 01.06.2009 г. (протокол № 7).

Результаты исследования представлены в 68 печатных работах, 18 из них - статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертационной работы

Обзор литературы

Доля случаев рака щитовидной железы (РЩЖ) среди злокачественных новообразований всех локализаций составляет около 1 - 1,5% и это самая частая опухоль органов эндокринной системы [Grubbs E.G. et al, 2008]. РЩЖ проявляется как структурная (узловая) патология ЩЖ, а распространенность узловой патологии ЩЖ в популяции чрезвычайно высока, узлы ЩЖ пальпаторно определяются у 4-7% населения, а при УЗ-скрининге узлы в ЩЖ можно обнаружить у 50% населения [Ezzat S. et al, 1994; Welker M.J. & Orlov D„ 2003; Gharib H. & Papini E., 2007; De Martino E. et al, 2008]. В необлученной популяции частота карцином ЩЖ в структуре узловой патологии органа составляет 5% [Schlumberger М. & Pacini F., 2003]. В популяции, подвергшейся лучевому воздействию на ЩЖ, частота злокачественных опухолей в структуре узловой патологии ЩЖ существенно возрастает [Schneider А.В. & Same D.H., 2005]. Наиболее высок риск развития РЩЖ после облучения ЩЖ в детском и подростковом возрасте [Richardson D.B., 2009].

Стандартизованный показатель заболеваемости РЩЖ в различных странах мира варьирует: среди женского населения в пределах 0,8-9,4 случаев на 100 тыс. населения в год и в диапазоне 0,6-2,6 случаев на 100 тыс. населения в год среди лиц мужского пола [Grodski S. et al, 2008; Kilfoy B.A. et al, 2008]. По статистическим данным в течение 2002 года в мире было диагностировано более 140 тыс. новых случаев РЩЖ, а точнее - 103 589 случаев среди женщин и 37 424 среди мужчин [Davies L. & Welch H.G., 2006]. Среди детей и подростков заболеваемость РЩЖ очень низка и находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 случаев на 100 тыс. населения в год, в среднем не превышает 0,1 случая на 100 тыс. населения в год [Harach H.R. & Williams E.D., 1995; Luster М. et al, 2007]. Рост заболеваемости РЩЖ регистрируется во всех экономически развитых странах мира и в последние 2-3 десятилетия ежегодный прирост в различных странах варьирует от 3 до 10%, причем повсеместно РЩЖ лидирует в темпах прироста среди злокачественных новообразований всех локализаций [Kilfoy B.A. et al, 2008]. Смертность больных РЩЖ составляет в среднем 0,5 смертельных исходов на 100 тыс. населения в год [McDougall I.R., 2006; Kilfoy B.A. et al, 2008]. Рост популяционной заболеваемости связан не столько с истинным ростом заболеваемости РЩЖ, сколько с улучшением его выявляемости, свидетельством чего, к примеру, является увеличение случаев РЩЖ исключительно за счет папиллярного гистологического типа [Mazzaferri Е., Harmer С, Mallik К., Kendallaylor Р., 2006]. Данные аутопсийных исследований свидетельствуют, что от 12 до 36% населения, у которых при жизни не было выявлено патологии ЩЖ, на самом деле имеют в ней папиллярные микрокарциномы [Harach H.R. et al, 1985; Sakorafas G.H. et al, 2005].

Заболеваемость РЩЖ существенно выше среди лиц женского пола, в среднем соотношение М:Ж среди больных РЩЖ составляет 1:4, однако это соотношение варьирует в зависимости от возраста: в допубертатном возрасте оно составляет 1:1,6, после пубертатного периода развития соотношение начинает смещаться в сторону лиц женского пола, достигает соотношения 1:5-1:6 к 30-летнему возрасту и остается таковым до 65-летнего возраста; В более старших возрастных группах соотношение снижается до 1:1 к 80-летнему возрасту. Пик заболеваемости РЩЖ наблюдается в возрастном диапазоне 40-50 лет [Haq М. & Harmer С, 2004].

Наиболее часто встречающийся гистологический тип злокачественной опухоли органа — папиллярный, доля которого составляет в среднем 80-85% всех случаев РЩЖ [Grubbs E.G. et al, 2008]. Папиллярный гистологический тип РЩЖ более всего преобладает в детской и подростковой возрастной группе (92-96% случаев), у взрослых пациентов до 65 лет его доля составляет около 80% случаев, в более старшей возрастной группе — 70-75% случаев. Фолликулярный, рак щитовидной железы (ФРЩЖ) диагностируется примерно у 5-20% заболевших и еще примерно у 5-10% больных выявляется медуллярный РЩЖ [Keatts E.L. & Itano J., 2006; Wang T.S. et al, 2007]. Низкодифференцированный рак щитовидной железы (НРЩЖ) встречается у 0,5-3% больных [Sanders Е.М., Jr. et al, 2007]. Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ, недифференцированный РЩЖ) диагностируется в 0,1-1% случаев [Neff R.L. et al, 2008]. Другие гистологические типы злокачественных опухолей ЩЖ, такие как плоскоклеточный рак и лимфома встречаются исключительно редко и скорее рассматриваются как казуистика [Himdahl S.A. et al, 1998]. В структуре гистологических типов РЩЖ со вступлением в силу новой гистологической классификации, опубливанной в 2004 году [DeLellis R.A. et al, 2004], произошли существенные изменения. Отдельные случаи РЩЖ, ранее трактовавшиеся как фолликулярный рак, в новой гистологической классификации расцениваются как фолликулярный вариант папиллярного РЩЖ [Lloyd R.V. et al, 2004; Salajegheh A. et al, 2008].

За последнее десятилетие (с 1995 по 2005 гг.) заболеваемость РЩЖ в РФ выросла почти в два раза (с 3,35 до 5,99 на 100 тыс.) и в 2006 году составила 6,1 случай на 100 тыс, населения в год. По темпу прироста РЩЖ занимает первое место среди злокачественных опухолей, варьируя в последние годы от 3 до 5% в год [Чиссов В.И. и др., 2005, 2007]. Тому есть по меньшей мере два логичных объяснения. Во-первых, улучшилось выявление узловой патологии с помощью УЗИ [Davies L. & Welch H.G., 2006]. В наибольшей степени это выражается в выявлении РЩЖ на стадии микрокарциномы (до 1 см в диаметре), потенциал опухолевой агрессии которой вариабелен, но чаще всего невысокий [Grodski S. et al, 2008]. Вместе с тем широкое использование УЗИ сделало возможным выявление клинически агрессивных карцином ЩЖ на более ранней стадии [Bucci A. et al, 2001; Acharya S. et al, 2003]. Во-вторых, это воздействие неблагоприятных экологических факторов, прежде всего радиации. В результате аварии на Чернобыльской АЭС 26 апреля 1986 года в окружающую среду попало 1,76 ЭБк (экзабеккерель, экза=1018), или 47,57 МКи (мегакгори, мега=106), радиоактивного 1311 (общая оценка — 380 МКи различных радионуклидов), которые в виде осадков загрязнили около 150 тыс. км2 территории СНГ и до 50 тыс. км стран Европы [Robbins J. & Schneider А.В., 2000]. В Беларуси радиоактивному заряжению подверглись южные, юго-западные, центральные и восточные регионы, в Украине — в основном северная часть страны, в России — некоторые центральные и юго-западные области (Брянская, Орловская, Тульская и Калужская) [Cardis Е. et al, 2006]. Радиоактивному «йодному удару» в подверглось в общей сложности около 6,5 млн. человек, проживавших в загрязненных районах. Из них не менее одного миллиона были на момент возможного облучения моложе 18 лет, т.е. в возрастной группе, для которой риск развития РЩЖ наиболее высокий [BouvilleA.e/fl/.,2007].

Радиационно-индуцированный (авария на ЧАЭС) и спонтанный РЩЖ

В РФ, начиная с 1992 года, обнаружен рост случаев РЩЖ среди детей, проживающих на загрязненных территориях Брянской области, которая оказалась наиболее загрязненной в РФ вследствие аварии на Чернобыльской АЭС, произошедшей 26 апреля 1986 года. Всего в результате катастрофы были загрязнены радионуклидами около 15 областей центральной части РФ, из них наиболее загрязненными областями признаны Брянская, Калужская, Орловская и Тульская области. Динамика стандартизированной заболеваемости РЩЖ у детей и подростков в вышеозначенных четырех областях РФ представлена на Рис. 10. Рост заболеваемости ПРЩЖ среди детей и подростков в данных областях оказался прямо пропорционален удельной плотности радионуклидного загрязнения по131І. В наибольшей степени радионуклидному загрязнению подверглась Брянская область, в частности, ее юго-западные районы (Клинцовский, Новозыбковский, Красногорский, Злынковский идр.). К концу 2007 года в РФ в четырех загрязненных радионуклидами областях среди детей и подростков зарегистрировано 236 случаев РЩЖ, которые были верифицированы международной коллегией патологов. Доля ПРЩЖ в структуре всех гистологических типов составила 92% (217 случаев), Аналогичная ситуация с преобладанием ПРЩЖ (92 - 96%) отмечен в Беларуси и в Украине на загрязненных радионуклидами территориях [Абросимов А.Ю. и др., 2001; Bespalchuk P.I. et al, 2009; Tronko M. et al, 2009]. Суммарная численность населения Брянской, Калужской, Орловской областей чуть менее 5 миллионов (4954 тыс. чел), поэтому с учетом спонтанной заболеваемости в детской и подростковой возрастной группе в пределах 1 случая на миллион (или 0,1 случай на 100 тыс. населения) максимально ожидаемое число РЩЖ в педиатрической группе не должно было превысить 105 случаев заболевания. Однако фактически зарегистрированная заболеваемость превзошла ожидаемую более чем в 2 раза, причем в каждой области соотношение фактической к ожидаемой заболеваемости РЩЖ среди детей и подростков было различным. В Таблицах 20 и 21 представлены данные о численности населения, ожидаемой и фактической заболеваемости детей и подростков РЩЖ в постчернобыльский период. Избыточную радиационно-ипдуцированную заболеваемость РЩЖ в детской и подростковой возрастной группе можно оценивать до 2004 года, когда все кто был в детском и подростковом возрасте (до 18 лет) на момент чернобыльской аварии перешли во взрослую возрастную группу.

Зарегистрированная на четырех загрязненных областях РФ заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в послеаварийный период (с 1986 по 2004 г.) превзошла максимально ожидаемую (спонтанную) в два раза. При частном анализе заболеваемости в каждой из загрязненных областей, обращает на себя внимание различие аномально-избыточной заболеваемости РЩЖ среди детей и подростков. В Брянской области число случаев РЩЖ у больных педиатрического возраста превысила ожидаемое количество случаев в данной возрастной когорте в 4,2 раза, в Орловской области - в 2,2 раза. А в Калужской и Тульской области лишь немного превзошла предельно ожидаемое количество случаев РЩЖ среди детей и подростков - в 1,16 и 1,07 раза. При анализе возраста данной категории больных на момент чернобыльской аварии обнаружено, что наиболее уязвимым возрастом для канцерогенного влияние внешнего облучения ЩЖ является возраст до 3 лет (58,5% всех случаев), и особенно первый год жизни. С момента чернобыльской аварии прошло более 20 лет, но до сих пор без ответа остается главный вопрос: отличается ли клиническое течение РЩЖ, индуцированного внутренним облучением ЩЖ, от спонтанного РЩЖ? В первую очередь, необходимо понимать какой гистологический тип является радиационно-индуцированным и какие случаи можно рассматривать как вероятно радиогенные, а какие - спонтанные. Очевидно, что если анализировать вкупе различные гистологические типы РЩЖ, клиническое течение которых имеет существенные отличия, то результат анализа могут быть искажены. Накопленный опыт позволяет утверждать, что радиационно-индуцированным является папиллярный гистологический тип РЩЖ. Рост случаев РЩЖ на загрязненных радионуклидами территориях Беларуси, России и Украины происходил именно за счет данного гистологического типа, доля которого возрастала с 80-85% до 92-96% [Demidchik Y.E. et al, 2007; Tronko M. et ai, 2009]. Ионизирующее облучение ЩЖ, во всяком случаев внутреннее облучения чернобыльскими выбросами, привело к росту папиллярного РЩЖ, поэтому именно данный гистологический тип рассматривается как радиационно-индуцированный [Williams D., 2008]. Внутреннее и внешнее ионизирующее облучение ЩЖ в дозе более 50 мГр обладает стохастическим отсроченным канцерогенным эффектом [Jacob P. et al, 1999; Ivanov V.K. et al, 2006; Jacob P. et al, 2006; Sadetzki S. et al, 2006; Demidchik Y.E. et al, 2007; Ron E., 2007]. Доза 50 мГр и более зафиксирована как потенциально канцерогенная в рекомендациях ВОЗ, по экстренной йодной профилактике среди детей и подростков в случае ядерных аварий [Balk S.J. et al, 2003]. Все проводившиеся ранее исследования показали, что накопленная доза облучения ЩЖ менее 5 мГр не обладает канцерогенным эффектом [Cardis Е. et al, 2006; Ron Е., 2007]. В исследованиях, посвященных изучению РЩЖ у детей из загрязненных чернобыльских территорий в сравнении со спонтанным РЩЖ было отмечено, что постчернобыльский РЩЖ у детей и подростков отличает более молодой возраст больных, «сдвиг» соотношения по полу в сторону лиц мужского пола, повышение доли ПРЩЖ до 94-96% [Pacini F. et al, 1997; Shirahige Y. et al, 1998; Bogdanova T.I. etal, 2006; Demidchik Y.E. etal, 2007; Williams E.D. et al, 2008].

Нами проведен сравнительный анализ клинического течения радиационно-индуцированного (постчернобыльского) ПРЩЖ среди облученных в детском или подростковом возрасте (возраст на момент облучения 18 лет) в потенциально канцерогенной дозе (накопленная доза ЩЖ 50 мГр) и спонтанного ПРЩЖ в аналогичной по половозрастному составу группе пациентов. Для чистоты анализа в изучаемую и контрольную группу включены только больные ПРЩЖ. Дизайн исследования построен по принципу ретроспективного сравнительного когортного клинического исследования больных ПРЩЖ, проходивших лечение и наблюдающихся в едином медицинском учреждении (МРНЦ РАМН). Для отбора больных ПРЩЖ в изучаемую и контрольную группы мы пользовались реконструированными накопленными дозами (внутреннего) облучения ЩЖ (Лаборатория медико-экологической дозиметрии и радиационной безопасности населения, руководитель к.ф-м.н. В.Ф. Степаненко). В ранее опубликованных исследованиях постчернобыльские случаи РЩЖ у детей и подростков анализировались, отталкиваясь от степени радионуклидной загрязненности территории проживания [Pacini F. et al, 1997; Shirahige Y. et al, 1998; Spinelli C. et al, 2004; Williams E.D. et al, 2008]. Мы сознательно исключили больных ПРЩЖ, у которых реконструированная накопленная доза облучения ЩЖ была в диапазоне от 5

Наследственный (семейный) и спонтанный РЩЖ

Семейный характер зарегистрирован у 80 больных, что составило 4,6% всех случаев РЩЖ. МРЩЖ имел наследственную природу у 32 (25,2%) из 127 наблюдений. ПРЩЖ был представлен семейным вариантом у 48 (3,2%) из 1513 больных ПРЩЖ. При наследственном МРЩЖ количество случаев заболевания в одной семье варьировало от 1 до 4, всего 16 семей. Во всех наблюдениях семейного ПРЩЖ зарегистрировано по 2 случая в каждой семье, всего 24 семьи. Ни одного семейного случая ФРЩЖ, НРЩЖ или АРЩЖ не обнаружено.

В первую очередь нас интересовал вопрос, отличается ли клиническое течение наследственного или семейного РЩЖ от спонтанного варианта заболевания. Учитывая, что клиническое течение ПРЩЖ и МРЩЖ, как различных гистологических типов РЩЖ само по себе значительно различается, сравнительный анализ демографических и клинико-морфологических характеристик проведен отдельно для каждого гистологического типа.

В группу наследственного МРЩЖ (НМРЩЖ) вошли 32 наблюдения МРЩЖ, при которых при молекулярно-генетическом исследовании была обнаружена онкомутация в протоонкогене RET, остальные 95 больных МРЩЖ, у которых семейный анамнез не был отягощен, включая тех у кого онкомутации в протоонкогене RET не обнаружено, составили группу спонтанного МРЩЖ («СпМРЩЖ»).

Соотношение лиц мужского и женского пола в обеих группах составило 1: 2,5 и 1: 1,6, соответственно. Возраст больных НМРЩЖ и СпМРЩЖ варьировал от 7 до 66 лет (в среднем 30,1 ± 13,6 лет) и от 11 до 79 лет (в среднем 46,3 ± 13,1 лет), соответственно. Период наблюдения за больными НМРЩЖ колебался от 1,5 до 18 лет, в среднем 6,5 ± 4,5 лет, СпМРЩЖ - от 1 до 9 лет, в среднем 4,3 ± 2,7 года. У больных НМРЩЖ дополнительно проводился поиск других эндокринных неоплазий, составных компонентов синдрома МЭН 2 типа (опухоли надпочечников, паращитовидных желез). С этой целью был разработан и апробирован клинически соответствующий алгоритм (Приложение 3). Для выявления опухолей надпочечников выполнялся динамический контроль артериального давления, УЗИ надпочечников -ежегодно, компьютерная томография надпочечников 1 раз в 5 лет, анализ крови на ванилил-миндальную кислоту (на пике гипертонического криза). Для выявления гиперпаратироза проводилось ежегодное определение паратгормона в сыворотке крови, а также уровня кальция и фосфора.

Наследственный МРЩЖ диагностирован в 6 семьях (37,5%), синдром МЭН 2а -в 9 (56,2%) семьях, синдром МЭН26 - в 1 (6,3%) семье, что соответствует данным других исследователей [Kameyama К. et al, 2004; Jimenez С. et al, 2008]. Семейные случаи папиллярной карциномы ЩЖ составили 3,2% от общего числа больных ПРЩЖ (48 из 1513), что таюке согласуется с данными других исследователей [Uchino S. et al, 2002; Kebebew E., 2008]. Объем хирургического вмешательства в клинических группах был сопоставим, но несколько более расширенным в группе наследственного МРЩЖ. ТТЭ была выполнена у 27 пациентов наследственным МРЩЖ и 56 больных спонтанным МРЩЖ. Субтотальная тироидэктомия (СТТЭ) была выполнена у 4 и 17 больных, соответственно. ГТЭ - в 1 и 16 случаях, соответственно. В 4 наблюдения спонтанного МРЩЖ выполнена лишь клиновидная резекция ЩЖ с целью энуклеации опухоли. В группе наследственного МРЩЖ операция на ЩЖ в 21 (65,6%) случае была дополнена вмешательством на регионарном лимфатическом коллекторе шеи, в группе спонтанных случаев МРЩЖ - у 57 (60%) пациентов. В 13 из 16 семей наследственный характер медуллярной карциномы заподозрен при клиническом обследовании больных МРЩЖ и их прямых (кровных) родственников на основании следующих критериев: 1) отягощенный семейный анамнез (ранние смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, наличие гипертонических кризов у родственников и/или больного, два и более случаев МРЩЖ в семье); 2) молодой возраст больного; 3) наличие характерных УЗИ-признаков при исследовании ЩЖ (мультифокальность, билатеральность очагов и их локализация в верхней и средней трети долей ЩЖ); 4) эпизоды симпато-адреналовых кризов (подозрение на синдром МЭН 2 типа). Таким образом, данный набор признаков позволил заподозрить наследственную природу заболевания в большинстве (81%) семей, и его можно использовать для предварительного отбора больных в группу риска по развитию наследственного МРЩЖ. Генетическое исследование позволило установить наследственный характер заболевания в 16 семьях: в 13 - с клинико-анамнестическими признаками наследственного МРЩЖ и в 3 - с установленным ранее клиническим диагнозом спонтанного МРЩЖ. Таким образом, генетическое обследование является методом окончательной верификации наследственных случаев медуллярной карциномы.

Наследственный МРЩЖ клинически проявлялся в более молодом возрасте - 30,1 ±13,6 лет. Наиболее ранний возраст на момент диагностики заболевания имели больные с синдромами МЭН 2а и МЭН 26: 21 год и 20 лет, соответственно. Развитие МРЩЖ в таком молодом возрасте при данных синдромах отмечают и другие исследователи: 21-38 лет и 12-23 года, соответственно [Elisei R. et al, 2007].

У подавляющего большинства больных (28 из 32; 87,5%) с наследственными формами МРЩЖ при гистологическом исследовании обнаружены мультицентричность и билатеральность опухолевых очагов в ЩЖ (рис. 13). У всех пациентов с одиночными фокусами МРЩЖ (4 наблюдения) в противоположной доле ЩЖ выявлены очаги С-клеточной гиперплазии. Наличие регионарных метастазов обнаружено у 15 больных (47%), отдаленных метастазов - в 2 случаях (6%).

Этиопатогенетические и прогностические подходы к лечению различных гистологических типов РЩЖ

Трем из восьми выявленных носителей ЛЕТ-мутации мы провели хирургическое лечение. Показанием к операции служило повышение уровня КТ в крови, которое мы расценивали как индикатор начальных проявлений опухолевого процесса. Никто из этих пациентов не имел клинических признаков заболевания. Двум больным с мутацией в 634 кодоне в возрасте 8 и 11 лет и одному пациенту с мутацией в 620 кодоне в 23 года, была выполнена тироидэктомия, которая в одном случае была дополнена удалением центральной клетчатки шеи. Во всех трех наблюдениях при гистологическом исследовании в ткани ЩЖ обнаружены микроскопические очаги медуллярной карциномы. У двух пациентов с мутацией в 634 кодоне они располагались в обеих долях органа. У 23-летней больной с мутацией в 620 кодоне в одной доле ЩЖ выявлен одиночный очаг медуллярной карциномы, а в другой - С-клеточная гиперплазия. У неё также выявлен микроскопический очаг ПРЩЖ. Метастатического поражения регионарных лимфатичкеских узлов ни в одном случае не было. У девочки 11 лет в центральной клетчатке дополнительно выявлена аденома паращитовидной железы, подтверждающая наличие у этой больной синдрома МЭН2а. Период наблюдения за тремя оперированными носителями RET-мутащт составил от 4 до 7 лет, в среднем 5,4 ± 1,1 года. В течение этого времени рецидив ни у кого не обнаружен.

Семейный ПРЩЖ Для сравнительного анализа больные ПРЩЖ были также распределены на две группы. Первую группу составили 48 больных ПРЩЖ, имевших семейный характер заболевания. В подавляющем большинстве семей (18 семей, 75%) ПРЩЖ сочетался с аналогичной гистологической формой РЩЖ, в 2 семьях с МРЩЖ, в одной - с ФРЩЖ. В 3 семьях гистологическая форма РЩЖ известна только у одного из родственников. Учитывая, что как минимум один родственник в каждой семье имел диагноз ПРЩЖ, мы объединили все случаи под термином семейный папиллярный рак щитовидной железы (СемПРЩЖ). Вторую группу составили 172 больных спонтанным ПРЩЖ (СпПРЩЖ).

Среди больных семейным ПРЩЖ соотношение мужчин и женщин составило 1:7, при спонтанном - 1:4. Возраст при спонтанном и семейных случаях ПРЩЖ варьировал от 12 до 76 лет (в среднем 35,9 ± 16,1 лет) и от 10 до 65 лет (в среднем 35,3 ± 15,3 лет), соответственно. Период наблюдения за больными семейным ПРЩЖ составил от 6 мес до 19 лет (в среднем 8,6 ± 4,7 лет), за больными спонтанным ПРЩЖ - от 6 месяцев до 21 года (в среднем 9,1 ± 4,9 лет), соответственно. В группе больных семейным и спонтанным ПРЩЖ лечебная тактика была сопоставима. ТТЭ выполнена у 17 (38%) и 74 (43%) больных, ГТЭ - у 18 (41%) и 80 (47%) пациентов, соответственно. СТТЭ произведена в 6 (14%) и 18 (10%) случаях, соответственно. Ещё у 3 (7%) больных семейного ПРЩЖ выполнена резекция доли ЩЖ. Лимфодиссекция выполнена в 24 (55%) и 98 (57%) случаях, соответственно. В 20 семьях из 24 ПРЩЖ выявлен в результате сбора семейного анамнеза, который обнаружил прооперированных по поводу РЩЖ родственников. Четыре новых семейных случая диагностированы при активном обследовании родственников больных ПРЩЖ (УЗИ ЩЖ, ТАБ). Возраст на момент диагностики семейного ПРЩЖ составил в среднем 35,3 ± 15,3 лет. У большинства больных опухоль ЩЖ представлена одним очагом опухоли (68,2%). Регионарные метастазы обнаружены в 43% наблюдений. Случаев наличия отдаленных метастазов на момент диагностики МРЩЖ не выявлено. Результаты сравнительного клинико-морфологического анализа спонтанных и семейных случаев ПРЩЖ представлены в Таблице 33. Как видно из Таблицы 33, заболевание в обеих группах диагностировано примерно- в одном возрасте. Несколько более частое регионарное метастазирование (43,0% и 36,4%, соответственно; РЮ,49) и больший процент рецидивов,(9,9% и 4,5%, соответственно; Р=0,38) отмечены при СпПРЩЖ по сравнению с СПРЩЖ. Преобладание инкапсулированных очагов опухоли у больных СемПРЩЖ (капсулу имеют 43,2% опухолевых узлов, тогда как при СпПРЩЖ - лишь 27,3%; Р=0,075) может быть объяснено диагностикой семейных случаев в рамках проводимого скрининга на более ранних стадиях заболевания. Что касается мультифольканости опухолевых очагов, то несколько чаще она наблюдалась при семейных случаях РЩЖ (31,8%), чем при спонтанных (28,5%), но данное различие статистически недостоверно (Р=0,71). Таким образом, проведя сравнительный клинико-морфологический анализ семейных и спонтанных случаев ПРЩЖ, наблюдаемых в клинике МРНЦ РАМН, мы не обнаружили свидетельств в пользу отличий клинического течения семейных и спонтанных случаев ПРЩЖ. В нашем исследовании семейный ПРЩЖ достоверно чаще ассоциировался с сопутствующей патологией ЩЖ по сравнению со спонтанными случаями РЩЖ: с узловым зобом (УЗ) ЩЖ (Р 0,0001), фолликулярной аденомой ЩЖ (Р=0,0027) и хроническим аутоиммунным тироидитом (ХАИТ) (Р 0,0001). Из 296 кровных родственников больных с семейной формой заболевания у 12 выявлена доброкачественная патология ЩЖ (в 9 семьях из 24), что составило 4,1%. Из них в 6 семьях - УЗ ЩЖ (в 4-х семьях по одному наблюдению и в 2-х семьях - по два). Ещё в 2-х семьях диагностировано по 1 случаю фолликулярной аденомы ЩЖ, и в одной семье - сочетание фолликулярной аденомы и узлового зоба. Среди 1639 родственников больных спонтанным ПРЩЖ доброкачественная тироидная патология выявлена у ПО человек, что составило 6,7%. Из них фолликулярная аденома ЩЖ - у 4 человек (у 3-х - в сочетании с ХАИТ), диффузный нетоксический зоб - у 42, узловой зоб (подтвержденный цитологически или на основании послеоперационного гистологического исследования) - у 13, диффузно-токсический зоб - у 3, аутоиммунный тироидит - у 10, врожденный гипотироз - у 1, киста ЩЖ - у 2, предположительно узловой зоб (диагноз поставлен на основании УЗИ и ТАБ-ЦИ) - у 35 родственников. Таким образом, частота доброкачественной тироидной патологии ЩЖ среди родственников больных семейного и спонтанным ПРЩЖ достоверно не отличалась (Р=0,74).

Как видно из представленной выше таблицы, процентное соотношение органосохраняющих операций (ГТЭ, СТТЭ) и ТТЭ, а также частота лимфодиссекций в обеих группах больных было сопоставимо. За десятилетний период диспансерного наблюдения за прооперированными больными выживаемость составила 100% в обеих группах, а частота рецидивов достоверно не различалась: 15,7% у больных спонтанным ПРЩЖ и 12,5% больных ПРЩЖ, соответственно, (Р=0,66). Таким образом, единая лечебная тактика при спонтанном и семейном ПРЩЖ является оправданной, поскольку сравнительный клинико-морфологический анализ этих заболеваний свидетельствует об их сходном клиническом течении. Таким образом, сравнительный клинико-морфологический анализ не выявил существенных различий в клиническом проявлении семейного и спонтанного ПРЩЖ. Обнаруженная более высокая частота сопутствующей доброкачественной (фоновой) патологии ЩЖ, которая, кстати, отмечалась и зарубежными исследователями, может свидетельствовать о более высокой предрасположенности этих пациентов не только к злокачественной, но и к доброкачественной и псевдоопухолевой трансформации, а также аутоиммунных воспалительных процессов в органе. Как и подавляющее большинство исследователей в мире, при семейной форме ДРЩЖ мы придерживаемся аналогичных подходов к лечебной тактике, как при спонтанных случаях ДРЩЖ. С целью выявления возможных терминальных (наследуемых) генетических аномалий, ответственных за развитие семейного ПРЩЖ, мы произвели поиск мутаций к ДНК лимфоцитах крови в генах-кандидатах BRAF и RET/РТС у шести больных семейным ПРЩЖ (по 2 случая в 3 семьях). Мутаций в гене BRAF обнаружено не было. Ни в одном из 6 изучавшихся случая не было обнаружено экспрессии гена RET. Результаты ОТ-ПЦР (обратной транскриптазной полимеразной цепной реакции) со специфическими праймерами на химерные онкогены RET/PTC1, RET/PTC2 и RET/PTC3 также были отрицательными. Единственной генетической аномалией было выявление в одной семье (мать и дочь) была гетерозиготная замена G2673A (TCG TCA) в 891 кодоне (15 экзон) гена RET -мутация, которая не приводит к замене аминокислоты (так называемая, «молчащая» мутация). Попытки зарубежных исследователей обнаружить генетические аномалии, ответственные за наследственную предрасположенность к развитию ПРЩЖ, тоже пока не увенчались успехом [Malchoff CD. & Malchoff D.M., 2006; Capezzone M. et al, 2008].

Похожие диссертации на Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на сонове этиопатогенетических и прогностических факторов

Магнитно-резонансная томография и ультразвуковая ангиография в диагностике и мониторинге лечения рака предстательной железыПлатицын Игорь Владимирович

Лучевая диагностика и комплексное лечение рака предстательной железыПодшивалов Александр Витальевич

Диагностика и лечение семейных форм рака щитовидной железыРумянцева Ульяна Викторовна

Медуллярный рак щитовидной железы (комплексная лучевая диагностика и лечение)Исаев Павел Анатольевич

Радионуклидные методы исследования в диагностике и оценке эффективности лечения метастазов рака щитовидной железы в костиВоробьева Светлана Леонидовна

Комплексное лучевое исследование в диагностике и динамическом контроле эффективности лечения рака предстательной железыНасруллаев, Марат Магомедович

Современные лучевые и хирургические методы диагностики распространенности рака молочной железы в выборе тактики комплексного леченияГайлиш Юрий Петрович

Применение магнитно-резонансной томографии для диагностики распространенности рака молочной железы и контроля за качеством лечения метастазов [Электронный ресурс]Алиева Ольга Дмитриевна

Рак щитовидной железы у взрослого населения, проживающего на загрязненных радионуклидами территориях вследствие аварии на Чернобыльской АЭС (особенности эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения)Коренев Сергей Владимирович

Комбинированное лечение больных раком молочной железы II стадии с использованием модифицированной радикальной мастэктомииРедди, Тамара Григорьевна