Введение к работе
Актуальность проблемы
На современном этапе развития медицинских исследований вопрос состояния инсулинорезистентности (ИР) является предметом пристального внимания со стороны многих исследователей и врачей различных специальностей и определяется ими как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин [Дедов И.И., 2011; Reaven G.M., 1988; Eckel R.H., 2005]. ИР в настоящее время рассматривается как единый патофизиологический механизм, который объединяет клинические и гормонально-метаболические проявления метаболического синдрома [Балаболкин М.И., 2007; Hawkins M., 2005]. ИР относится к независимым факторам, увеличивающим риск развития сахарного диабета второго типа (СД 2), атеросклероза и ишемической болезни сердца, вносящим значительный вклад в показатели общей смертности [Шестакова М.В., 2011; Reaven G.M., 2003].
Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно и начинают формироваться задолго до клинической манифестации МС и СД2. Так, известно, что в развитии ИР большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов, однако до сих пор причины возникновения данного состояния полностью не раскрыты [Kubaszek A., 2003; Byrne C., 2005].
Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых вовлечены в патогенез ИР, представляют большую практическую ценность. Несомненно, что причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей лежит сочетанное взаимодействие аллелей целого ряда генов [Бирюкова Е.В., 2009; Майоров А.Ю., 2012; Mc Carthy J.J., 2003; Buszettsi R., 2005]. Более того, различные варианты генов в сочетании с ИР неодинаково проявляют себя в популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Исследования генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям крайне важны для разработки персонифицированных программ профилактики и ранней диагностики [Мкртумян А.М., 2008; Баранов В.С., 2009].
Изучение механизмов, влияющих на развитие осложнений ИР, прогноз и профилактика подобных осложнений приобретают особую значимость не только с медицинской точки зрения, но и социальной, поскольку способствуют снижению риска острых сердечно-сосудистых событий и улучшению демографических показателей [Дедов И.И., 2012].
Таким образом, противоречивость мнений о причинах развития ИР и метаболического синдрома, малочисленность молекулярно-генетических исследований маркеров ИР в русской популяции обусловливают актуальность рассматриваемой проблемы и её научно-практическое значение. Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии СД2, поддержанный Грантом Фонда фундаментальных исследований Российской Федерации (проект № 10-04-01496).
Цель исследования: провести комплексное изучение клинико-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций у женщин репродуктивного возраста при ожирении для оценки рисков развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.
Задачи исследования
-
Изучить клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.
-
Установить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11 с инсулинорезистентностью у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.
-
Оценить риски развития инсулинорезистентности у носителей различных аллелей и генотипов генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ,TCF7L2 и KCNJ11.
-
Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11с основными и дополнительными компонентами метаболического синдрома.
Научная новизна исследования
Проведено комплексное изучение клинических, гормонально-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций с ИР у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС.
Исследованы ассоциации между основными и дополнительными компонентами МС и носительством определенных генотипов полиморфных маркеров Pro12Ala гена PPARG2, G795А гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, C53341T гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.
Впервые получены данные, свидетельствующие о повышенном риске развития ИР у женщин репродуктивного возраста при носительстве аллеля G полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ (OR=2,79), аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ (OR=3,21; OR=6,39), аллеля Т и генотипа ТТ (OR=2,87;OR=81,1) полиморфного маркера C53341T гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys (OR=3,64) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.
Впервые обнаружено, что для женщин репродуктивного возраста характерен сниженный риск развития ИР при носительстве аллеля Т (OR=0,36) и генотипа ТТ (OR=0,05) полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, аллеля С (OR=0,35) и генотипа СТ (OR=0,05) полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, аллеля G (OR=0,31) и генотипа GT (OR=0,04) полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (OR=0,28) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.
Выявлены ассоциации между абдоминальным ожирением и носительством генотипа GА полиморфного маркера G795А гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.
Обнаружены ассоциации между показателями АД и носительством генотипа GА полиморфного маркера G795А гена ADIPOR2, генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.
Получены данные, свидетельствующие об ассоциациях между базальными уровнями глюкозы, инсулина, С-пептида и наличием генотипа GА полиморфного маркера G795А гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, а также между стимулированными уровнями глюкозы и С-пептида и генотипом ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ. Со стимулированными значениями инсулина и С-пептида связано носительство генотипа GА полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2.
В ходе исследования были также выявлены ассоциации гипертриглицеридемии и снижения липопротеидов высокой плотности с носительством генотипов Ala/Ala маркера Pro12Ala гена PPARG2, GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.
Установлено, что с гипоадипонектинемией ассоциировано носительство генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ и генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а гиперлептинемия ассоциирована с генотипом ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 в группе женщин репродуктивного возраста.
С повышением индекса НОМА-IR ассоциировано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2. Со снижением показателя функциональной активности -клеток индекса НОМА- связано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276T и ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ.
Практическая значимость исследования
Полученные результаты исследования позволяют расширить существующие на сегодняшний день данные о причинах развития инсулинорезистентности и её роли в формировании гормонально-метаболических нарушений при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста.
Сведения о предикторах инсулинорезистентности и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста могут использоваться в практическом здравоохранении для формирования группы высокого риска их развития.
Определение полиморфных маркеров Pro12Ala гена PPARG2, G795А гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, C53341T гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 и организация молекулярно-генетического консультирования женщин, находящихся в возрасте от 18 до 45 лет, из группы высокого риска позволят врачам в практическом здравоохранении проводить индивидуальную раннюю профилактику развития компонентов метаболического синдрома и его осложнений.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Предикторами развития ИР у молодых женщин являются отягощенная наследственность по ожирению и СД2 преимущественно по материнской линии, рождение с массой тела более 4000 гр., наличие ожирения с детского и/или подросткового возраста. Табакокурение у женщин относится к одному из модифицируемых факторов риска развития резистентности к инсулину и нарушений углеводного обмена.
-
Развитие сниженной чувствительности к инсулину у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано с полиморфными маркерами G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2 и Glu23Lys гена KCNJ11.
-
С компонентами МС у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано носительство следующих полиморфных маркеров: Pro12Ala гена PPARG2, G795A гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу ГБУ «Курганская областная клиническая больница», ГБУ «Курганский областной перинатальный центр», Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.
Связь работы с научными программами
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, номер государственной регистрации № 01201065769.
Личный вклад автора в исследование
Автором проведен анализ литературы по теме диссертационной работы, разработан протокол исследования и комплекс диагностических методов для реализации поставленных задач, проведен набор исследуемых согласно критериям включения и исключения, их клиническое обследование. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертационной работы обсуждались на V Терапевтическом форуме (Тюмень, 2008); на V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на IV Региональном Форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал – 2012» (Тюмень, 2012), на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013). Официальная апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних заболеваний (эндокринология, неврология, дерматовенерология, психиатрия, офтальмология) – терапевтические аспекты» в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России от 22.04.2013г. (протокол №1).
Публикации
Материалы диссертации отражены в десяти публикациях, среди которых три статьи в журналах, входящих в список, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией изданий.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 25 рисунками. Список литературы включает 185 наименований, в том числе 59 отечественных и 126 зарубежных источников.
