Содержание к диссертации
Список сокращений 2
Введение 3
Глава 1. Обзор литературы 7
Метаболический синдром: история вопроса, 7 распространенность, этиопатогенез
Основные компаненты метаболического синдрома 10
Инсулинорезистентность 13
Генетические факторы в развитии метаболического синдрома 17
Лечение больных с метаболическим синдромом 25
Заключение по литературному обзору 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
Характеристика изучаемых групп 3 4
Клинико - лабораторные методы исследования 36
Молекулярно - генетические методы исследования 45
Статистические методы 48
2.5 Тестовый опросник SF - 36 51
Глава 3. Влияние полиморфных маркеров генов TCF7L2, KCNG11,
PPARG2, FTO на формирование основных компонентов МС. 59
Глава 4. Результаты собственных исследований 82
Клинико-лабораторная характеристика пациентов с МС 82
Влияние лечения сибутрамином на основные компоненты МС лиц с полиморфизмом маркеров генов KCNG11, PPARG, TCF7L2, FTO 95
Оценка качества жизни пациентов с метаболическим синдромом 98
Оценка эффективности сибутрамина у пациентов с МС 103
Обсуждение результатов 105
Практические рекомендации 123
Выводы 125
Список литературы 126
а і
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
ГЛЮТ - глюкозный транспортер
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИМТ - индекс массы тела
Инд.ат. - индекс атерогенности
ИР - инсулинорезистентность
ПРИ - иммунореактивный инсулин
МС- метаболический синдром
НГН - нарушение гликемии натощак
НТГ - нарушение толерантности к глюкозе
ОБ - окружность бедер
ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест
ОТ - окружность талии
ОХ - общий холестерин
САД - систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
ТГ- триглицериды
ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа
ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
ХСЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности
ЧСС - частота сердечных сокращений
HOMA-IR — индекс инсулнорезистентности
PPARG2 - рецептор активируемый пролифератором пероксисом
Введение к работе
Актуальность темы
К настоящему времени накоплено достаточное количество научно обоснованных данных, подтверждающих зависимость метаболических процессов от чувствительности периферических тканей к инсулину. Более 1 миллиарда взрослого населения планеты имеет ту или иную степень инсулинорези-стентности, являющуюся ключевым звеном в развитии метаболического синдрома (МС). Метаболический синдром представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, которые объединяет общий патофизиологический механизм - инсулинорезистентность. ВОЗ в 1998г. определил МС как группу факторов, включающих артериальную гипертен-зию, снижение концентрации ХС ЛПВП, повышение значений ТГ, НТГ или СД 2 типа, инсулинорезистентность, повышение соотношения ОТ/ОБ. В результате активного изучения метаболического синдрома в течение последних лет выявлены нарушения гомеостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гипогонадизм, стеатоз печени, синдром обструктивного апное во сне, и т.д. Актуальность проблемы МС в современной медицине вызвана, прежде всего, кардиоваскулярным риском высокой степени, в связи с чем требуются новые алгоритмы лечения пациентов с этой патологией. Важнейшей задачей лечения метаболического синдрома является снижение веса и нормализация основных показателей метаболизма. Более перспективным следует признать разработку подходов к первичной профилактике метаболического синдрома, которые включали бы выявление генетических маркеров заболевания. В данном аспекте, активно изучается семейство ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), регулирующих экспрессию большинства генов, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. В это семейство входят альфа-, гамма-, и дельта-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARa, PPARy,
PPARa), а гены кодирующие эти белки обозначаются соответственно,
PPARA, PPARG, PPARD. Согласно И.С.Либерману, генетические различия в любом из этих генов могут принципиально менять черты метаболического синдрома, что потребует дифференцированного подхода в том числе, в терапии. Большой интерес в научных кругах вызывает возможное влияние генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO на формирование компонетов МС, так как было установлено их влияние в различных популяциях на развитие ожирения и сахарного диабета типа 2.
Синдром инсулинорезистентности - это врожденное состояние и может передоваться по наследству. Мы диагностируем уже развившиеся: ожирение, СД 2 типа, МС и лечим эти заболевания, как правило, комбинацией нескольких лекарственных средств. Генотипирование лиц, с целью выявления полиморфизма маркеров вышеперечисленных генов, может предотвратить развитие МС за счет своевременно предпринятых профилактических мер, таких как: физическая активность, сбалансированное питание и диспансерное наблюдение, что к тому же будет и экономиически более выгодным.
Цель исследования:
Изучить роль носительства генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO в формировании основных компонентов МС и оценить влияние модификации образа жизни при применении сибутрамина гидрохлорида моногидрата на антропометрические, метаболические и гемодинамические показатели пациентов с метаболическим синдромом.
Задачи исследования:
Изучить полиморфизм маркеров генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO у пациентов с метаболическим синдромом.
Определить распределение частот генотипов и аллелей генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO у пациентов с метаболическим синдромом.
Определить вклад генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO в формирование основных компонентов МС.
Оценить эффективность снижения массы тела, под влиянием низкокалорийного питания и дозированной физической нагрузки и приеме сибутрамина, на антропометрические, метаболические и гемодинами-ческие показатели у лиц носителей генов-кандидатов МС.
Научная новизна
Впервые изучена и представлена роль генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO в формировании компонентов метаболического синдрома. Впервые определена эффективность отечественного сибутрамина гидрохлорида мононитрата на антропометрические, гемодинамические и метаболические показатели пациентов с метаболическим синдромом. Впервые проведена оценка эффективности проводимой терапии у пациентов с МС при наличии полиморфных различий генов KCNG11, PPARG2, TCF7L2, FTO.
Практическая значимость
Выявление полиморфизма изученных генов у пациентов с метаболическим синдромом обосновывают необходимость применения методов генотипиро-вания у лиц с отягощенной наследственностью по данному заболеванию и своевременной коррекции образа жизни этих людей, что опосредованно влияет на профилактику кардиоваскулярной патологии.
Прием препарата сибутрамин и модификация образа жизни способствуют улучшению углеводного и жирового обменов веществ. Отмечено, что при снижении веса на 10% от исходного на фоне уменьшения окружности талии, снижается артериальное давление: систолическое, диастолическое, повышается концентрация ХС Л1ШП, снижаются показатели ХС ЛГШП, ТГ, значение индекса атерогенности, нормализуются уровень гликемии на-
тощак и через 2 часа после ОГТТ. Полученные данные позволяют рекомендовать данную терапию в качестве комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом.
