Введение к работе
Актуальность исследования
Ювенильные артриты (ЮА) наряду с другими ревматологическими
заболеваниями относятся к тяжелой, потенциально инвалидизирующей
соматической патологии детского возраста, имеющей высокую медико-
социальную значимость В группу ЮА согласно Международной
классификации болезней 10 пересмотра (МКБ10) входят ювенильный
ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хроническтй артрит (ЮХА) с их
клиническими вариантами (системный, олигоартикулярный,
полиартикулярный) и ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС)
Одним из факторов, определяющих прогноз ЮА, качество жизни и возможности социальной адаптации пациентов, является их физическое развитие Нарушение роста - серьезная проблема, свойственная ювенильному началу многих хронических наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, в том числе ЮА, решению которой в последние годы стало уделяться много внимания и педиатрами -ревматологами, и врачами других специальностей Согласно данным литературы, нарушение роста является одной из наиболее часто встречающихся проблем у детей с ЮА (Wood PHN 1978, Polito С 1997, Simon D 2001)
Низкорослость оказывает негативное влияние на психологический статус детей и нередко приводит к их дезадаптации в социуме, особенно в подростковом возрасте (Rosenzweig S D , 2001) У ребенка может возникнуть неуверенность в себе, замкнутость, трудности общения со сверстниками, зависимость от родителей, а иногда развивается афессивность, отказ от проведения необходимого лечения (Кузьмина Н Н, Шайков А В , 2000, Логинова Е Ю 2000, Семенова О В 2005) Причины нарушения роста при ЮА многообразны и зависят от комплекса факторов, связанных и с патогенетическими механизмами заболевания, и с его фармакотерапией Несомненно влияние на рост и физическое развитие ребенка конституционально-генетических факторов, которые не всегда учитывают при анализе причин низкорослое у детей с хронической соматической патологией, в том числе ЮА
Несмотря на то, что нарушение физического развития у детей с ЮА является хорошо известной проблемой, до настоящего времени нет систематизированных данных о том, в какой степени на нарушение физического развития влияют патогенетические механизмы заболевания и его клинико-иммунологический вариант, возраст начала болезни, активность патологического процесса Нет ясности в том, какие механизмы системные или локальные трофические нарушения костно-хрящевых структур, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, - превалируют в патогенезе низкорослое
Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ЮА, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка Имеются данные о непосредственном влиянии
интрлейкина-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов при ЮА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему Имеются неопровержимые доказательства тому, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находится терапия глюкокортикоидами (ГК) (Simon D , Lucidarme N 2002, Алексеева Е И , Бзарова Т М 2002) Известно, что по влиянию на обменные процессы в организме ГК являются антагонистами гормона роста Они оказывают двойной эффект на соматотропную функцию гипофиза кратковременный быстрый потенцирующий и отсроченный длительный ингибирующий Имеются и противоположные данные литературы о том, что прием низких доз ГК у некоторых больных может вызвать усиление роста вследствие подавления воспалительной активности заболевания (Fantim F, Beltrametti Р, 1990, de Graaff LC, Mulder PG, Hokken-Koelega AC 2003). Некоторые отечественные авторы приводят убедительные аргументы, в пользу того, что прием низких поддерживающих доз ГК практически не оказывает влияния на рост ребенка (Мурвьева Н В 2003) Напротив, другими авторами, анализировавшими особенности роста у больных, длительно страдающих ЮА, получающих и не получающих ГК, установлено, что длительный прием даже низких доз ГК оказывает негативное влияние на рост ребенка, вызывая его замедление или полную остановку (Е И Алексеева, Т М Бзарова 2003)
Поиск путей коррекции и профилактики нарушения роста у больных ЮА является одним из перспективных направлений педиатрической ревматологии, разрабатываемых в последние годы (Simon D 1999, Czermchow Р 2002, Sana М Р 2004)- Необходимость полноценной реабилитации и социальной адаптации больных с ЮА обусловливает значительный интерес к изучению возможностей применения у них рекомбинантного гормона роста (р-ГР), являющегося биосинтетическим аналогом соматотропного гормона (СТГ) (de Benedetto F, Meazza С, Ohven M, Pignatti P, 2001) В нашей стране также предприняты попытки применения р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями (Шарова А А 2001) В ряде зарубежных исследований приводились данные об успешном применении р-ГР у пациентов с ЮА, однако они немногочисленны и выполнены на небольших выборках больных (Saventesson Н 1991, Butenandt О 1996, Simon D 2000) На сегодняшний день можно констатировать, что ни патогенетические механизмы, ни вопросы прогнозирования, ни методы восстановления роста у детей страдающих ЮА до сих пор окончательно не определены Нет четких показаний и противопоказаний к применению р-ГР у детей с ЮА, так же как и нет аргументированного, окончательного представления об эффективности и безопасности такого лечения и его влиянии на конечный рост детей с ЮА (Davies U М 1994) поскольку СТГ не только стимулирует линейный рост, но и обладает различными-метаболическими и иммуномодулирующими свойствами Потенциальный провоспалительный эффект СТГ обусловливает высокую вероятность обострения основного заболевания Кроме того, СТГ по своему механизму действия стимулирует не только остеосинтез, но и костную резорбцию, что
создает опасность усиления деструктивных процессов в суставах Основное позитивное свойство СТГ - стимулирующее влияние на белковый обмен, может выступать в качестве дополнительного фактора риска такого тяжелого осложнения ЮА, как развитие амилоидоза, а также создавать потенциальную опасность неоплазий (Тюльпаков А Н 1999)
Таким образом, исследования механизмов нарушения роста, факторов, усугубляющих его у детей страдающих ЮА, вопросы лечения и профилактики до настоящего времени остаются одной из нерешенных проблем, что и обусловливает актуальность дальнейшего изучения механизмов низкорослое у больных ЮА и способов ее коррекции
Цель исследования: Изучить особенности физического развития и возможные механизмы нарушения роста у больных ювенильными артритами (ЮА), разработать подходы к профилактике и коррекции низкорослости
Задачи исследования:
Дать оценку физического и полового развития больных ЮА
Представить общую характеристику состояния костной системы больных ЮА, с оценкой костного возраста, минеральной плотности костной ткани, рентгено - анатомической стадии артрита
Изучить роль различных факторов, способствующих нарушению общего и локального роста у больных ЮА особенностей физического развития ребенка до начала болезни, клинического варианта, активности заболевания, характера антиревматической терапии
Оценить периферическое звено рост-регулирующей системы (инсулиноподобный ростовой фактор 1 - ИРФ1) и соматотропную функцию гипофиза, у больных ЮА имеющих признаки задержки физического развития
Изучить в открытом клиническом исследовании эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА, имеющих задержку физического развития, определить показания и противопоказания к его назначению при ЮА
Научная новизна: Впервые в отечественной педиатрической ревматологии на основании углубленного анализа клинико - анамнестических данных сплошной выборки пациентов, находившихся на стационарном лечении в 2004-2007 гг, дана комплексная оценка физического развития детей с различными вариантами ЮА, проанализированы и систематизированы факторы, предрасполагающие к нарушению роста, определены подходы к предупреждению и коррекции низкорослости у больных ЮА Установлено, что прогностическими маркерами низкорослости являются персистирующая активность заболевания, длительная терапия ГК, начатая в дошкольном возрасте, клинический вариант заболевания (системный и полиартикулярный варианты ЮА), семейная предрасположенность к низкорослости, низкие показатели роста ребенка до начала болезни Доказано, что нарушение роста у детей с ЮА не связано с нарушением соматотропной функции гипофиза, и
предположительно может объясняться «вторичной» недостаточностью СТГ на уровне периферического (рецепторного) звена рост-регулирующей системы Приоритетным для отечественной медицины является опыт применения у 15 больных ЮА р-ГР, показавший высокую эффективность и хорошую переносимость
Практическая значимость:
Выявлены прогностические маркеры нарушения роста у детей, страдающих ЮА, основными из которых являются возраст начала заболевания (периоды наименее интенсивного физиологического роста) -возраст 3-6 лет, 9-11 лет, низкие темпы роста ребенка до начала заболевания, указания в семейном анамнезе на низкорослость, терапия ГК вне зависимости от дозы Возможность прогнозирования риска развития низкорослости у больных ЮА позволяет осуществить коррекцию лечения путем раннего назначения патогенетической базисной терапии, ограничения в применении ГК и использования р-ГР
Результаты применения р-ГР показали возможность его успешного использования у детей с ЮА для коррекции низкорослости, позволяющее достигнуть существенного увеличения темпов роста без серьезных побочных эффектов Потенциальный риск обострения ЮА на фоне терапии р-ГР требует проведения адекватной антиревматической терапии Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения р-ГР, назначению рост-стимулирующей терапии должно предшествовать достижение стабилизации заболевания (ремиссия - необязательно) без стремления к минимизации дозы ГК Ограничивать применение р-ГР могут такие факторы, как высокая активность заболевания, асептические некрозы головок бедренных костей, относительно высокая доза ГК (больше 0,3 мг/кг)
Положения, выносимые на защиту:
Задержка физического развития является частым осложнением ЮА, встречающимся у 40% пациентов, заболевших до наступления полового созревания
Среди причин, способствующих нарушению роста у больных ЮА, равнозначное влияние имеют факторы, связанные с патогенетическими механизмами ЮА (неконтролируемая активность заболевания, клинический вариант), негативное влияние ГК терапии и конституционально-генетические факторы
Применение р-ГР является эффективным средством коррекции низкорослости у детей, страдающих ЮА, являющееся эквивалентом заместительной терапии
Апробация работы: Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007 гг), на X и XI Конгрессах педиатров (Москва, 2006, 2007 гг), на 3-й Северо-Западной конференции ревматологов в г Петрозаводске (2006 г), Европейском ревматологическом конгрессе EULAR (Амстердам, 2006 г), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских
врачей (Москва 2007г), региональных научно-практических конференциях врачей в г Иваново (2006, 2007 гг ), г Воронеж (2006) Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании Ученого Совета в ГУ Институте ревматологии Российской Академии Медицинских наук 19 06 2007г
Публикации по теме:
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (1 журнальная статья, 4 тезисов в отечественных изданиях, 1 тезисы в зарубежной печати)
Сведения о внедрении в практику:
Результаты работы были внедрены в практику детского отделения ГУ Института ревматологии РАМН Используются при подготовке лекций для слушателей курса детской ревматологии факультета последипломного образования педиатров ММА им Сеченова, на кафедрах ревматологии ММА им Сеченова и РМАПО
Объем и структура диссертации:
