Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1 Физиология роста в различные возрастные периоды 18
1.2 Роль соматотропного гормона в процессе роста 22
1.3 Причины нарушения роста при ЮА и пути его коррекции 24
1.4 Локальное нарушение роста 28
1.5 Возможность применения рекомбинантного гормона роста для коррекции низкорослости у больных с ЮА 36
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 49
2.1. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследования больных 52
2.2 Оценка физиологической зрелости ребенка 55
2.3. Оценка функции рост-регулирующей системы 59
2.4 Оценка состояния костной ткани 61
2.5 Терапия рекомбинантным гормоном роста. 63
2.6 Статистическая обработка полученных результатов 66
ГЛАВА 3. Результаты собственных наблюдений 68
3.1 Анализ клинико-анамнестических данных в сравниваемых группах 68
3.1.1.Общая клиническая характеристика больных в сравниваемых группах...68
3.1.2 Активность заболевания у больных с различными вариантами ЮА в обследованных группах 70
3.1.3 Сопутствующая патология у больных в обследованных группах 70
3.1.4 Характеристика проводимой ГК терапии в обследованных группах 74
3.1.5 Использование мегадоз ГК в виде пульс терапии в группах 75
3.1 .б.Базисная противовоспалительная терапия 75
3.2 Оценка показателей роста детей в обследованных группах 76
3.2.1 Оценка SDS роста в обследованных группах 77
3.2.2. Оценка SDS скорости роста в обследованных группах 77
3.2.3. Анализ влияния активности заболевания и СОЭ на показатели роста и скорости роста в группах 78
3.2.4. Анализ влияния наследственных факторов на показатели роста детей в обследованных группах 81
3.3 Оценка полового развития и костного возраста в обследованных группах..83
3.3.1. Костный возраст в обследованных группах 83
3.3.2 Концентрация ИРФ 1 в сыворотке крови в обследованных группах 84
ГЛАВА 4. Результаты оценки эффективности и переносимости рекомбинантного гормона роста 86
Глава 5. Обсуждение результатов 108
- Физиология роста в различные возрастные периоды
- Роль соматотропного гормона в процессе роста
- Клинико-демографическая характеристика включенных в исследования больных
- Активность заболевания у больных с различными вариантами ЮА в обследованных группах
Введение к работе
Актуальность исследования
Ювенильные артриты (ЮА) наряду с другими ревматологическими
заболеваниями относятся к тяжелой, потенциально инвалидизирующей
соматической патологии детского возраста, имеющей высокую медико-
социальную значимость. В группу ЮА согласно Международной
классификации болезней 10 пересмотра (МКБ10) входят ювенильный
ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хронический артрит (ЮХА) с их
клиническими вариантами (системный, олигоартикулярный,
полиартикулярный) и ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС).
Одним из факторов, определяющих прогноз ювенильных артритов и возможности социальной адаптации пациентов, является их физическое развитие. Нарушение роста - серьезная проблема, свойственная ювенильному началу многих хронических наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, в том числе ЮА, решению которой в последние годы стало уделяться много внимания и педиатрами - ревматологами, и врачами других специальностей.
Серьезные функциональные нарушения, приводящие к потере трудоспособности, развиваются у 10-20% пациентов [12]. В современных подходах к лечению ЮА достигнуты безусловные успехи, учтены многие звенья патогенеза, что позволяет контролировать течение заболевания, а также минимизировать и предупредить развитие различных ортопедических
7 осложнений, с помощью консервативной реабилитации и реконструктивной
ревмоортопедии.
Согласно данным литературы, нарушение роста является одной из наиболее часто встречающихся проблем у детей с ЮА [100].
Начало заболевания в детском возрасте может привести в дальнейшем к торможению и постоянному отставанию в росте, который является одним из важнейших параметров физического здоровья, функционального статуса и качества жизни ребенка. Низкий рост оказывает значительное влияние на психологический статус детей, и нередко приводит к их дезадаптации в социуме, особенно в подростковом возрасте [69]: возникает неуверенность в себе, замкнутость, трудности общения со сверстниками, зависимость от родителей, а иногда развивается агрессивность, отказ от проведения необходимого лечения [9]. Причины нарушения роста при ЮА многообразны и зависят от комплекса факторов, связанных и с патогенетическими механизмами заболевания, и с его фармакотерапией. Несомненно влияние на рост и физическое развитие ребенка конституционально-генетических факторов, которые не всегда учитывают при анализе причин низкорослости у детей с хронической соматической патологией, в том числе ЮА.
Несмотря на то, что нарушение физического развития у детей с ЮА является хорошо известной проблемой, до настоящего времени нет систематизированных данных о том, в какой степени на нарушение физического развития влияют патогенетические механизмы заболевания и его
8 клинико-иммунологический вариант, возраст начала болезни, активность
патологического процесса. Нет ясности в том, какие механизмы: системные или
локальные трофические нарушения костно-хрящевых структур,
преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, - превалируют в патогенезе
низкорослости.
Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ЮА, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка. Имеются данные о непосредственном влиянии интрлейкина-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов при ЮА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Установлено, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находятся ГК - препараты [76,77]. Известно, что по влиянию на обменные процессы в организме ГК являются антагонистами гормона роста. Они оказывают двойной эффект на соматотропную функцию гипофиза: кратковременный быстрый потенцирующий и отсроченный длительный ингибирующий. Вместе с тем немногочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что прием низких доз ГК у некоторых больных может вызвать усиление роста вследствие подавления воспалительной активности заболевания [40,41]. Некоторые отечественные авторы приводят убедительные аргументы, в пользу того, что прием низких поддерживающих доз ГК практически не оказывает влияния на рост ребенка [13]. Напротив, другими авторами, анализировавшими особенности роста у больных, длительно
9 страдающих ЮА, получающих и не получающих ГК, установлено, что
длительный прием даже низких доз ГК оказывает негативное влияние на рост
ребенка, вызывая его замедление или полную остановку [101].
Поиск путей коррекции и профилактики нарушения роста у больных ЮА является одним из перспективных направлений педиатрической ревматологии, разрабатываемых в последние годы [28,29,30,36,37]. Необходимость полноценной реабилитации и социальной адаптации больных с ЮА обусловливает значительный интерес к изучению возможностей применения у них рекомбинантного гормона роста (р-ГР). Лишь в последние годы, благодаря созданию биосинтетических аналогов соматотропного гормона (СТГ) р-ГР, стал накапливаться опыт рост - стимулирующей терапии при различных вариантах низкорослости [22]. В нашей стране также предприняты попытки применения р-ГР у детей с СЗСТ [102]. В ряде зарубежных исследований приводились данные об успешном применении р-ГР у пациентов с ЮА, однако они немногочисленны и выполнены на небольших выборках больных [19,24,18,58,74]. На сегодняшний день можно констатировать, что ни патогенетические механизмы, ни вопросы прогнозирования, ни методы восстановления роста у детей страдающих ЮА до сих пор окончательно не определены. Нет четких показаний и противопоказаний к применению р-ГР у детей с ЮА, так же как и нет аргументированного, окончательного представления об эффективности и безопасности такого лечения и его влиянии на конечный рост детей с ЮА [36,37].
10 Возможность использования этих препаратов при задержке роста у детей
с ЮА, остаётся достаточно дискуссионным вопросом, поскольку СТГ, не
только стимулирует линейный рост, но и обладает различными
метаболическими и иммуномодулирующими свойствами. Потенциальный
провоспалительный эффект СТГ обусловливает высокую вероятность
обострения основного заболевания. Кроме того, СТГ по своему механизму
действия стимулирует не только остеосинтез, но и костную резорбцию, что
создает опасность усиления деструктивных процессов в суставах. Основное
позитивное свойство СТГ - стимулирующее влияние на белковый обмен, может
выступать в качестве дополнительного фактора риска такого тяжелого
осложнения ЮА, как развитие амилоидоза, а также создавать потенциальную
опасность неоплазий [17].
Таким образом, исследования механизмов нарушения роста, факторов, усугубляющих его у детей страдающих ЮА, вопросы лечения и профилактики до настоящего времени остаются одной из нерешенных проблем.
Все вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейшего изучения механизмов низкорослости у больных ЮА и способов ее коррекции.
Цель работы.
Изучить особенности физического развития и возможные механизмы нарушения роста у больных ювенильными артритами (ЮА), разработать подходы к профилактике и коррекции низкорослости.
Задачи исследования.
Дать оценку физического и полового развития больных ЮА.
Представить общую характеристику состояния костной системы больных ЮА, с оценкой костного возраста, минеральной плотности костной ткани, рентгено - анатомической стадии артрита.
Изучить роль различных факторов, способствующих нарушению общего и локального роста у больных ЮА: особенностей физического развития ребенка до начала болезни, клинического варианта, активности заболевания, характера антиревматической терапии.
Оценить состояние рост-регулирющей системы по данным периферического звена (инсулинподобный ростовой факторі - ИРФ1) и соматотропной функции гипофиза у детей с ЮА, имеющих признаки задержки физического развития.
Изучить в открытом клиническом исследовании эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА, имеющих задержку физического развития; определить показания и противопоказания к его назначению при ЮА.
Научная новизна Впервые в отечественной педиатрической ревматологии на основании углубленного анализа клинико - анамнестических данных сплошной выборки пациентов находившихся на стационарном лечении в 2004-2007гг., дана
12 комплексная оценка физического развития детей с различными вариантами
ЮА, проанализированы и систематизированы факторы, предрасполагающие к
нарушению роста, определены подходы к предупреждению и коррекции
низкорослости у больных ЮА. Установлено, что прогностическими маркерами
низкорослости являются: персистирующая активность заболевания, длительная
терапия ГК, начатая в дошкольном возрасте, клинический вариант заболевания
(системный и полиартикулярный варианты ЮА), семейная
предрасположенность к низкорослости, низкие показатели роста ребенка до
начала болезни. Доказано, что нарушение роста у детей с ЮА не связано с
нарушением соматотропной функции гипофиза, и предположительно может
объясняться «вторичной» недостаточностью СТГ на уровне периферического
(рецепторного) звена рост-регулирующей системы. Приоритетным для
отечественной медицины является опыт применения у 15 больных ЮА р-ГР,
показавший высокую эффективность и хорошую переносимость.
Практическая значимость
Выявлены прогностические маркеры нарушения роста у детей,
страдающих ЮА, основными из которых являются: возраст начала заболевания
(периоды наименее интенсивного физиологического роста) - возраст 3-6 лет, 9-
11 лет, низкие темпы роста ребенка до начала заболевания, указания в
семейном анамнезе на низкорослость, терапия ГК вне зависимости от дозы.
Возможность прогнозирования риска развития низкорослости у больных ЮА
позволяет осуществить коррекцию лечения путем раннего назначения
13 патогенетической базисной терапии, ограничения в применении ГК и
использования р-ГР.
Результаты применения р-ГР показали возможность его успешного
использования у детей с ЮА для коррекции низкорослости, позволяющее
достигнуть существенного увеличения темпов роста без серьезных побочных
эффектов. Потенциальный риск обострения ЮА на фоне терапии р-ГР требует
проведения адекватной антиревматической терапии. Учитывая ограниченные
возрастные рамки для применения р-ГР, назначению рост-стимулирующей
терапии должно предшествовать достижение стабилизации заболевания
(ремиссия - необязательно) без стремления к минимизации дозы ГК.
Ограничивать применение р-ГР могут такие факторы, как высокая активность
заболевания, асептические некрозы головок бедренных костей, относительно
высокая доза ГК (больше 0,3 мг/кг).
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV
Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007 гг.), на X и XI
Конгрессах педиатров (Москва, 2006, 2007 гг.), на 3-й Северо - Западной
конференции ревматологов в г. Петрозаводске (2006 г), Европейском
ревматологическом конгрессе EULAR (Амстердам, 2006 г.), на заседании
кардиоревматологической секции Московского городского общества детских
врачей (Москва 2007г), региональных научно-практических конференциях
врачей в г. Иваново (2006, 2007 гг.), г. Воронеж (2006). Первичная экспертиза
14 диссертации была проведена на заседании Ученого Совета в ГУ Институте
ревматологии Российской Академии Медицинских наук 19.06.2007г
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (1 журнальная статья и 5 тезисов в отечественных изданиях, 1 тезисы в зарубежной печати).
Сведения о внедрении в практику
Результаты работы были внедрены в практику детского отделения ГУ Института ревматологии РАМН. Используются при подготовке лекций для слушателей курса детской ревматологии факультета последипломного образования педиатров ММА им. Сеченова, на кафедрах ревматологии ММА им. Сеченова и РМАПО.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указания литературы, включающего 18 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 7 рисунками, 4 выписками из истории болезни.
Физиология роста в различные возрастные периоды
Рост — это сложный физиологический процесс, который обеспечивается состоянием эндокринной системы, главным образом функцией гипоталамо-гипофизарной оси, и действием широкого спектра биологически активных веществ - гормонов, факторов роста, цитокинов и др., чувствительностью клеточных рецепторов и т.д. [8,9].
Под термином "рост" подразумевается изменение размеров тела или уровней зрелости организма ребенка, установленных при определенных измерениях. Рост ребенка определяется взаимодействием многих факторов. Генетические факторы, влияющие на темп и окончательный предел биологического потенциала, тесно связаны с внешнесредовыми влияниями. Пренатальная или постнатальная травма, нарушающая рост и развитие, может быть химической, физической, иммунологической или являться результатом инфекции. Факторы питания, влияющие на рост (полноценные белки, микроэлементы, витамины и др.), могут быть тесно связаны с социально-экономическими условиями. Социальные и эмоциональные факторы, которые могут изменять ростовой потенциал, включают материальный уровень семьи и положение ребенка в ней, характер его взаимоотношений с родителями и воспитания, индивидуальные интересы и потребности ребенка. Таким образом, рост и развитие ребенка являются результатом сложного сочетанного влияния на него многих факторов. Достигаемые при этом показатели уникальны для каждого ребенка и колеблются в определенных пределах, обозначаемых термином "норма". Раннее распознавание физических нарушений развития и их коррекция зависят от тщательной регистрации показателей физического развития у детей. Оценка роста и развития ребенка приносит наибольшую пользу только в том случае, если проводится тщательно и в каждом периоде жизни, в котором могут происходить изменения. В центильных таблицах представлены показатели роста и массы тела детей в зависимости от возраста. Нормальный (средний) рост: показатели роста отклоняются от средних величин не более ±15 перцентиля и входят в интервал 25-75-й перцентили. Низкий рост: ниже средних для данного возраста величин более -2-38, или ниже 10-5-й перцентили, что соответствует отклонению от них на 10%. Карликовый рост: показатели роста ниже средних на -3S и соответственно ниже 5-й процентили. Большой рост, макросомия: показатели роста превышают средние на 2-38, или оказываются в пределах 90-97-й процентили. Гигантский рост, гигантизм: показатели роста превышают средние более чем на 38, или оказываются выше 97-й процентили. С учетом допустимых колебаний кривая роста у здорового ребенка достаточно ровная, поэтому любое существенное отклонение линии роста, вероятнее всего, обусловлено болезнью, нарушением питания или неблагоприятными психосоциальными условиями. В настоящее время показано, что задержка роста, вызванная нарушением секреции СТГ, характеризует группу гетерогенных состояний, различающихся друг от друга как этиологически, так и патогенетически. Раньше почти все заболевания, сопровождавшиеся задержкой роста, описывалась как гипофизарный нанизм, гипофизарная наносомия, гипофизарная микросомия, гипофизарная карликовость. Карликовым считается рост у мужчин ниже 130 см и у женщин менее 120 см. Частота задержки роста, вызванная недостаточностью секреции СТГ, варьирует в популяции по данным разных исследователей от 1: 4000 до 1: 10000 0 [103,104].
Задержка роста является частой причиной обращаемости к эндокринологу: около 3% детей имеют выраженную задержку роста. При этом дефицит гормона роста как причина низкорослости выявляется не более чем у 8,5% из них. У остальных детей наиболее часто выявляются конституциональные особенности роста и развития, реже - дефицит других анаболических гормонов, тяжелые соматические, а также генетические и хромосомные заболевания.
Рост ребенка регулируется двумя основными механизмами, первый -паракринный, определяемый поступлением в организм питательных ингредиентов и активностью тканевых факторов роста, второй - эндокринный, зависящий от гормона роста. Чем старше ребенок, тем большее значение приобретают эндокринные факторы. На первом году жизни сохраняется высокая скорость роста, которая, однако, экспоненциально замедляется. Факторы, влияющие на рост в течение первого года жизни, до конца не выяснены. В первые 2 года жизни рост ребенка в основном зависит от внешних факторов (питание, режим, качество ухода). Эндокринную регуляцию роста в этот период осуществляют тиреоидные гормоны, играющие важную роль в регуляции синтеза и секреции СТГ. Быстрое замедление скорости роста начинается с 2-3 лет, это является первым периодом наименее интенсивного роста. С этого возраста и до начала пубертатного периода практически единственным фактором, влияющим на рост, становится гормон роста. Скорость роста в это время составляет в среднем 5-7 см в год. В возрасте 6-8 лет у большинства детей отмечается незначительное ускорение роста, предположительно, связанное с усилением секреции надпочечниковых андрогенов [5]. В пубертатный период возрастает роль половых стероидов, которые оказывают значительное влияние на секрецию СТГ, обеспечивая ускорение роста, именуемое пубертатным ростовым скачком. Ускоряя закрытие зон роста в костях, половые гормоны определяют окончательный рост человека [5].
До начала пубертата разницы между характером роста мальчиков и девочек практически нет. С наступлением полового созревания становится заметным половой диморфизм. Ускорение роста у девочек начинается приблизительно в 11 лет, и к 12 годам приходится максимум скорости роста, составляющий, в среднем 8,3 см в год. В этот же возрастной период мальчики растут в среднем 5 см в год. С 13 лет темпы роста девочек постепенно замедляются. Ускорение роста у мальчиков начинается в возрасте между 13 и 15 годами. В течение этого времени рост увеличивается на 20-25 см, 10 из которых приходится на год наибольшего его ускорения [5].
Роль соматотропного гормона в процессе роста
Соматотропная функция оценивалась с помощью стандартного фармакологического теста с клофелином, проводилась пациентам с выраженной задержкой физического развития. Исследование осуществлялось утром, натощак. За 20 минут до начала проведения теста больным устанавливался одноразовый катетер в локтевую вену, через который осуществлялся забор крови до, а также через 30, 60, 90 и 120 минут после приема препарата. Клофелин (Минмедбиопром, Россия) вводился per os из расчета 0,15 мкг на м2 поверхности тела. Во время проведения пробы и в течение 3 часов после ее завершения осуществлялся контроль за общим стоянием больного и показателями частоты сердечных сокращений и артериального давления.
Отбор больных для проведения пробы велся по следующим критериям: Состояние полной или относительной клинико-лабораторной ремиссии по основному заболеванию; Получаемая доза ПС не выше 0,5 мг/кг массы тела в перерасчете на преднизолон Согласие на проведение пробы родителей и ребенка; Низкие показатели роста и скорости роста (менее -2 SDS) за последний год и ранее.
Исследование СТГ были выполнены в гормональной лаборатории ЭНЦ РАМН. (зав. лаб. Гончаров Н.П.) В нашем исследовании проба с клофелином проведена трем пациентам, так как по данным литературы, нарушения выработки СТГ практически не встречаются, а следовательно полученные результаты не будут представлять научного интереса. Показания к проведению клофелиновой пробы определялись эндокринологами.
Оценка состояния костной ткани
Состояние костной ткани оценивалось по результатам клинического и инструментального обследования больных, включавшие анализ жалоб, наличие переломов позвоночника в анамнезе или на момент обследования, рентгенографию пораженных и непораженных суставов и остеоденситометрию позвоночника.
Оценка минеральной плотности поясничного отдела позвоночника проводилась методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (рентгеновский остеоденситометр Hologik-4500W, США) в центре профилактики остеопороза МЗ РФ на базе ГУ Института ревматологии РАМН д.м.н Смирновым А.В. Данные, полученные прибором, выводились на монитор компьютера в виде изображений, а затем, отобранные специалистом в виде таблицы с указанием различных параметров, распечатывались на принтере.
Исследование осуществлялось по стандартной схеме. Для каждого вида измерений использовались специальные укладки пациентов, а с помощью светового луча и меток выбирались правильная позиция для измеряемой области.
Сканирование происходило в автоматическом режиме, начиная с центра L5. Выделялась анализируемая область L1-L4, после чего на экране появлялись данные. В автоматическом режиме вычисляется площадь (см2), содержание костного минерала (СКМ в граммах гидроксиапатита кальция) и проекционная минеральная плотность костной ткани (МПКТ, г/см2) для каждого тела позвонка и суммарный показатель по всем позвонкам. Полученные значения МПКТ выражались в г/см3. Для оценки полученных показателей использовался критерий Z, характеризующий степень отклонения показателей МПКТ больных от средних нормальных показателей для данного пола и возраста, выраженного в единицах стандартных отклонений (SD). Нормальными считались значения Z-score, превышающие -1. Показатели МПКТ в пределах от -1 до -2,5 расценивались как остеопения, а ниже -2,5 как остеопороз. Число больных, которым проводилось рентгенологическое и денситометрическое обследование, представлено в таблице 6.
Клинико-демографическая характеристика включенных в исследования больных
По результатам антропометрических данных, трансформированных в показатели стандартного отклонения от среднего pocTa(SDS), больные были распределены в 2 группы: 67 детей (20мальчиков и 47 девочек) с показателями SDS -2 и менее составили первую группу, то есть группу детей с показателями роста меньше нижней границы нормы (примерно 3 перцентиль). Во вторую группу были включены 103 ребенка (28 мальчиков и 75 девочек) с показателями роста, превышающими -2 SDS, то есть рост которых укладывался в границы нормальных значений для данного пола и возраста.
Сопоставление основных клинико-демографических показателей в зависимости от степени физического развития больных ЮА представлено в таблице 7.
При средней длительности болезни в целом по группе 78,3±2,8 мес (от 24 до 160 мес). Средняя длительность в 1-й группе (84,3±4,5 мес) была достоверно больше, чем во П-й группе (72,33±3 мес).
Закономерно оказалось, что в 1-ой группе была больше доля больных с системным вариантом ЮА (р 0,001), в то время как во второй группе было больше детей с олигоартикулярным вариантом ЮА (р 0,05).
Как видно из таблицы 7, были выявлены существенные различия между группами, по клинико-анамнестическим показателям, возрасту на момент включения в исследование, длительности заболевания, распределению больных по клиническим вариантам ЮА, по степени активности заболевания. Как видно из таблицы, между группами не отмечено различий в половом составе, хотя дети, имеющие задержку физического развития заболевали в более раннем возрасте 4,3±2,6 лет в 1-й группе против 5,5±3,3 лет во П-й группе.
Поскольку активность болезни оказывает значительное влияние на общее физическое развитие детей, а также характер и режим проводимой ГК терапии, у всех детей была проанализирована активность заболевания по показателям СОЭ и числу активных суставов в динамике.
Анализ активности в группах показал, что в целом она была выше в 1-й группе, как в дебюте заболевания, так и на протяжении всего периода болезни, по сравнению со И-й (р 0,01). Эта разница была обусловлена более высокой активностью заболевания в 1-й группе у больных системным и полиартикуляным вариантами ЮА.
Сопутствующие состояния у больных в обследованных группах
У всех больных в обследованных группах были выявлены следующие особенности, которые представлены в таблице 8. Хотя больные с олигоартикулярным вариантом ЮА были сконцентрированы преимущественно во П-й группе, поражение глаз в виде увеита наблюдалось с равной частотой в обеих группах увеиты (16,9% против 20,4% р 0,05). Однако, контрактуры суставов встречались почти в 2 раза чаще у больных 1-й группы (65,7% против 37,9%, р 0,05), а асептические некрозы костей даже в 9 раз чаще, чем во П-ой группе (26,9% против 2,9%, р 0,05). Эти данные являются одним из доказательством того, что развитию низкорослости более подвержены дети с более тяжелым течением ЮА. Таблица 8
В работе были детально проанализированы особенности ГК-терапии с учетом ее потенциально негативного влияния на рост ребенка. ГК получали 93 пациента из изученной выборки в средней дозе на момент включения в исследование 0,51 мг/кг. Ни одному ребенку в процессе настоящего исследования ГК полностью отменены не были, но у ряда больных осуществлялось снижение дозы.
Средний возраст больных на момент начала ГК терапии составил 6,35±3,4 лет и не различался в обеих группах (6,1±3,2 против 6,9±3,5; р>0,05). Наиболее раннее начало терапии наблюдалось у детей с системным вариантом ЮА, а наиболее позднее - у детей с олигоартикулярным вариантом ЮА.
Средняя продолжительность периода от начала заболевания до начала ГК терапии в целом по выборке составила 2,5±1,5 лет, причем в наиболее короткие сроки от начала заболевания назначение ГК потребовалось больным с системным вариантом ЮА у всех детей на первом году заболевания, а наиболее позднее - у детей с олигоартикулярным вариантом ЮА. (Таблица 10)
При сравнении длительности периода от начала заболевания до назначения ГК в двух группах было установлено, что средняя длительность этого периода в 1-й группе была меньше, чем во П-й группе, за счет преобладания больных с системным вариантом заболевания в группе детей с ЗФР. Вместе с тем, промежуток времени между дебютом болезни и началом ГК терапии был в 2 раза короче у детей с системным ЮА первой группы по сравнению с такими же больными во второй группе (1,6±1,3 лет и 2,6±2,1 лет соответственно р<0,01). Такая разница может быть объяснена наличием слабой корреляции между данным показателем в обеих группах с одной стороны и активностью заболевания с другой (р<0,05, г=0,12). Длительность приема ГК в целом в выборке составила в среднем от 66,7±40,5 мес (от 2 до 156 мес) и была достоверно больше у больных 1-й группы. Эта же закономерность подтверждается выявленной обратной корреляцией между длительностью ГК терапии и средними показателями роста (г=-0,32, р<0,01)., т.е. чем больше длительность ГК терапии, тем нарушение роста было более выражено
Активность заболевания у больных с различными вариантами ЮА в обследованных группах
Включение в исследование раздела, посвященного оценке эффективности и переносимости р-ГР у больных ЮА, имеющих значительное нарушение роста, имело целью обосновать возможность и необходимость данной терапии с целью коррекции низкорослости. Особые трудности вызывали терапевтические подходы к ведению больных, наиболее подверженных развитию низкорослости - пациентов с системным вариантом ЮА, получающих ГК терапию, имеющих персистирующую активность болезни, асептические некрозы. Вопрос о назначении с терапевтической целью р-ГР требует учета следующих противоречащих друг другу аспектов: 1) короткий возрастной период до закрытия эпифизарных ростковых зон, потенциально допускающий рост-стимулирующий эффект р-ГР; 2) риск провоспалительного эффекта р-ГР; 3) необходимость продолжения приема ГК, являющихся прямыми антагонистами р-ГР.
В группу пациентов, получавших р-ГР, вошли 15 детей (9 девочек и 6 мальчика в возрасте 9-15 лет), имеющих значительную задержку роста (ср. -3,87 SDS; max - 7,75 SDS), из них 6 больных системной, 6 - полиартикулярной, 2 - олигоартикулярной формой ЮА, 1 ребенок с ЮАС. Еще трое детей с различными вариантами ЮА получали терапию р-ГР, но не вошли в анализ, так как не отвечали критериям включения в связи с наличием первичной эндокринной патологии, сопровождающейся соматотропной недостаточностью: детей с синдромом Шерешевского-Тернера, 1 ребенок с гипопитуитаризмом, подтвержденные эндокринологом.
Течение болезни у всех 15 пациентов до начала терапии р-ГР характеризовалось частыми обострениями, у 10 детей на момент начала терапии определялись признаки умеренной клинической и гуморальной активности; у 5 больных в течение предшествующего года отмечалась стабилизация патологического процесса. Степень активности ЮА на момент начала терапии р-ГР у 10 пациентов определялась как 2-я, у 1 девочки - 1-я степени и у 4-х детей имела место 3 степень активности.
Все включенные в группу леченных р-ГР дети, длительное время, предшествующее началу лечения, непрерывно получали системную ГК -терапию и внутрисуставные введения ГК. 4 пациентам проводилась комбинированная ГК терапия, включающая ГК перорально и курсы пульс-терапии мега-дозами ГК, а 2-м больным пульс-терапия ГК осуществлялась даже в период лечения р-ГР. Помимо ГК, все дети получали НПВП и базисные препараты (метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид). организационных причин, связанных с дорогостоящим курсом терапии р-ГР. До начала лечения р-ГР среднее SDS роста детей составило -3,87± 1,4. За год до назначения р-ГР 8 из 15 пациентов не выросли совсем, а у 7 детей прибавка роста составила 1-2 см за год. Отставание костного возраста от хронологического выявлено у всех детей, в среднем отставание KB составило 4 года. Рентгенологические стадии соответствовали П-й - у 8 больных; Ш-й у 7 детей. Асептические некрозы головок бедренных костей в стадии репарации имели место у 6 детей.
Аналогичную по клинико-демографическим показателям и проводимой терапии группу сравнения составили 15 детей, у которых имелись показания для применения р-ГР, но по организационным причинам (отказ пациента и родителей, отсутствие возможности наблюдать ребенка или отсутствие возможности приобретения препарата и др.) терапия р-ГР была невозможна. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, отличались только по дозе ГК (таблица 20).
Несмотря на продолжающийся прием ГК применение р-ГР привело к увеличению скорости роста. Как представлено на диаграмме (рисунок 2), у всех детей в результате лечения р-ГР отмечено увеличение роста на 4-12,5 см за год, (в среднем 2,1 см за 3 мес), что сопровождалось увеличением уровня ИРФ1 в 3 и более раз. Увеличение роста происходило за счет роста конечностей, преимущественно дистальных отделов, что улучшало возрастные пропорции тела. За счет увеличения роста и перераспределения подкожной жировой клетчатки у всех детей уменьшились признаки медикаментозного гиперкортицизма. Наименьшая прибавка в росте отмечена у пациентов с относительно высокой степенью активности заболевания и достаточно высокой среднесуточной дозой ГК. Данные о динамике показателей роста в сопоставлении с группой сравнения, свидетельствующие о достоверном рост-стимулирующем эффекте терапии р-ГР представлены на рисунке 3.
Переносимость терапии р-ГР в целом была удовлетворительной. Побочные реакции характеризовались транзиторным умеренным повышением глюкозы крови у 2 больных, жалобами на потливость, тошноту, головную боль. Антагонистическая взаимосвязь р-ГР и ГК проявлялась в уменьшении симптомов экзогенного гиперкортицизма вскоре после начала терапии р-ГР (у 100% больных) и, напротив, транзиторном усилении/появлении внешних признаков гиперкортицизма (увеличение массы тела и характерное распределение подкожно-жировой клетчатки) после отмены р-ГР. Терапия р-ГР была отменена у 9 больных, с последующим возобновлением у 6. Причинами отмены р-ГР были у 2 - больных - организационные мотивы; у 6 - обострение ЮА; у одной больной - значительное увеличение уровня ИРФ1 (до 737), создающее риск неоплазий ; вступление в пубертатный период у девочек
К проявлениям провоспалительного эффекта р-ГР можно отнести и увеличение частоты обострений ЮА в виде рецидивов периферического артрита у 40% больных, с яркими признаками системности у одной больной (6,7%). Тем не менее, все больные/их родители отмечали удовлетворение от терапии р-ГР и прилагали максимум организационных усилий к продолжению лечения. С учетом ограниченных возможностей современной терапии ЮА, не позволяющих достигнуть излечения и добиться стойкого подавления активности заболевания у всех больных, применение р-ГР может выступать в качестве единственной альтернативы в предупреждении и коррекции низкорослости. Результаты нашей практики наглядно иллюстрируются приведенными ниже клиническими примерами.
Клинический пример №3 Больная Е., 14 лет, с диагнозом ЮРА, системный вариант. Впервые поступила в детское отделение Института ревматологии в январе 2005 г. Из анамнеза жизни известно, что девочка от 1-й нормальной беременности, 1-х родов в срок, вес при рождении 3400, рост 57 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Неонатальный период без особенностей. До двух лет психофизическое развитие соответствовало возрасту. Прививки до года, по календарю, реакции на них не отмечалось, р.Манту в норме.
![Экзогенные и эндогенные факторы в формировании адаптационных нарушений у детей с задержкой роста [Электронный ресурс]](/i/i/4507/211069.png "Экзогенные и эндогенные факторы в формировании адаптационных нарушений у детей с задержкой роста [Электронный ресурс] Хижняк Анна Валентиновна")
